臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、關(guān)于臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)第二張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics）藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）第三張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物的體內(nèi)過(guò)程（吸收、分布、代謝和排泄）藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化的速率過(guò)程 主要研究?jī)?nèi)容為兩部分：第四張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月血液2.1 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)消化道皮膚肺皮下肌肉細(xì)胞膜間隙第五張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式：（一）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simple diffusion）（二）濾

2、過(guò)（三）易化擴(kuò)散（passive diffusion） 第六張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月外內(nèi)簡(jiǎn)單擴(kuò) 散載體轉(zhuǎn)運(yùn)膜孔濾過(guò)第七張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport) 指藥物由濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 特點(diǎn)：不需要載體 不消耗能量 轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無(wú)飽和現(xiàn)象 不同藥物同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象當(dāng)膜兩側(cè)濃度達(dá)到平衡時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)即保持在動(dòng)態(tài)穩(wěn)定水平第八張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物理化性質(zhì)： （1）分子量 （2）溶解性指藥物具有的脂溶性和水溶性。（3）解離性 離子障（ion trapping） 是指非離子型

3、藥物可以自由穿透，離子型藥物被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。第九張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月弱酸或弱堿藥物的解離Handerson-Hasselbalch公式以弱酸藥物為例HAH+Ka+A-HAKa=A-H+當(dāng)pH = pKa時(shí)，HA = A-10pH-pKa=HAA-logHAA-pKa=pHpKa 即弱酸性或弱堿性藥物在50% 解離時(shí)的溶液pH值。第十張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例：丙磺舒的pKa=3.4 胃液pH=1.4 血液pH=7.4 =101.4-3.4=離子型非離子型1001離子型非離子型 =10000110pH-pKa=離子型非離子型離子型非離子型107.4

4、-3.4=離子型非離子型10pH-pKa=離子型非離子型第十一張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 50020100-2-112-33BHApH-pKa高pH低pH分子型藥物濃度（%）第十二張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport） 是藥物以載體及需要能量的跨膜運(yùn)動(dòng)，不依賴于膜兩側(cè)藥物的濃度差，藥物可以從低濃度的一側(cè)向高濃度的一側(cè)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。 載體對(duì)藥物有特異的選擇性，且轉(zhuǎn)運(yùn)能力有飽和性。第十三張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1.胞飲（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）第十四張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)

5、作于2022年6月2.2 藥物的體內(nèi)過(guò)程 藥物從進(jìn)入機(jī)體至離開機(jī)體，可分為四個(gè)過(guò)程： 吸收（absorption） 分布（distribution） 代謝（metabolism） 排泄（excretion） 簡(jiǎn)稱ADME系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)化第十五張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、吸收（absorption）指藥物自給藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。途徑：口服、舌下、直腸、吸入、皮膚、肌注、皮下注射和靜脈注射。吸收速度： 首關(guān)消除（first-pass elimination）吸入舌下直腸肌注皮下口服透皮吸入舌下直腸肌注皮下口服 藥物在通過(guò)腸粘膜及肝臟時(shí)部分被代謝滅活，而進(jìn)入體循環(huán)的量減少。第

6、十六張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月影響吸收的因素：理化因素 分子量、脂溶性、解離度、藥物pH。胃腸血流量溶解度及溶解速率第十七張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 指經(jīng)過(guò)肝臟首關(guān)消除后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對(duì)量和速度。 公式為： AUC（血管內(nèi)給藥） AUC（血管外給藥） 100%絕對(duì)生物利用度F = 相對(duì)生物利用度F=F =AD100% 生物利用度(bioavailability, F)AUC（標(biāo)準(zhǔn)藥） AUC（受試藥） 100%體內(nèi)藥物總量給藥量第十八張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月生物等效性（bioequivalence） 指實(shí)驗(yàn)藥品和參比藥品在相同的試驗(yàn)

7、條件下，以相同劑量給藥，其活性成分吸收程度和速度無(wú)差異。藥學(xué)等效性（pharmaceutical equivalence）治療等效性（therapeutic epuivalence） 兩藥品含相同量的同一活性成分，有相同劑型，符合同樣或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)則認(rèn)為它們藥學(xué)等效 兩制劑含相同活性成分，有相同劑型，并且臨床顯示具有相同安全性和有效性則認(rèn)為兩藥治療等效第十九張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、分布（distribution） 分布是藥物自血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。是藥物自血漿消除的方式之一。影響因素： 理化性質(zhì)（藥物的酸堿度及體液的pH） 與血漿蛋白結(jié)合 機(jī)體的各

8、種屏障 血腦屏障（blood-brain-barrier） 胎盤屏障（placental barrier） 血眼屏障（blood-eye-barrier ） 親和力 第二十張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月與血漿蛋白的結(jié)合清蛋白、-球蛋白、酸性白蛋白等。游離型（free drug）結(jié)合型（bound drug）發(fā)揮藥理作用跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)代謝排泄暫時(shí)的貯庫(kù)第二十一張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物作用部位代謝給藥部位游離型藥物血漿蛋白結(jié)合型藥物結(jié)合物代謝物血液組織第二十二張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）(一)藥物的代謝作用 代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)

