6.半固體軟膏眼膏凝膠栓劑2010.11.16

1、第六章 半固體制劑8/18/20221第一節(jié) 軟 膏 劑 一、軟膏劑（Ointments） 系指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成的具有一定稠度的半固體外用制劑。 軟膏劑的類型按分散系統(tǒng)可分為三類：溶液型：藥物溶解于基質(zhì)中，凝結(jié)成軟膏混懸型：藥物細粉與基質(zhì)混懸乳化型：藥物與基質(zhì)或兩種基質(zhì)乳劑 ， O/W型乳膏劑;W/O型乳膏劑8/18/20222按基質(zhì)的性質(zhì)和特殊用途分為： 油膏劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、眼膏劑糊劑是指含25以上固體藥物的外用半固體制劑，稠度大于軟膏，遇體溫軟化，所含大量固體多為吸水性粉末。多用做保護劑8/18/20223特點：1）具有熱敏性和觸變性（某些凝膠膏）2）常溫靜止時粘度高，

2、可長時間內(nèi)緊貼、粘附或鋪展在用藥部位3）既可以起局部治療作用，也可以起全身治療作用4）可以隨時給藥和隨時終止5）新基質(zhì)和新型高效皮膚滲透促進劑的出現(xiàn)促進了發(fā)展 8/18/20224軟膏劑的質(zhì)量要求應均勻、細膩，涂在皮膚上無粗糙感。有適當?shù)恼吵硇裕淄坎加谄つw或粘膜等部位。性質(zhì)穩(wěn)定，無酸敗、變質(zhì)等現(xiàn)象。無刺激性、過敏性及其它不良反應。用于創(chuàng)面的軟膏劑還應無菌。 眼膏劑配制應在無菌條件下進行 8/18/20225二、軟膏劑的基質(zhì) 理想軟膏劑基質(zhì)應該是：稠度適宜，容易涂布。無刺激性和過敏性性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥和其它基質(zhì)混合不發(fā)生配伍變化，長期貯存不變質(zhì)。具有一定吸水性，能吸收傷口分泌物。具有良好的釋藥性

3、。易于清洗，不污染皮膚和衣物等。 8/18/20226常用的基質(zhì)：油脂性基質(zhì)：動植物油脂、類脂、烴類乳劑型基質(zhì)：硬脂酸、石蠟、蜂蠟、 高級醇水溶性基質(zhì)：PEG8/18/20227（一）油脂性基質(zhì) 一大類強疏水性物質(zhì)基質(zhì)的特點：潤滑、無刺激性，涂于皮膚上能形成封閉性油膜，促進皮膚水合作用，對皮膚有保護、軟化作用，不易長菌，適用于表皮增厚、角化、皸裂等慢性皮損和某些感染性皮膚病的早期。但是由于其油膩性及疏水性大，造成藥物釋放性能差，不易用水洗滌等缺點，故不適用于有滲出液的皮膚損傷，主要用于遇水不穩(wěn)定的藥物，一般不單獨使用。8/18/202281烴類 系從石油蒸餾后得到的多種高級烴的混合物，其中大部

4、分屬于飽和烴。1）凡士林又稱軟石蠟 本品性質(zhì)穩(wěn)定，無臭味，無毒、無刺激性，不會酸敗，能與多種藥物配伍，特別適用于遇水不穩(wěn)定的藥物，如抗生素類。可單獨用作基質(zhì)。不適宜急性且有多量滲出液的患處。若在凡士林中加入適量的羊毛脂、膽固醇或鯨蠟醇等可制成WO型乳劑基質(zhì)，增加其吸水性能。（凡士林吸水約5%）水值：常溫下每100g油脂性軟膏基質(zhì)所能吸收水 的克數(shù)。8/18/202292）固體石蠟 為各種固體飽和烴的混合物，用于調(diào)節(jié)軟膏的稠度。3）液狀石蠟 為各種液體飽和烴的混合物，主要用于調(diào)節(jié)軟膏稠度，在油脂性基質(zhì)或WO型軟膏中用以研磨藥物粉末以利于與基質(zhì)混合。8/18/2022102油脂類 多來源于動、植物

