人衛(wèi)版內科學第六章溶血性貧血（第5-6節(jié)）

1、第六章溶血性貧血第一節(jié) 概述第二節(jié) 遺傳性球形紅細胞增多癥第三節(jié) 紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥第四節(jié) 血紅蛋白病第五節(jié) 自身免疫性溶血性貧血第六節(jié) 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥自身免疫性溶血性貧血第五節(jié)重點難點熟悉了解掌握WAIHA的臨床表現、診斷依據及治療原則AIHA的分類及發(fā)病機制AIHA的鑒別診斷自身免疫性溶血性貧血（autoimmunehemolyticanemia，AIHA）系因免疫調節(jié)功能發(fā)生異常，產生抗自身紅細胞抗體致使紅細胞破壞的一種HA。內科學（第9版）概述冷抗體型AIHA溫抗體型AIHA（WAIHA）臨床分型分類溫抗體型自身免疫性溶血性貧血由于引起紅細胞破壞的自身抗體在3

2、7溫度下對紅細胞膜抗原的親和力最強而得名，這種自身抗體主要是IgG型。溫抗體型是AIHA中最常見的類型，可見于任何年齡，以成年女性多見。內科學（第9版）（一）概念及分類一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內科學（第9版）（二）病因和發(fā)病機制1.病因（1）原發(fā)性病因不明。（2）繼發(fā)性淋巴細胞增殖性疾病，如淋巴瘤等；自身免疫性疾病，如SLE等；感染，特別是病毒感染；藥物，如青霉素、頭孢菌素等。一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內科學（第9版）2.發(fā)病機制（1）WAIHA約占AIHA的80%90%，抗體主要為IgG，其次為C3，少數為IgA和IgM，37最活躍，為不完全抗體，吸附于紅細胞表面。（2）致敏的

3、紅細胞主要在單核-巨噬細胞系統(tǒng)內破壞，發(fā)生血管外溶血；IgG抗體和C3同時存在，引起的溶血最重；C3單獨存在，引起的溶血最輕。（3）AIHA存在Th1/Th2細胞失衡，Th2細胞功能異常，如IL-4、IL-6、IL-10升高；以及Treg細胞異常。一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血（二）病因和發(fā)病機制內科學（第9版）（三）臨床表現1.多數病人起病緩慢，表現為頭暈乏力。2.特征：貧血、黃疸、脾大。3.繼發(fā)性HA可有原發(fā)病表現。4.感染等誘因可使溶血加重，發(fā)生溶血危象或再障危象。5.伴有免疫性血小板減少者稱Evans綜合征。一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內科學（第9版）（四）實驗室檢查1.血象及骨

4、髓象（1）貧血輕重不一，多呈正細胞正色素性；（2）網織紅細胞比例增高，溶血危象時可高達0.50；（3）白細胞及血小板多正常，急性溶血階段白細胞可增多；（4）外周血涂片可見數量不等的球形紅細胞及幼紅細胞；（5）再障危象時全血細胞減少，網織紅細胞減低，甚至缺如；（6）骨髓紅系代償性增生，以幼紅細胞增生為主，粒紅比值下降或倒置；（7）再障危象時骨髓三系增生減低。一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內科學（第9版）2.抗人球蛋白試驗（Coombs試驗）用于確定病人是否存在紅細胞自身抗體及抗體亞型，是AIHA的確診試驗；分為直接抗人球蛋白試驗（DAT）和間接抗人球蛋白試驗（IAT）；DAT用于檢測吸附于紅細

5、胞膜表面的不完全抗體補體；IAT用于檢測血清中游離溫抗體；DAT的診斷價值更大，但2%11.5%的WAIHA的DAT試驗呈陰性。結果分析注意假陰性和假陽性。3.其他實驗室檢查紅細胞破壞增加的檢查。血清膽紅素增加，以非結合膽紅素為主，尿膽原增加。必要時可行抗核抗體系列、病毒抗體等檢查明確AIHA的原發(fā)病。（四）實驗室檢查一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血直接抗人球蛋白試驗間接抗人球蛋白試驗病人紅細胞病人血清RBCAnti-IgG或Anti-C3（四）實驗室檢查一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內科學（第9版）（五）診斷1.診斷（1）有溶血性貧血的臨床表現和實驗室證據；（2）直接抗人球蛋白試驗陽性；（