9、變化(二)藥物代謝的步驟 相反應(yīng) 氧化、還原、水解 相反應(yīng) 結(jié)合第二十三張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（三）轉(zhuǎn)歸 1.失活（inactivation） 2.活化（activation） 3.仍保持活性，強(qiáng)度改變第二十四張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月代 謝I相II相藥物結(jié)合藥物無(wú)活性 活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂 親水 排泄第二十五張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（四）細(xì)胞色素P450單氧化酶系專一性酶 AChE COMT MAO非專一性酶 肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，主要的酶為細(xì)胞色素P-450（cytochrome P-450,CYP） 家族 亞家族 酶?jìng)€(gè)體 CYP

10、2 CYP2C CYP2C19 在人類肝中與藥物代謝有關(guān)的P-450為CYP3和CPY2C，約有1/3的藥物是被CYP3A4所代謝。第二十六張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6第二十七張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（五）藥物代謝酶的特點(diǎn)：1.專一性低2.個(gè)體差異較大3. 可被某些藥物誘導(dǎo)或抑制 第二十八張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制 酶誘導(dǎo)劑(enzyme inducer) 能夠

11、增強(qiáng)酶活性的藥物酶抑制劑(enzyme inhibiter) 能夠減弱酶活性的藥物自身誘導(dǎo)作用 第二十九張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、排泄（excretion） 排泄是指藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排出體外的過(guò)程。1腎臟排泄 三種方式： 腎小球?yàn)V過(guò)(glomerular filt-ration) 腎小管主動(dòng)分泌(active tubule secretion) 競(jìng)爭(zhēng)性抑制 腎小管被動(dòng)重吸收(passive tubule reabsorp-tion) 第三十張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腎小球?yàn)V過(guò)腎小管重吸收腎小管分泌第三十一張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2

12、022年6月 弱酸性藥物 弱堿性藥物 乙酰水楊酸 嗎啡 頭孢噻啶 哌替啶 呋塞米 氨苯蝶啶 青霉素 多巴胺 噻嗪類利尿藥 一些由腎小管主動(dòng)分泌排泄的弱酸性藥物和弱堿性藥物第三十二張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2.膽汁排泄 （1）膽汁濃度高 （2）自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)體型藥物在腸中經(jīng)水解后再吸收，形成肝腸循環(huán)（hepato-enteral circulation）,使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。3.其他途徑 乳汁、經(jīng)肺呼出、糞便、唾液等第三十三張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月膽汁排泄肝腸循環(huán)第三十四張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2.3 藥物代謝動(dòng)力學(xué)的一些基本概念第三十

13、五張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、藥物濃度-時(shí)間曲線 給藥后藥物隨時(shí)間遷移發(fā)生變化，這種變化以藥物濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)繪出曲線圖，稱為藥物濃度-時(shí)間曲線圖（concentration-time curve），簡(jiǎn)稱濃度-時(shí)間曲線或時(shí)量曲線。 第三十六張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月中毒濃度血藥濃度（%）2（Tmax）有效濃度時(shí)間（T）164387059（Cmax）第三十七張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月時(shí) 間血漿藥物濃度 (mg/L)口 服靜脈注射一次給藥第三十八張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月時(shí)間（h）AUC曲線下面積Area

14、under curve血藥濃度（%）第三十九張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與藥物消除動(dòng)力學(xué)1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)速率積分Ct= C0 e-ktXCh CldCdt=KDS=kCdCdtlogCt = k2.303t+ logC0第四十張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月血藥濃度C0213t40t0血藥濃度logCk斜率=-2.303一 級(jí) 動(dòng) 力 學(xué) 的 時(shí) 量 曲 線第四十一張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(First order elimination kinetics ) 體內(nèi)藥物在單位時(shí)間內(nèi)消除的百分率不變,也稱定比消除。 第四十二張，

15、PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：(1)藥物以恒比方式消除(2) t1/2是固定值, t1/2 =0.693/k(3)以C為縱坐標(biāo)，時(shí)量關(guān)系曲線為曲線；logC為縱坐標(biāo)，時(shí)量關(guān)系曲線為直線(4)機(jī)體對(duì)藥物的消除以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，反映機(jī)體對(duì)藥物的消除能力有余第四十三張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)速率=dCdtKm+CVmax C當(dāng) KmC 時(shí)，則 CVmaxdCdt=Km當(dāng) C Km 時(shí)，則dCdt=VmaxdCdt=- kdCdt=- kCCt=C0- kt第四十四張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月血藥濃度C0213t40t0血藥濃度lo