5、的高級脂肪酸甘油酯及其混合物。豬油、花生油、芝麻油、棉籽油、杏仁油、玉米油、橄欖油。用時加抗氧劑、防腐劑3類脂類 系由高級脂肪酸和高級脂肪醇化合而成的酯及其混合物，具有一定的吸水性，多與其它油脂性基質(zhì)合用。8/18/2022111）羊毛脂 又稱無水羊毛脂，吸水性強，可吸收約2倍其重量的水分，形成WO型乳劑基質(zhì)。常與凡士林合用，并可改善凡士林的吸水性與穿透性。含30水分的稱為含水羊毛脂。2）蜂蠟與鯨蠟 蜂蠟主要成分為棕櫚酸蜂蠟醇酯，并含少量的游離醇及游離酸。鯨蠟主要成分為棕櫚酸鯨蠟醇及少量游離醇類。蜂蠟和鯨蠟均為弱的WO型乳化劑，在OW型乳劑基質(zhì)中起增加穩(wěn)定性與調(diào)節(jié)稠度的作用。8/18/2022

6、124硅酮 俗稱硅油或二甲基硅油，系有機硅氧化物的聚合物，不妨礙皮膚的正常功能，不污染衣物，為較理想的疏水性基質(zhì)。本品常與其它油脂性基質(zhì)合用制成防護性軟膏，用于防止水性物質(zhì)如酸、堿液等對皮膚的刺激或腐蝕，也可制成乳劑型基質(zhì)應用。本品對眼睛有刺激性，不宜做眼膏基質(zhì)。 8/18/202213（二）乳劑型基質(zhì) 乳劑型基質(zhì)與乳劑相似， 由水相、油相和乳化劑三部分組成分為W/O型和O/W型兩類： W/O型乳劑基質(zhì)被稱為“冷霜”。 O/W型乳劑基質(zhì)被稱為 “雪花膏”。8/18/202214一般乳劑型基質(zhì)特別是O/W型乳劑基質(zhì)軟膏中藥物的釋放和透皮吸收較快，但是，當O/W型基質(zhì)用于分泌物較多的皮膚病，如濕潤

7、性濕疹時，其所吸收的分泌物可重新進入皮膚而使炎癥惡化。通常乳劑型基質(zhì)適用于亞急性、慢性、無滲出液的皮膚損傷和皮膚瘙癢癥，忌用于糜爛、潰瘍、水庖及膿庖癥。8/18/202215由于O/W型基質(zhì)常需加入防腐劑，保濕劑（甘油、丙二醇、山梨醇等）。遇水不穩(wěn)定的藥物如金霉素、四環(huán)素等不宜用乳劑型基質(zhì)制備軟膏。 8/18/202216乳劑型基質(zhì)常用的油相： 硬脂酸、蜂蠟、石蠟、高級醇，有時可加入液狀石蠟、凡士林或植物油調(diào)節(jié)稠度。8/18/202217 乳劑型基質(zhì) 常用的乳化劑和穩(wěn)定劑8/18/2022181.皂類一價皂 系用鈉、鉀、銨的氫氧化物及硼酸鹽、碳酸鹽或三乙醇胺等有機堿與脂肪酸（硬脂酸或油酸）作用

8、生成的一價新生皂，為O/W型乳化劑，與水相、油相混合形成O/W型乳劑基質(zhì)。硬脂酸是最常用的脂肪酸，其中的一部分與堿發(fā)生反應生成肥皂，未皂化的硬脂酸作為油相被乳化成分散相，并可增加基質(zhì)的稠度。涂于皮膚上，在水分蒸發(fā)后留有一層硬脂酸膜起保護作用（涂展性）。 8/18/202219此類基質(zhì)易被酸、堿、鈣、鎂、鋁等離子或電解質(zhì)破壞，不宜與酸性或強堿性藥物配伍。一價皂為陰離子型表面活性劑，忌與陽離子型表面活性劑及陽離子藥物等配伍，如醋酸洗必泰、硫酸慶大霉素等。多價皂 多價的金屬皂是W/O型乳化劑，如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁等。8/18/2022202.高級脂肪醇與脂肪醇硫酸酯類高級脂肪醇 常用的有十

9、六醇（鯨蠟醇）及十八醇（硬脂醇）， 為弱的W/O型乳化劑，均不溶于水，但有一定的吸水能力，與油脂性基質(zhì)如凡士林混合后，可增加凡士林的吸水性，吸水后形成W/O型乳劑基質(zhì)。十六醇及十八醇用于O/W型基質(zhì)的油相中也可增加乳劑的穩(wěn)定性和稠度。8/18/202221脂肪醇硫酸酯類 常用的有十二醇硫酸酯鈉，又名月桂醇硫酸鈉。系陰離子型表面活性劑，為優(yōu)良的O/W型乳化劑。 能與肥皂、堿類、鈣、鎂離子配伍，但與陽離子表面活性劑及陽離子藥物如鹽酸本海拉明、鹽酸普魯卡因等配伍后，基質(zhì)即被破壞。常用的輔助乳化劑有十六醇及十八醇等。8/18/2022223.多元醇酯類硬脂酸甘油酯 本品為單、雙硬脂酸酯的混合物，是一種