6、3）冷凝集素效價在正常范圍；（4）近4個月內無輸血及特殊用藥史。2.鑒別診斷Coombs試驗陰性需與其它溶血性貧血相鑒別遺產性球形紅細胞增多癥。一、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血內科學（第9版）（六）治療1.病因治療2.控制溶血發(fā)作（1）糖皮質激素：首選治療，有效率80%以上；（2）脾切除：二線治療，有效率60%。指征：糖皮質激素無效；潑尼松維持量 10mg/d； 有激素應用禁忌證或不能耐受；（3）利妥昔單抗（rituximab）；（4）免疫抑制劑：環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯（MMF）等；（5）其他：大劑量免疫球蛋白靜脈注射或血漿置換術等。3.輸血貧血較重者應輸洗滌紅細胞。一、溫抗體型自身

7、免疫性溶血性貧血常繼發(fā)于淋巴細胞增殖性疾病，支原體肺炎、傳染性單核細胞增多癥?？贵w多為冷凝集素性IgM，是完全抗體，在2831即可與紅細胞反應，05表現為最大的反應活性。以血管內溶血為主，遇冷時IgM可直接在血循環(huán)中使紅細胞發(fā)生凝集反應并激活補體，發(fā)生血管內溶血。紅細胞在流經身體深部復溫后，紅細胞釋放冷凝集素，只留有C3和C4調理素片段，主要在肝臟中被巨噬細胞清除，發(fā)生慢性血管外溶血。臨床表現為末梢部位發(fā)紺，受暖后消失，伴貧血、血紅蛋白尿等。冷凝集素實驗陽性。DAT陽性者多為C3型。內科學（第9版）二、冷抗體型自身免疫性溶血性貧血1.冷凝集素綜合征多繼發(fā)于梅毒或病毒感染?？贵w是IgG型雙相溶血

8、素，又稱D-L抗體（即 Donath-Landsteiner antibody），20以下時其吸附于紅細胞上并固定補體，當復溫至37時補體被迅速激活導致血管內溶血。臨床表現為遇冷后出現血紅蛋白尿，伴發(fā)熱、腰背痛、惡心、嘔吐等；發(fā)作多呈自限性，僅持續(xù)1-2天；冷熱溶血試驗（ D-L試驗 ）陽性可以診斷。內科學（第9版）二、冷抗體型自身免疫性溶血性貧血2.陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿1.AIHA是由于機體產生了抗自身紅細胞的抗體和（或）補體所致。2.WAIHA臨床表現主要為慢性血管外溶血，常見臨床表現貧血、黃疸和脾大。3.Coombs試驗陽性是WAIHA最具有診斷意義的實驗室檢查。4.WAIHA一線治療為

9、腎上腺糖皮質激素，二線治療包括脾切除，抗CD20單克隆抗體及其他免疫抑制劑。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥第六節(jié)重點難點熟悉了解掌握陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的臨床表現及診斷陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的鑒別診斷及治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的發(fā)病機制內科學（第9版）一、概述陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一種后天獲得性造血干細胞基因突變所致的紅細胞膜缺陷性溶血病。臨床主要表現為與睡眠有關、間歇發(fā)作的睡眠后血紅蛋白尿。發(fā)病高峰年齡2040歲，男性多于女性。內科學（第9版）二、病因及發(fā)病機制1.本病系一個或多個造血干細胞X染色體上磷

10、脂酰肌醇聚糖A（phosphatidylinositol glycan class A，PIGA）基因突變所致。2.PIGA的蛋白產物是糖基轉移酶，是合成糖磷脂酰肌醇（glycosyl-phosphatidylinositol，GPI）錨所必需的，GPI錨合成障礙，使得需要通過GPI錨才能鏈接在細胞膜上的多種功能蛋白（稱為GPI錨鏈蛋白）缺失。3.補體調節(jié)蛋白CD55（衰變加速因子）和CD59（反應性溶血膜抑制因子）屬錨鏈蛋白，前者可抑制補體C3轉化酶的形成，后者能阻止液相的補體C9轉變成膜攻擊復合物。紅細胞膜缺乏CD55和CD59，是PNH發(fā)生血管內溶血的基礎。CD59：反應性溶血膜抑制因子

11、CD55：衰變加速因子AChE：乙酰膽堿酯酶C8bp：C8結合蛋白GlyA：血型糖蛋白A 二十幾種錨鏈蛋白糖化磷脂酰肌醇錨（GPI）內科學（第9版）二、病因及發(fā)病機制CD59CD55C8bpAChEGlyA正常紅細胞內科學（第9版）二、病因及發(fā)病機制CD59CD55C3C5C9紅細胞破壞溶解PNH紅細胞（GPI錨缺乏）內科學（第9版）二、病因及發(fā)病機制1.PNH病人的血液是正常和異常細胞的“嵌合體”，不同病人PIGA突變克隆的大小差別顯著。2.PIGA基因表型的嵌合決定了GPI錨鏈蛋白的缺失程度；PNH 型細胞為完全缺失；型細胞部分缺失；型細胞表達正常。3.病人體內各型細胞數量與溶血程度有關。

