高同型半胱氨酸血癥診療指南

1、高同型半胱氨酸血癥診療指南概述同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸代謝過程中的中間產物。由于各種原因導致同型半胱氨酸代謝受阻，體內同型半胱氨酸異常堆積，外周血中同型半胱氨酸升高，即為同型半胱氨酸血癥（homocysteinemia）或高同型半胱氨酸血癥。狹義的同型半胱氨酸血癥（同型半胱氨酸尿癥，homocystinuria）特指由于胱硫醚-合成酶（cystathionine -synthase，CBS）缺乏，導致同型半胱氨酸在血和尿中異常增高，又稱經典型同型半胱氨酸血癥。 病因和流行病學高同型半胱氨酸血癥病因復雜，主要分為先天遺傳型及后天獲得型。后天獲得型可由生活方式、飲食習慣、基礎疾病（糖

2、尿病、腦卒中、慢性腎臟病、腫瘤等）及藥物等因素導致。先天遺傳型主要由以下3種原因引起： CBS缺乏、鈷胺素合成障礙及鈷胺素合成障礙。其中CBS缺乏導致經典型同型半胱氨酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳性疾病，是位于染色體21q22.3編碼CBS的基因缺陷所致。CBS缺乏將影響同型半胱氨酸的轉硫途徑，使其在轉化為胱硫醚及半胱氨酸的過程中出現(xiàn)障礙，造成同型半胱氨酸在體內的異常堆積。據(jù)統(tǒng)計，全球高同型半胱氨酸血癥的發(fā)病率是57，其中經典型高同型半胱氨酸血癥發(fā)病率在活產新生兒中為1/300 0001/200 000。研究顯示，我國高同型半胱氨酸血癥的發(fā)病率是27.5，遠高于一些發(fā)達國家，在北部地區(qū)、沿海地區(qū)

3、患病率更高。臨床表現(xiàn)該病患兒出生時多無異常，嬰兒期臨床表現(xiàn)并無特異性，僅表現(xiàn)為生長和發(fā)育遲緩。常于3歲有眼部癥狀和體征后得以診斷。1.視力受損異位晶狀體所致的近視和虹膜震顫等癥狀可在3歲后出現(xiàn)，晚期可合并散光、青光眼、葡萄腫、白內障、視網(wǎng)膜剝離及視神經萎縮。2.智力障礙 較常見，主要表現(xiàn)為進展性智力障礙。維生素B6治療敏感型患者智力障礙較輕。3.精神或行為障礙大約50患兒可出現(xiàn)，20患兒合并驚厥。4.骨骼受累類似馬方綜合征表現(xiàn)，或合并脊柱側凸，漏斗胸，雞胸，膝外翻及弓形足，X線可見全身性骨質疏松。5.血栓性疾病發(fā)生于各個年齡段，可累及各類血管，尤其是腦血管。高水平同型半胱氨酸血癥可改變血管壁及

4、增加血小板黏附性，出現(xiàn)視神經萎縮、癱瘓、肺心病及腎性高血壓。6.自發(fā)性氣胸和急性胰腺炎較少見。輔助檢查1.血液、尿液檢查 可采用氨基酸分析、液相串聯(lián)質譜儀、放射免疫、免疫熒光偏振、循環(huán)酶法等多種檢測技術檢測血液及尿液。典型表現(xiàn)為血中蛋氨酸、同型半胱氨酸升高，胱氨酸降低甚至測不出。此類化合物在尿液中不穩(wěn)定，容易分解，故取樣時應選擇新鮮尿液進行檢測。新生兒出生時可通過血、尿氨基酸檢測篩查該病，但對于維生素B6治療反應型的患兒通常不夠敏感。2.酶活性測定 產前可通過羊水穿刺獲取羊膜腔細胞或絨毛檢測是否存在酶的缺陷，出生后可通過肝組織活檢進行。不同的突變類型酶活性可有不同。3.基因分析 檢測致病基因，

5、有助于病因診斷、指導家系成員的遺傳咨詢及產前診斷。診斷生長發(fā)育遲緩及精神神經異常的患者，結合血蛋氨酸、同型半胱氨酸升高，血胱氨酸降低，尿同型半胱氨酸升高，CBS酶活性降低及編碼CBS的基因缺陷可以確診經典型同型半胱氨酸血癥。不能確診病例應長期隨診。鑒別診斷經典型同型半胱氨酸血癥需與血同型半胱氨酸升高的其他疾病相鑒別，包括鈷胺素代謝障礙所致同型半胱氨酸血癥、葉酸代謝障礙導致的疾?。ㄈ鐏喖谆摎涿溉毕菁皝喖谆臍淙~酸還原酶缺陷），還有獲得性的如維生素B12及葉酸缺乏等：1.年齡、性別 經典型同型半胱氨酸血癥嬰兒期表現(xiàn)多無特異性，發(fā)病主要在3歲以后。鈷胺素代謝障礙所致同型半胱氨酸血癥及葉酸代謝障礙引