10、乳化能力較弱的W/O型基質(zhì)的乳化劑，與一價皂或月桂醇硫酸鈉等較強的O/W型乳化劑合用時，可增加乳劑型基質(zhì)的穩(wěn)定性。8/18/202223脂肪酸山梨坦與聚山梨酯類 商品名稱為司盤與吐溫類，均為非離子型表面活性劑，對粘膜、皮膚的刺激性小，并能與酸性藥物或電介質(zhì)配伍。司盤為W/O型乳化劑，吐溫為O/W型乳化劑。吐溫類與堿、金屬鹽類、酚類及鞣酸均有配伍變化；吐溫還可以降低某些防腐劑的活性，如對羥基苯甲酸酯類、潔爾滅類、苯甲酸類，但可適當增加防腐劑的用量予以克服。8/18/202224親水性乳膏基質(zhì)處方實例單硬脂酸甘油酯 70 g硬脂酸 112.5g甘油 85 g白凡士林 85 g十二烷基硫酸鈉 10

11、g對羥基苯甲酸乙酯 1 g蒸餾水 加至 1000 g 8/18/202225 制法取單硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸，置容器中加熱熔化，保持80；另取十二烷基硫酸鈉、甘油、蒸餾水至另一容器中，加熱至80，加對羥基苯甲酸乙酯，溶解后緩緩加入上述油相中，按同一方向攪拌至呈白色細膩膏狀，冷凝即得。8/18/202226（三）水溶性基質(zhì) 優(yōu)點： 釋放藥物較快，無油膩性，易涂展，對皮膚及粘膜無刺激性，能與水溶液混合并吸收組織滲出液，多用于濕潤、糜爛創(chuàng)面，有利于分泌物的排除；也常用作腔道粘膜或防油保護性軟膏的基質(zhì)。缺點： 潤滑性較差。本類基質(zhì)中須加保濕劑及防腐劑。1甘油明膠 系由甘油 （1030）、 明膠

12、（13）加水至100，加熱制成的。8/18/2022272纖維素衍生物類 常用甲基纖維素（MC）、羧甲基纖維素鈉（CMCNa）等。CMCNa是陰離子型化合物，遇酸、多價金屬離子及陽離子型藥物均可形成沉淀，應予以避免。3聚乙二醇（PEG）類 做軟膏基質(zhì)時常將高分子量與低分子量配合使用，此類基質(zhì)易溶于水，能與滲出液混合并易洗除，化學性質(zhì)穩(wěn)定也不易酸敗。但由于其較強的吸水性，用于皮膚常有刺激感，久用可引起皮膚脫水產(chǎn)生干燥感，并能減低酚類防腐劑的活性，使用時應予以注意。8/18/202228三 軟膏劑的附加劑（一）抗氧劑1.能與自由基反應，抑制氧化反應：VE、BHA2.還原劑：抗壞血酸、異抗壞血酸、亞

13、硫酸鹽3.輔助劑：螯合劑，枸櫞酸、酒石酸8/18/202229（二）防腐劑抑菌劑要求：配伍禁忌 熱穩(wěn)定性環(huán)境因素 無毒無刺激無致敏性抑菌劑：醇、酸、芳香酸、酚、季銨鹽8/18/202230四 軟膏劑的制備及舉例軟膏劑的制備方法分為三種：1.研磨法2.熔融法3.乳化法溶液型或混懸型軟膏采用研磨法和熔融法乳劑型軟膏劑采用乳化法8/18/2022311研磨法 主要用于半固體油脂性基質(zhì)的軟膏制備。此法適用于小量軟膏的制備?；烊牖|(zhì)中的藥物常是不溶于基質(zhì)的。方法是先取藥物與部分基質(zhì)或適宜液體研磨成細膩糊狀，再遞加其余基質(zhì)研勻，直到制成的軟膏涂于皮膚上無顆粒感。8/18/2022322熔和法 主要用于由熔

