遵義醫(yī)學院藥理學課件第3章 藥物效應動力學

1、第3章 藥物效應動力學PharmacodynamicsDrug-Body Interactions第 一 節(jié) 藥物的基本作用Basic Effects of Drugs一、藥物作用和藥理效應(Drug action & Pharmacological effect)1. 藥物作用: 藥物對機體細胞的初始作用（動因）特異性（specificity）化學反應的專一性選擇性（selectivity）2. 藥理效應：引起的機體反應（結(jié)果） 機體器官原有功能水平的改變興奮 (Excitation)：功能增強抑制 (Inhibition)：功能降低二、治療效果（療效，therapeutic effect）

2、有利于改變病人生理、生化和病理過程，使機體恢復征程的結(jié)果。1. 對因治療（etiological treatment）2. 對癥治療（symptomatic treatment）三、不良反應（ adverse reactions）指與治療目的無關(guān)，給病人帶來不適或痛苦的反應。1.副反應（副作用，side reaction）治療劑量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的作用2. 毒性反應（ Toxic reaction, Toxicity）指在劑量過大或藥物在機體內(nèi)蓄積過多時發(fā)生的危害性反應，一般比較嚴重。急性毒性(Acute toxicity)，LD50慢性毒性(Chronic toxicity)“三致”：致癌（

3、carcinogenesis） 致畸胎 （teraogenesis） 致突變 （mutagenesis）If something is not a poison, it is not a drug.3.后遺效應（After effect） 停藥后血藥濃度下降至閾濃度一下時殘存的藥理效應 苯巴比妥催眠 次晨頭暈、困倦 長期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下，持續(xù)數(shù)4. 停藥反應 (Withdrawal reaction) 突然停藥后原有疾病加重，也稱反跳 (Rebound reaction) 長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高5. 變態(tài)反應（ Allergy，allergic reaction）

4、過敏反應（hypersensitive reaction）僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人的一種免疫反應，反應性質(zhì)與原有反應無關(guān)，反應的嚴重程度差異大，與劑量無關(guān)。皮試6. 特異質(zhì)反應（idiosyncrasy ） 特異質(zhì)病人對某種藥物反應異常增高，反應性質(zhì)與固有的藥物作用基礎一致，反應嚴重程度與劑量成正比。原有遺傳性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者磺胺溶血第 二 節(jié) 藥物的量效關(guān)系 Dose-effect Relationship量效關(guān)系（dose-effect relationship）：藥物的效應與劑量在一定范圍內(nèi)成正比量效曲線（dose-effect curve）：以效應強度為縱坐標，藥

5、物劑量或藥物濃 度為橫坐標所作之圖最小有效量（minimal effective /threshold dose) 最低有效濃度（minimal effective /threshold concentration ） 剛能引起效應的最小藥量或最小藥物濃度。2. 最大效應(maximal effect, Emax /efficacy) 隨著藥物劑量或濃度的增加，效應也增加，達到一定程度后，繼續(xù)增加藥物濃度或劑量其效應也不再繼續(xù)增強，這一藥理效應即Emax3. 半最大效應濃度(concentration for 50% of maximal effect, EC50) 引起50效應的濃度4. 效

6、價強度(potency)引起等效反應（50效應）的相對濃度或劑量，其值越小則強度越大。Efficacy與potency的不平行 slope5. 半數(shù)有效量(median effective dose, ED50)引起50的實驗動物出現(xiàn)陽性反應的藥物劑量6. 半數(shù)致死量(median lethal dose, LD50)引起50的實驗動物死亡的藥物劑量。7. 治療指數(shù)(therapeutic index, TI)指藥物的LD50與ED50之比，用以表示藥物的安全性。藥物的TI越大相對較安全LD1 / ED99 LD5 / ED958.半數(shù)中毒量（TD5）：5%機體產(chǎn)生毒性反應劑量安全范圍 (Sa

7、fety range): ED95和TD5之間的范圍。 第 三 節(jié) 藥物與受體Interaction of Drug and Receptor藥物的作用機制（Mechanisms of Drug Action）改變理化條件影響細胞物質(zhì)代謝影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運、遞質(zhì)釋放、激素分泌改變酶的活性影響細胞膜離子通透影響核酸代謝影響免疫功能非特異性作用作用于受體一、受體研究的由來Ehrlich，抗寄生蟲藥毒性反應的特異性，in 1908，首次提出receptor（受體）drug/ligand（配體）receptorDR complexactionLangley，atropine和毛果蕓香堿對貓唾液腺分泌的拮