16、gC零 級(jí) 動(dòng) 力 學(xué) 的 時(shí) 量 曲 線第四十五張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 指血藥濃度按恒定速度進(jìn)行消除，與血藥濃度無(wú)關(guān)，也稱為定量消除。 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (Zero order elimination kinetics)第四十六張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：(1)藥物以恒量的方式消除(2) t1/2不固定，與C0值有關(guān)，(3) 以C為縱坐標(biāo)，時(shí)量關(guān)系曲線為直線；logC為縱坐標(biāo)，時(shí)量關(guān)系曲線為曲線(4)機(jī)體對(duì)藥物的消除以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，反映機(jī)體對(duì)藥物的消除能力不足0.5 Cok t1/2= 第四十七張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月

17、一般是指血漿半衰期，即血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物 t1/2=0.693/k零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物 t1/2 =0.5C0/k 三、半衰期（half-life,t1/2）logCt = k2.303t+ logC0Ct=C0- kt第四十八張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 每隔一個(gè)t1/2 藥物在體消除的量 每隔一個(gè)t1/2 給藥C0 , 藥物在體內(nèi)累積量： Ct = C0 (1/2)nCt = C0 1- (1/2)n第四十九張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 半衰期數(shù) 一次用藥體內(nèi)存留量 多次用藥體內(nèi)蓄積量 1 100%0.5=50% 50% 2

18、100%(0.5)2=25% 75% 3 100%(0.5)3=12.5% 87.5% 4 100%(0.5)4=6.25% 93.5% 5 100%(0.5)5=3.125% 96.5% 6 100%(0.5)6=1.56% 98.4% 7 100%(0.5)7=0.78% 99.2% 半衰期數(shù) 一次用藥體內(nèi)存留量 多次用藥體內(nèi)蓄積量第五十張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月時(shí)間 （半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（% 穩(wěn)態(tài)）87.5 9497第五十一張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、房室概念和房室模型第五十二張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月五、表觀分布容積表觀分

19、布容積（apparent volume of distribution,Vd） 是理論上或計(jì)算所得的表示藥物應(yīng)占有體液容積，以L或L/kg表示，而并非藥物在體內(nèi)真正占有的體液容積，故稱“表觀”分布容積。Vd=A(體內(nèi)藥物總量，mg)C(血漿藥物濃度，mg/L)第五十三張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 判斷藥物在內(nèi)體的分布狀況： Vd=4L 血漿容積 Vd=20L 細(xì)胞外液 Vd=40L 細(xì)胞內(nèi)、外液 Vd=100L 集中分布于某一器官血漿4L 細(xì)胞間液20L 細(xì)胞內(nèi)液40L第五十四張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月六、清除率 (Clearance)來(lái)自生理學(xué)肌酐清除率的概念

20、單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/min CL=CL腎臟CL肝臟CL其它 計(jì)算公式： CL = A/AUC第五十五張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月七、多次給藥時(shí)的時(shí)量曲線和穩(wěn)態(tài)血藥濃度1.按照一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的規(guī)律，連續(xù)給藥5個(gè)t1/2血漿中藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度（ CSS ）。2.達(dá)到CSS時(shí)，給藥速度與消除速度相等。3. CSS可用單次給藥的AUC (g h /L )計(jì)算： 4.靜脈滴注給藥，速度為R，達(dá)到CSS時(shí)，R與消除速度相等： R= ASS k （ASS=CSS Vd ） AUC（單劑量） CSS =第五十六張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2

21、022年6月多次給藥時(shí)的時(shí)量曲線和穩(wěn)態(tài)血藥濃度5.多次靜脈注射時(shí)，一次劑量為D，給藥間隔時(shí)間為 ： D/ =CSS Vd K = CSS Vd 0.693/ t1/26.為使體內(nèi)血藥濃度迅速達(dá)到CSS ，可首次劑量加倍（loading dose）。第五十七張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第五十八張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第五十九張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第六十張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第六十一張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月常見的藥物代謝酶 與臨床合理用藥第六十二張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月氧化代謝酶CYP1A2

22、茶堿3-甲基黃嘌呤CYP1A2氯氮平去甲氯氮平CYP1A2第六十三張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CYP1A2底物茶 堿氯 氮 平米 帕 明咖 啡 因?qū)?乙 酰 氨 基 芬第六十四張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CYP1A2抑制劑西米替丁環(huán)丙沙星紅霉素氟哌酸第六十五張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月氧化代謝酶CYP2C9S-布洛芬S-2-羥基布洛芬CYP2C9CYP2C9S-3-羥基布洛芬甲苯磺丁脲4-羥基甲苯磺丁脲CYP2C9第六十六張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CYP2C9底物甲苯磺丁脲苯妥英S-華法林非甾體抗炎藥雙氯芬酸布洛芬氯諾昔康誘導(dǎo)劑：利福平抑制劑：奧美拉唑第六十七張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月氧化代謝酶CYP2C19奧美拉唑4-羥基甲苯磺丁脲CYP2C19第六十八張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CYP2C19底物苯妥英地西泮米 帕 明普萘洛爾第六十九張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CYP2C19誘導(dǎo)劑利福平潑尼松巴比妥第七十張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CYP2C19抑制劑西米替丁奧美拉唑酮康唑第七十一張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月氧化代謝酶CYP2D6普羅帕酮5-羥基普羅帕酮CYP2D6第七十二張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CYP2D