14、點較高的組分組成、常溫下不能均勻混合的軟膏基質(zhì)。此法適用于大量軟膏的制備。 方法是先將熔點最高的基質(zhì)加熱熔化，然后將其余基質(zhì)依熔點高低順序逐一加入，待全部基質(zhì)熔化后，再加入藥物（能溶者）， 攪勻并至冷凝。含不溶性藥物粉末的軟膏經(jīng)一般攪拌、混合后尚難制成均勻細膩的產(chǎn)品，可通過研磨機進一步研磨使之細膩均勻。8/18/2022333乳化法 是專門用于制備乳劑型基質(zhì)軟膏劑的方法。將處方中油脂性和油溶性組分一并加熱熔化，作為油相，保持油相溫度在80左右；另將水溶性組分溶于水，并加熱至與油相相同溫度，或略高于油相溫度，油、水兩相混合，不斷攪拌，直至乳化完成并冷凝。8/18/202234乳化法中油、水兩相的

15、混合方法：兩相同時摻和，適用于連續(xù)的或大批量的操作。分散相加到連續(xù)相中，適用于含小體積分散相的乳劑系統(tǒng)。連續(xù)相加到分散相中，適用于多數(shù)乳劑系統(tǒng)，在混合過程中可引起乳劑的轉(zhuǎn)型，從而產(chǎn)生更為細小的分散相粒子 。8/18/202235五 軟膏劑的質(zhì)量檢查（一）主藥含量（二）物理性質(zhì)：熔程、黏度和流變性（三）刺激性（四）穩(wěn)定性：粒度、裝量、無菌、微生物限度（五）藥物釋放度及吸收的測定方法： 釋放度檢查法 體外試驗法 體內(nèi)試驗法8/18/202236第二節(jié) 眼膏劑一、眼膏劑 眼用制劑：直接用于眼部發(fā)揮治療作用的制劑 包括： 眼用半固體制劑：眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑 眼用固體制劑：眼膜劑、眼丸劑、眼

16、內(nèi)插入劑 液體滴眼劑：滴眼劑8/18/2022371.眼膏劑（Eye ointments） 系指藥物與適宜基質(zhì)制成的無菌溶液或混懸型膏狀的眼用半固體制劑。2.眼用乳膏劑 系指藥物與適宜基質(zhì)制成的無菌乳膏狀的眼用半固體制劑。 3.眼用凝膠劑 系指藥物與適宜輔料制成的無菌凝膠狀的眼用半固體制劑。其黏度大易于淚液混合8/18/2022384.眼膜劑 系指藥物與高分子聚合物制成的無菌藥膜，可置于結(jié)膜囊內(nèi)緩慢釋放藥物的眼用固體制劑。 5.眼內(nèi)插入劑 系指藥物與適宜輔料制成的無菌的適當大小和形狀，供插入結(jié)膜囊內(nèi)緩慢釋放藥物的無菌眼用固體制劑。 8/18/202239特點： 與滴眼劑相比，具有療效持久、能減

17、輕眼瞼對眼球的摩擦；適用于對水不穩(wěn)定的藥物； 成品應均勻、細膩、無刺激性、易于涂布、稠度適當、無微生物污染； 常用典型基質(zhì)：黃凡土林、液狀石蠟和羊毛脂的混合物，其用量比例為8：1：1 。眼膏劑滅菌溫度：150眼膏劑滅菌時間：12h8/18/202240一、眼膏劑的制備（一）眼膏劑的制備 制備方法與軟膏劑基本相同，但必須在清潔、滅菌的凈化環(huán)境下進行，嚴防微生物的污染。基質(zhì)應融化后濾過，并經(jīng)150滅菌至少1小時。所用基質(zhì)、藥物、器械與包材均應嚴格滅菌，避免染菌而導致眼睛感染。8/18/202241 眼膏劑中所用的藥物 能溶于基質(zhì)或基質(zhì)組分者可制成溶液型眼膏劑 不溶性藥物應先研成極細粉末，并通過九號

18、篩，將藥粉與少量基質(zhì)或液狀石蠟研成糊狀，再與基質(zhì)混合制成混懸型眼膏劑。8/18/202242二、眼膏劑的質(zhì)量檢查粒度：10個混勻于載玻片上涂3個，每個片50微米的粒子不得2個且不得檢出90微米可見異物：10個分別與6cm的平面皿，85保溫2h，室溫凝固顯微鏡下，10個中每個異物超8粒者不得超1個，總數(shù)不得過50粒裝量差異（單劑量包裝）；裝量（多劑量包裝）：超過平均重量正負10%者不得過2個凡規(guī)定檢出含量均勻度的眼用制劑，可不進行裝量差異檢查8/18/202243第三節(jié) 凝膠劑凝膠劑系指藥物與能形成凝膠的輔料制成均一、混懸或乳狀液型的稠厚液體或半固體制劑。局部：皮膚、體腔乳液型凝膠劑又稱乳膠劑混