8、抗作用Interaction of DR：占領學說（occupation theory）： Clark 1926，Gaddum1937，Arens1954（affinity，intrinsic activity）速率學說（rate theory）二態(tài)模型（two model theory）二、受體的概念和特征receptor：一類能識別配體并與之結(jié)合，介導細胞信號轉(zhuǎn)到的功能蛋白，可觸發(fā)后續(xù)的生理反應或藥理作用。配體（ligand）：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)第一信使結(jié)合位點（受點，binding site）DRUG-RECEPTOR BONDSionic bonds hydrogen bonds

9、van der Waals forcescovalent bonds受體的特征：1. 高敏感性（Sensitivity）：1pmol-1nmol/L低濃度配體即可引起效應 受體分子含量極微 (10fmol/1mg組織)2. 高特異性（Specificity） 化學結(jié)構(gòu)相似一類R相似效應、光學異構(gòu)體3. 飽和性 （Saturability）: 與受體數(shù)量有限有關(guān)，競爭結(jié)合4. 可逆性 （Reversible）：結(jié)合后可解離；可置換5. 多樣性（multiple variation）：receptor亞型三、 受體與藥物的相互作用（一） occupation theory （ spare rece

10、ptors ）（二）受體藥物反應動力學KD 解離常數(shù)是引起最大效應的一半時所需的藥物劑量，表示藥物與受體的親和力， KD 越大，藥物和受體的親和力越小。單位是摩爾KD的負對數(shù)稱為親和力指數(shù)（pD2），與親和力成正比。drug receptor親和力(Affinity) 、內(nèi)在活性（）effect 0 1四、作用于受體的藥物分類（一）激動藥（Agonist）：既有親和力又有內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合并激動受體產(chǎn)生效應。1.完全激動劑（full agonist） = 100 morphine2. 部分激動藥 （Partial agonist） 0 100% pentazocine（二）拮抗藥 （Ant

11、agonist）：有較強的親和力而無內(nèi)在活性（ = 0），能結(jié)合受體，但其本身不產(chǎn)生作用。 Atropine 1. 競爭性拮抗藥（Competitive antagonist）definition：與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合，增加激動藥劑量后使量效曲線平行右移，最大效應不變。拮抗參數(shù)（ antagonist parameter ，pA2）：激動劑與拮抗劑合用時，2倍濃度激動藥所產(chǎn)生的效應等于未加入拮抗藥時激動劑所引起的效應，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值為pA2，表示競爭性拮抗藥的作用強度。 pA2越大，拮抗作用越強判斷激動藥的性質(zhì)2. 非競爭性拮抗藥(Noncompetitive

12、antagonist, Irreversible antagonist)definition：在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，使量效曲線右移，最大反應降低。機制：拮抗藥與受體成強鍵結(jié)合，如共價鍵，解離速率=0，相當于滅活了部分受體；拮抗藥阻斷了受體結(jié)合后的某一中介反應環(huán)節(jié)，受體的結(jié)合未受影響二態(tài)模型（two model theory）五、受體類型 (receptor classes)（一）G 蛋白耦聯(lián)受體（G-protein-coupled receptors ）（二）配體門控離子通道型受體 （ligandgated ion channel receptors）單一肽鏈4次穿膜

13、形成1 subunit4-5個亞單位組成ion channelN型乙酰膽堿受體氨基丁酸（GABA）受體（三）具酪氨酸激酶活性受體 （receptors with tyrosine kinase activity）細胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細胞膜細胞內(nèi)段，酪氨酸激酶胰島素和一些生長因子受體胰島素樣生長因子上皮生長因子血小板生長因子淋巴因子（四）細胞內(nèi)受體（ntracellular receptors） 皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D受體（五）其他類型受體（others）鳥苷酸環(huán)化酶（guanylate cyclase，GC）：膜結(jié)合酶、胞漿心鈉肽（atrial natriure

14、tic peptides）（）GC，GTPcGMPeffects六、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導（Signal transduction in intracellular）第一信使第二信使（second messenger）是第一信使作用于靶細胞后在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子，可將信息增強、分化、整合并傳遞給效應器，產(chǎn)生特點的生理功能或藥理效應。環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）肌醇磷脂（phosphotidylinositol） 4，5-二磷酸肌醇（PIP2） 4，5三磷酸肌醇（IP3）、二酰甘油（DAG）鈣離子（calcium）第三信使：負責細胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)。生長因子、轉(zhuǎn)化因子cAMP、D1、H2受體、 D2、M2、阿片受體PKA肌醇磷脂1、 H1、5-HT2、M1、M2PLCCa2PKC七、受體的調(diào)節(jié)