6、起的疾病起病較早，多于嬰兒期發(fā)病。獲得性維生素B12及葉酸缺乏發(fā)病年齡普遍較晚。上述疾病發(fā)病均無明顯男女差異。2.家族史 經典型同型半胱氨酸血癥通常有家族史，家族史也見于遺傳性的甲基丙二酸血癥及葉酸代謝障礙性疾病，獲得性的維生素B12及葉酸缺乏可因飲食習慣相同而出現(xiàn)發(fā)病人群聚集的現(xiàn)象。3.臨床表現(xiàn) 經典型同型半胱氨酸血癥典型的臨床表現(xiàn)包括智力低下、晶狀體異位及骨骼改變。鈷胺素代謝障礙所致同型半胱氨酸血癥常見智力低下，可見腎動脈栓塞、溶血尿毒綜合征、肺動脈高壓以及視神經萎縮，無晶體異位及骨骼畸形。亞甲基脫氫酶缺陷及亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷主要以神經系統(tǒng)表現(xiàn)為主，無骨骼及眼部病變。其中亞甲基四氫葉

7、酸還原酶缺陷根據(jù)發(fā)病年齡可分為早發(fā)型和晚發(fā)型，兩者臨床表現(xiàn)差異性很大。早發(fā)型多于嬰幼兒期起病，病情嚴重，可表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、小頭畸形、共濟失調、運動異常、精神異常、癲癇發(fā)作、昏迷、呼吸暫停甚至死亡。晚發(fā)型可于兒童期甚至成人期發(fā)病，表現(xiàn)為精神障礙、癲癇、共濟失調等，易出現(xiàn)腦血管意外。4.實驗室檢查 上述疾病均有血同型半胱氨酸的升高。經典型同型半胱氨酸血癥可有胱氨酸降低甚至測不出、蛋氨酸水平增高，鈷胺素代謝障礙和亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷所致同型半胱氨酸血癥蛋氨酸水平降低；鈷胺素代謝障礙所致同型半胱氨酸血癥通常存在巨幼細胞性貧血。5.基因檢測 經典型同型半胱氨酸血癥為編碼CBS的基因缺陷所致，該基因定

8、位于染色體21q22.3，可有140余種突變類型。鈷胺素合成障礙目前已知存在7種缺陷，分別為cblC、cblD（包括cblD變異1型）、cblE、cblG、cblF、cblJ和cblX。缺陷類型為cblC、cblD（不包括變異1型和2型）、cblF、cblJ和cblX的患者存在高同型半胱氨酸血癥的同時可伴隨甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia）。cblC型為位于染色體1p34.1編碼的MMACHC基因缺陷，cblD型為位于染色體2q23.2編碼MMADHC基因缺陷，cblF為位于染色體6q13編碼LMBRD1基因缺陷，cblJ為位于染色體14q24.3編碼ABCD4基因

9、缺陷，cblX為位于X染色體上Xq28的HCFC1基因缺陷。cblE、cblG和cblD變異1型缺陷不伴甲基丙二酸血癥，cblE型為位于染色體5p15.2p15.3編碼的MTRR基因缺陷，cblG型為位于染色體1q43的MTR基因缺陷，cblD變異1型為位于染色體2q23.2的MMADHC基因缺陷。亞甲基四氫葉酸還原酶缺乏則是位于染色體1p36.3的MTHFR基因缺陷導致。6.酶學檢測 經典型同型半胱氨酸血癥為胱硫醚-合成酶缺陷，酶學檢測可有不同程度酶活性的減低。治療治療目的在于降低血清中同型半胱氨酸水平，促進患兒的神經系統(tǒng)發(fā)育、延緩并發(fā)癥的進展。1.維生素B6治療 根據(jù)患者對治療的反應不同，

10、可分為有反應型和無反應型。新生兒、嬰幼兒維生素B6劑量為50250mg/d，兒童及成人維生素B6劑量為50500mg/d。對維生素B6治療有反應型的患者，大劑量維生素B6（2001000mg/24h）可明顯著改善病情，但應避免長期服用。治療有效者可將維生素B6減至最小劑量長期維持。部分患兒可因葉酸缺乏而對治療無反應，可加用葉酸口服（15mg/d），并根據(jù)血維生素B12濃度給予維生素B12口服治療，劑量為1mg/d至1mg/周。對治療無反應者，可予維生素B6 50100mg/d維持。2.飲食療法 對大劑量維生素B6無反應患者，應嚴格限制蛋氨酸攝入并補充胱氨酸，同時咨詢營養(yǎng)師保證患兒營養(yǎng)攝入。3.

11、甜菜堿 甜菜堿三甲基甘氨酸，成人69g/24h，兒童150250mg/（kgd）通過將同型半胱氨酸再次甲基化成蛋氨酸,從而降低血清中同型半胱氨酸水平。這種治療可以改善對維生素B6治療無反應型患兒的臨床表現(xiàn)（預防血管事件），也可以用于對維生素B6治療有反應型的患兒。但值得注意的是，由于甜菜堿在降低血同型半胱氨酸的同時會使血甲硫氨酸增高，曾有使用甜菜堿后血甲硫氨酸增高而引起腦水腫的個案報道。診療流程（圖45-1、圖45-2） 圖45-2 同型半胱氨酸血癥治療流程參考文獻1Kliegman RB, Stanton BF, St GemeIII JW, et al. Nelson textbook o

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