19、懸型凝膠劑：觸變性（小分子無機藥物AlOH）膠漿劑：西黃蓍膠制成的凝膠劑（天然高分子）8/18/202244 凝膠劑有單相分散系統(tǒng)和雙相分散系統(tǒng)之分。 雙相凝膠：具有觸變性的氫氧化鋁凝膠 單相凝膠：局部應用的由有機化合物形成的 凝膠劑 單相凝膠又分為水性凝膠劑和油性凝膠劑。8/18/202245水性凝膠劑：西黃蓍膠、明膠、淀粉、纖維素衍生物、聚羧乙烯、海藻酸鈉等加水甘油或丙二醇等制成。（臨床應用較多）油性凝膠劑：液體石蠟與聚氧乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成8/18/202246凝膠劑應符合下列規(guī)定混懸型凝膠劑膠粒應均勻，不下沉結(jié)塊凝膠劑應均勻、細膩，常溫呈膠狀，不干涸或液化可加入保濕劑、

20、防腐劑、抗氧劑、乳化劑、增稠劑、透皮促進劑基質(zhì)不與藥物發(fā)生理化反應25以下儲存，并防凍8/18/202247水性凝膠劑的基質(zhì)一般由西黃蓍膠、明膠、淀粉、纖維素衍生物、聚羧乙烯和海藻酸鈉等加水、甘油或丙二醇等制成；油性凝膠劑的基質(zhì)常由液狀石蠟與聚氧乙烯或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構(gòu)成。8/18/202248二、水性凝膠劑基質(zhì)水性凝膠劑： 常用的有卡波姆、海藻酸鈉和纖維素衍生物等。大多在水中溶脹成水凝膠而不溶解。本類基質(zhì)制成的凝膠劑一般具有易涂展、洗除，無油膩感，能吸收組織滲出液，不妨礙皮膚正常功能，稠度小而利于藥物釋放等特點。 缺點是潤滑作用差，易失水和霉變，常需添加保濕劑和防腐劑。8/18/2

21、022491卡波姆 本品是一種引濕性很強的白色松散粉末?？梢栽谒醒杆偃苊?，但不溶解。當用堿中和時，隨大分子的不斷溶解，粘度逐漸上升，在低濃度時形成澄明溶液，濃度較大時形成半透明的凝膠，本品制成的基質(zhì)無油膩感，使用潤滑舒適，特別適宜于治療脂溢性皮膚病。8/18/2022502纖維素衍生物 某些纖維素衍生物可在水中溶脹或溶解為膠性物，調(diào)節(jié)適宜的稠度可形成水溶性軟膏基質(zhì)。 常用的品種有： 甲基纖維素（MC） 羧甲基纖維素鈉(CMC-Na) 兩者常用的濃度為2-6本類基質(zhì)有強黏附性，較易失水、干燥有不適感可加10%-15%甘油調(diào)節(jié)8/18/202251三、水凝膠劑的制備1.藥物溶于水者 常先溶于部分

22、水或甘油中，必要時加熱，其余處方成分按基質(zhì)配制方法制成水凝膠基質(zhì)，再與藥物溶液混合加水至足量即得。2.藥物不溶于水者 可先用少量水或甘油研細，分散，再混入基質(zhì)中攪勻即得。8/18/202252四、凝膠劑的質(zhì)量檢查粒度：均不得檢出180微米的粒子裝量：最低裝量檢查法無菌：無菌檢查法微生物限度：微生物限度法8/18/202253 第四節(jié) 栓劑8/18/202254一、栓劑的概念、特點和質(zhì)量要求 栓劑（Suppository） 系指藥物與適宜基質(zhì)制成的具有一定形狀的供人體腔道內(nèi)給藥的固體制劑。 常溫下為固體8/18/202255栓劑的特點1）局部作用 通常將潤滑劑、收斂劑、局部麻醉劑、甾體、激素以及