12、內科學（第9版）三、臨床表現（一）貧血 可有不同程度貧血。（二）血紅蛋白尿（1）典型表現是晨起出現血紅蛋白尿（葡萄酒樣或醬油色尿）。（2）感染、月經、輸血、手術、情緒波動、飲酒、疲勞或服用鐵劑、維生素C、阿司匹林等都可誘發(fā)血紅蛋白尿。（三）血細胞減少的表現 感染和出血。（四）血栓形成病人有血栓形成傾向，常發(fā)生于肝靜脈，其次為腸系膜、腦靜脈及下肢深靜脈等。（五）平滑肌功能障礙腹痛，食管痙攣，吞咽困難，勃起功能障礙為常見癥狀。內科學（第9版）四、實驗室檢查（一）血象大細胞或正細胞性貧血，也可呈小細胞低色素貧血；約半數病人全血細胞減少。網織紅細胞增多，但不如其他HA明顯。合并白細胞和（或）血小板減少

13、。血涂片可見有核紅細胞和紅細胞碎片。（二）骨髓象骨髓增生活躍或明顯活躍，尤以紅系明顯。有時可呈增生低下骨髓象。長期尿鐵丟失過多，鐵染色示骨髓內、外鐵減少。（三）血管內溶血檢查內科學（第9版）四、實驗室檢查（四）診斷性實驗針對PNH紅細胞的補體敏感性及血細胞膜上GPI錨鏈膜蛋白缺乏的相關檢查。1.流式細胞術檢測CD59、CD55：表達下降2.流式細胞術檢測嗜水氣單胞菌溶素變異體嗜水氣單胞菌產生的氣單胞菌溶素前體可以特異性的結合GPI錨鏈蛋白；通過流式細胞術檢測外周血粒細胞和單核細胞經熒光標記的變異體（fluorescent aerolysin，FLAER），可以區(qū)分GPI蛋白陽性和陰性細胞；目前

14、FLAER一般用于有核細胞的檢測，不能評價紅細胞PNH克隆；是PNH檢測的新方法，更敏感、更特異，特別是對檢測微小PNH克隆敏感性較高，且不受輸血和溶血的影響。內科學（第9版）四、實驗室檢查3.特異性血清學試驗酸溶血試驗（Ham試驗），蛇毒因子溶血試驗，蔗糖溶血試驗、微量補體敏感試驗等。內科學（第9版）五、診斷和鑒別診斷診斷（一）臨床表現符合PNH（二）實驗室檢查1.酸化血清溶血試驗（Ham試驗）、糖水試驗、蛇毒因子溶血試驗、尿潛血（或尿含鐵血黃素）等項實驗中，凡符合下述任何一種情況即可診斷。（1）兩項以上陽性；（2）一項陽性但是具備下列條件：兩次以上陽性；有溶血的其他直接或間接證據，或有肯定

15、的血紅蛋白尿出現；能除外其他溶血性疾病。2.流式細胞術檢測發(fā)現，外周血中CD55或CD59陰性的中性粒細胞或紅細胞10%（5%10%為可疑），或FLAER陰性細胞大于1% 。臨床表現符合，實驗室檢查具備（1）項或（2）項者皆可診斷，（1）、（2）兩項可以相互佐證內科學（第9版）五、診斷和鑒別診斷診斷PNH分類（國際PNH工作組）1.經典型PNH：該類病人有典型的溶血和血栓形成。2.合并其他骨髓衰竭性疾?。喝鏏A或MDS。3.亞臨床型PNH：病人有微量PNH克隆，但沒有溶血和血栓的實驗室和臨床證據。內科學（第9版）五、診斷和鑒別診斷（二）鑒別診斷1.再生障礙性貧血2.骨髓增生異常綜合征3.自身免疫性溶血性貧血內科學（第9版）六、治療無特異治療，應避免感染等因素誘發(fā)溶血發(fā)作（一）對癥支持治療1.輸血：必要時輸注紅細胞，宜采用去白紅細胞。2.雄激素：刺激紅細胞生成。3.鐵劑：如有缺鐵，小劑量鐵劑治療，如有溶血應停用。（二）控制溶血發(fā)作1.糖皮質激素；2.碳酸氫鈉；3.抗氧化藥物；4.抗補體單克隆抗體 Eculizumab。內科學（第9版）六、治療（三）血栓形成的防治對于發(fā)生血栓者應給予抗凝治療。（四）異基因造血干細胞移植目前唯一可能治愈本病的方法，權衡利弊，慎重選擇。內科學（第9版）七、預后中位生存期1015年，部分病人出現不同程度的自發(fā)緩解。主要死亡原因是感染、血栓形成