23、抗菌藥物制成栓劑，可在局部起通便、止痛、止癢、抗菌消炎等作用。2）全身作用 栓劑的全身作用主要是通過直腸給藥，并吸收進入血循環(huán)而達到治療作用。8/18/202256全身作用-直腸吸收途徑：門肝系統(tǒng)：塞入距肛門6cm處，藥物經(jīng)上直腸靜脈入門靜脈，經(jīng)肝臟代謝后，再進入血循環(huán)。非門肝系統(tǒng)：塞入距肛門2cm處，藥物經(jīng)中、下直腸靜脈進入下腔靜脈，繞過肝臟，直接進入血循環(huán)。淋巴系統(tǒng)：藥物經(jīng)直腸黏膜進入淋巴系統(tǒng)，其吸收情況類似于經(jīng)血液的吸收。8/18/202257全身作用栓劑的特點：藥物不受胃腸pH或酶的破壞而失去活性。對胃有刺激的藥物可用直腸給藥。用藥方法得當，可以避免肝臟的首過效應。直腸吸收比口服干擾因

24、素少。對不能或者不愿吞服藥物的成人或小兒患者用此法給藥較方便。給藥不如口服方便。8/18/202258栓劑的質(zhì)量要求藥物與基質(zhì)應混合均勻，栓劑外形應完整光滑，無刺激性。塞入腔道后，應能融化、軟化或溶化，并與分泌液混合，逐漸釋放出藥物，產(chǎn)生局部或全身作用。有適宜的硬度，以免在包裝、儲存或使用時變形。8/18/202259二、栓劑的處方組成 栓劑的基本組成：藥物、基質(zhì)、添加劑（一）藥物藥物細粉要全部通過六號篩（二）基質(zhì)1.基本要求2.分類8/18/202260理想基質(zhì)的要求室溫時有適宜的硬度與韌性，塞入腔道時不變形或碎裂。在體溫時易軟化、熔化或溶解。與藥物混合后不起反應，亦不防礙主藥的作用與含量測

25、定。對粘膜無刺激性、無毒性、無過敏性，欲產(chǎn)生局部作用的栓劑，基質(zhì)釋藥應緩慢而持久；欲起全身作用者，則要求引入腔道后能迅速釋藥?；|(zhì)本身穩(wěn)定，在儲藏過程中不發(fā)生理化性質(zhì)的變化，不易生霉變質(zhì)等。8/18/202261具有潤濕或乳化的性質(zhì)。水值較高，即能容納較多的水。適用于熱熔法和冷壓法制備栓劑，且易于脫模。油性基質(zhì)的酸價應在0.2以下，皂化價應在200245之間，碘價低于7，熔點與凝固點間距較小。重點關(guān)注以下項目：來源及化學組成；熔點；固化點；皂化價；酸價；碘價；水值。8/18/2022621. 油脂性基質(zhì)（1）可可豆脂 常溫下為黃白色固體，可塑性好，無刺激性。熔點為3035，加熱至25時開始軟化

26、，在體溫下可迅速融化。 本品化學組成為脂肪酸甘油酯，主要為硬脂酸酯、棕櫚酸酯和油酸酯的混合物，還含有少量的不飽和酸酯。含10以下羊毛脂時其可塑性增加。但有些藥物如揮發(fā)油、樟腦、薄荷油、酚以及水合氯醛等可使可可豆脂熔點顯著降低甚至液化，可加入 36的蜂蠟或20鯨蠟以提高其熔點。與可可豆脂類似的天然油性基質(zhì)還有香果脂和烏柏脂吐溫61可增加可可豆脂的吸水量 8/18/202263（2）半合成脂肪酸甘油酯 系由天然植物油經(jīng)水解、分餾所得C12C18游離脂肪酸，部分氫化后再與甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合物。1）椰油酯 系由椰油加硬脂酸再與甘油酯化而成。本品為白色塊狀物，具有油脂臭，不溶于水，

27、熔點35.737.9，凝固點30.6 32.6 。8/18/2022642）山蒼子油酯 亦稱為混合脂肪酸酯 是由山蒼子油水解、分離得月桂酸再加硬脂酸與甘油經(jīng)酯化而得，為三酯、二酯、一酯的混合物，三種酯混合的比例不同，成品的熔點也不同， 規(guī)格有34型（3335）、36型（35 37）、38型（3739 ）、40型（3941）等，其中38型最常用。本品為黃色或乳白色塊狀物，具有油脂臭，幾乎不溶于水或乙醇。8/18/2022653）半合成棕櫚油酯 系由棕櫚仁油加硬脂酸與甘油酯化而成，酸價和碘價低，為較好的半合成脂肪酸酯。4） 合成脂肪酸酯硬脂酸丙二醇酯 系由硬脂酸與1，2-丙二醇酯化而成，是丙二醇單

28、酯與雙酯的混合物，為乳白色或微黃色蠟狀固體，熔點3537。 8/18/2022662. 水溶性基質(zhì)1）甘油明膠 系用甘油、明膠、水三者按一定比例在水浴上加熱溶和，蒸去大部分水，放冷后凝固而成。甘油明膠多用作陰道栓劑基質(zhì)，在局部起作用。其優(yōu)點是有彈性、不易折斷，且在體溫下不熔化，但塞入腔道后能軟化并緩慢地溶于分泌液中，使藥效緩和而持久。通常水:明膠:甘油配比為10:20:708/18/2022672）聚乙二醇類（PEG） 分子量為200、400及600者為無色透明液體； 1000者為軟蠟狀，熔點為3840； 4000以上者為固體，熔點為4048 6000者為49。 本品對直腸粘膜有刺激作用，為避

29、免其刺激性，可加入約20的水，或在塞入腔道前先用水潤濕，亦可在栓劑表面涂一層鯨蠟醇或硬脂醇薄膜。本品吸濕性較強，受潮容易變形。8/18/2022683）聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯類 系聚乙二醇的單硬脂酸酯和雙硬脂酸酯的混合物，商品名為Myri52 商品代號“S-40”。本品呈白色至微黃色蠟狀固體，熔點為3945，可溶于水、乙醇、丙醇等，不溶于液體石蠟。8/18/2022694）泊洛沙姆（Poloxamer188）系聚氧乙烯、聚氧丙烯的聚合物 商品名為普朗尼克（PluronicF68） 本品易溶于水。較常用的型號為188型， 熔點為52。5）吐溫61 熔點為3539， 可單獨使用或與其他基質(zhì)混合

30、使用8/18/202270（三） 添加劑 當基質(zhì)的溶解特性正好與藥物相反時，有利于藥物的釋放與吸收。 為增加栓劑中藥物的吸收，也可加入表面活性劑等附加劑。一般在油脂性基質(zhì)中加入表面活性劑，量少時，可促進藥物釋放，因而增加吸收；量多時，由于受表面活性劑本身的抑制作用可使吸收降低。8/18/2022711.硬化劑：白蠟、硬脂酸2.增稠劑：氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、 硬脂酸鋁3.乳化劑：4.吸收促進劑：表面活性劑、Azone5.著色劑：6.抗氧劑：叔丁基羥基茴香醚（BHA） 叔丁基對甲酚（BHT） 沒食子酸酯類7.防腐劑：對羥基苯甲酸酯類8/18/202272影響栓劑中藥物吸收的因素局部作用的栓劑

31、，藥物通常不需要吸收或應盡量減少吸收全身作用的栓劑，藥物則需要通過直腸吸收而發(fā)揮作用。8/18/202273一）生理因素用藥部位直腸的解剖生理特性或狀態(tài)影響對藥物的吸收。距肛門2cm處，則5075的藥物不經(jīng)門肝系統(tǒng)，可避免首過作用；若塞入距肛門處6cm處，則大部分藥物進入門肝系統(tǒng)。直腸的pH值對藥物的吸收速度起重要作用，通常直腸液pH值約7.4，無緩沖能力。因此，藥物進入直腸后，直腸內(nèi)的pH值將由被溶解的藥物所決定。若直腸無糞便存在，則有利于藥物擴散及與吸收表面的接觸，能得到理想的效果。另外，栓劑在直腸保留的時間與吸收也有很大關(guān)系，保留時間越長，吸收越完全。腹瀉、直腸脫水者一般不宜使用直腸栓劑

32、。8/18/202274二）藥物的理化性質(zhì)1溶解度 一般水溶性大的藥物易于溶解于體液中，可增加藥物與吸收部位的接觸面，從而增加吸收。對于脂溶性藥物，其油-水分配系數(shù)越大，從基質(zhì)中的釋放越緩慢，反之則快。2粒徑 藥物在基質(zhì)中不溶而呈混懸分散狀態(tài)時，其粒徑大小能影響吸收。8/18/2022753脂溶性與解離度 直腸粘膜屬類脂屏障，對藥物分子有選擇透過性。脂溶性好，未解離型的藥物透過性好，容易吸收。 通常弱酸性藥物 pKa4.3， 弱堿性藥物 pKa8.5 吸收均較快， 如果弱酸性藥物 pKa3， 弱堿性藥物 pKa10， 吸收則慢。8/18/202276三、栓劑的制備（一）處方設計應考慮的問題1.

33、用藥目的2.藥物 全身作用栓劑的劑量是口服劑量的0.52倍。3.基質(zhì)的選用 局部作用的栓劑只在腔道局部起作用，應選用熔化慢或液化慢、釋藥慢、使藥物不被吸收的基質(zhì)。水溶性基質(zhì)制成的局部作用栓劑因腔道中的液體量有限，使其溶解速度受限，釋放藥物緩慢，較油脂性基質(zhì)更有利于發(fā)揮局部療效。 全身作用的栓劑宜選能加速藥物釋放與吸收的基質(zhì)。8/18/202277置換價 系指藥物的重量與同體積基質(zhì)的重量之比。 設含藥栓的平均栓重為M，含藥栓中每個栓的平均含藥量為W，那么MW即為含藥栓中基質(zhì)的重，又設純基質(zhì)栓的平均栓重為G，則G（MW）即為這兩種栓劑中基質(zhì)重量之差，亦即為與藥物同體積的基質(zhì)重量。因此置換價(f）的

34、計算公式為： f WG-（M-W） 8/18/202278（二）栓劑的制備方法油脂性基質(zhì)可采用三種方法的任何一種，而水溶性基質(zhì)多采用熱熔法。1熱熔法 此法應用最廣泛。2冷壓法 主要用于油脂性基質(zhì)栓劑。冷壓法避免了加熱對主藥或基質(zhì)穩(wěn)定性的影響，不溶性藥物也不會在基質(zhì)中沉降。3捏搓法 8/18/202279五、栓劑的質(zhì)量評價及包裝貯存（一）質(zhì)量檢查項目和方法 外觀應光滑、無裂縫、不起霜或變色，并應作重量差異、融變時限等項目檢查。1重量差異 栓劑中有效成分的含量，每個均應符合標示量。中國藥典2000年版規(guī)定檢查法為：取栓劑10粒，精密稱出總重量，求得平均粒重后，再分別精密稱定各粒的重量。取每粒重量與

35、平均粒重相比較，超出限度的藥粒不得多出一粒，并不得超出限度一倍。 8/18/2022802融變時限 此項是測定栓劑在體溫( 371)下軟化、熔化或溶解的時間。方法是：取栓劑3粒，在室溫放置1小時后，進行檢查。藥典規(guī)定：油脂性基質(zhì)的栓劑應在30分鐘內(nèi)全部融化或軟化或無硬心；水溶性基質(zhì)的栓劑應在60分鐘內(nèi)全部溶解。如有一粒不合格應另取3粒復試，應符合規(guī)定。8/18/2022813熔點范圍測定 用油脂性基質(zhì)制成的栓劑應測定其熔點范圍，一般規(guī)定應與體溫接近（約37）。水溶性基質(zhì)的栓劑，其熔點對吸收影響不大，故無嚴格要求。8/18/2022824體外溶出試驗與體內(nèi)吸收試驗1）體外溶出速度試驗 方法：將待

36、測栓劑置于透析管濾紙筒或適宜的微孔濾膜中，浸人盛有介質(zhì)并附有攪拌器的容器中，于37每隔一定時間取樣測定，每次取樣后補充適量溶出介質(zhì)，使總?cè)莘e不變，求出從栓劑透析至外面介質(zhì)中的藥物量，作為在一定條件下基質(zhì)中藥物溶出速度的指標。8/18/2022832）體內(nèi)吸收試驗 先進行動物試驗，可用家兔或狗。開始時劑量不超過口服劑量，以后再23倍地增加劑量。給藥后，按一定的時間間隔抽取血液或收集尿液，測定藥物濃度，描繪出血藥濃度一時間曲線（或尿中藥量與時間關(guān)系），計算出體內(nèi)藥物動力學參數(shù)，最后求出生物利用度。人體志愿者的體內(nèi)吸收試驗方法與此相同。 8/18/202284（二）栓劑的包裝與貯存1栓劑的包裝 原則上要求每個栓劑都要包裹，不得外露；栓劑之間要有間隔，不得互相接觸。2. 栓劑的貯存 一般的栓劑應貯存于30以下，油脂