藥物對內(nèi)分泌毒性作用

1、關于藥物對內(nèi)分泌的毒性作用第一張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 內(nèi)分泌系統(tǒng)的生理學特點基本概念內(nèi)分泌系統(tǒng)：由內(nèi)分泌腺和分散存在于某些組織器官中的內(nèi)分泌細胞組成的一個信號傳遞系統(tǒng)。內(nèi)分泌腺：由一群特殊細胞組成，這些細胞能合成、儲存其分泌物，并將其直接釋放入血。內(nèi)分泌細胞廣泛分布于消化道粘膜、心、腎、肺、皮膚、胎盤等組織激素（hormone）由內(nèi)分泌腺或散在的內(nèi)分泌細胞所分泌的高效能的生物活性物質，經(jīng)組織液或血液傳遞而發(fā)揮其調節(jié)作用。第二張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月作用方式1）遠距分泌（telecrine）2）旁分泌（paracrine）3）自分泌（autocrine

2、）第三張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月生理功能調節(jié)機體的新陳代謝、生長發(fā)育、各種功能活動以及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。下丘腦-腺垂體系統(tǒng)和下丘腦-神經(jīng)垂體系統(tǒng)。下丘腦和垂體釋放激素影響靶腺的功能，靶器官激素也反饋作用于下丘腦和垂體。第四張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月下丘腦-腺垂體軸示意圖第五張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月一、藥物對甲狀腺的毒性作用人的甲狀腺位于氣管上端兩側，甲狀軟骨的前下方，分左右兩葉。甲狀腺激素主要有四碘甲狀腺原氨酸（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）藥物對甲狀腺的毒性主要表現(xiàn)為甲狀腺增生、腫大，甚至形成腫瘤以及甲狀腺功能紊亂。第二節(jié) 藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)損

3、傷的類型第六張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 抑制甲狀腺的碘攝取2. 抑制甲狀腺激素的合成3. 抑制甲狀腺激素的分泌第七張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月4. 誘導肝微粒體酶5. 抑制5-單脫碘酶第八張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月甲狀腺功能紊亂及常見藥物胺碘酮：與T3和T4化學結構相似，含碘豐富（37%），能使T4含量增加，T3含量降低，同時參與甲狀腺抗體的生成。聚維碘酮：常用于婦科宮頸及陰道炎癥疾病，可使甲狀腺功能亢進。鋰劑：治療雙相情感障礙及粒細胞減少，可抑制T4和T3的釋放。干擾素：可導致甲狀腺炎癥和甲狀腺腫大其它：治療甲狀腺亢進的藥物（丙硫氧嘧啶）可引

4、起甲狀腺功能低下第九張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月1促激素源性萎縮 臨床長期大劑量尤其是連日給予糖皮質激素，反饋性抑制ACTH的分泌，導致腎上腺皮質功能喪失，可引起腎上腺皮質萎縮。二、藥物對腎上腺的毒性作用第十張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2損傷性萎縮 指腎上腺組織或細胞直接受到損傷而導致的萎縮。皮質激素抑制劑雙氯苯二氯乙烷(O,P-DDD，米托坦)為殺蟲劑滴滴涕（DDT）的一類化合物，曾用于不可切除的皮質癌、切除后復發(fā)癌以及皮質癌術后輔助治療。它能選擇性地使腎上腺皮質束狀帶及網(wǎng)狀帶細胞膜萎縮、壞死。第十一張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 腎上腺髓質增生

5、在腎上腺髓質增生的大鼠實驗研究中，發(fā)現(xiàn)腺垂體激素和腎上腺髓質增生存在相關關系。如長期使用生長激素與嗜鉻細胞瘤以及其他部位的腫瘤發(fā)生率增加相關。尼古丁和利舍平也能使大鼠腎上腺髓質增生的發(fā)生率增加。血液中鈣、磷水平的增加也可導致髓質細胞增生性改變。第十二張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）藥物對睪丸的毒性作用秋水仙堿可引起塞爾托利細胞胞漿微管的溶解，使塞爾托利細胞留下形態(tài)不規(guī)則的稀疏的頂部凸起而沒有足夠的結構支持，從而導致生精上皮中大量的生殖細胞脫落，嚴重時可引起睪丸萎縮。三、藥物對性腺的毒性作用第十三張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月作為藥物，睪酮或其他雄激素類藥物，可替代、

6、恢復睪丸的正常生理功能，對青春前期患者可刺激和維持男性第二性征、軀體的發(fā)育及正常性功能。對成年患者則可恢得和維持性欲、性功能和第二性征。當長期大劑量使用或濫用本類藥物時，可抑制精子的生成，導致睪丸萎縮。第十四張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月棉酚可干擾睪丸精曲小管生精上皮的生長及增殖。順鉑、烷化劑作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或導致畸胎。一些藥物，如蘭索拉唑、吲哚美辛、甲硝唑、西咪替丁、氟他胺（雄激素受體阻斷藥）、吉非貝齊、螺內(nèi)酯、他莫昔芬、阿糖腺苷、氯貝丁酯、酮康唑和某些鈣拮抗劑等均能導致睪丸間質細胞增生損害。第十五張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月給予較大劑量的

7、雌激素和孕激素，可通過負反饋抑制作用，抑制下丘腦分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），使垂體前葉分泌FSH和LH減少，從而抑制排卵，可用于臨床避孕。氯米芬和克羅米酚在垂體前葉水平競爭性阻斷雌激素受體，阻止正常的負反饋，刺激卵巢使之增大，分泌雌激素，誘發(fā)排卵，可用于不孕、閉經(jīng)治療。（二）藥物對卵巢的毒性作用第十六張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 藥物所致性激素分泌紊亂及性腺功能障礙 1. 藥源性男性乳腺增生癥 2. 女性男性化 3. 閉經(jīng)（三）藥源性性腺疾病第十七張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月多種化學物質能引起垂體細胞瘤，如降鈣素能誘導大鼠垂體瘤，咖啡因和舒必力等也與大鼠的體

8、瘤發(fā)生有關。糖皮質激素和促腎上腺皮質激素通過反饋軸調節(jié)作用能抑制垂體生長激素的分泌和釋放。四、藥物對下丘腦及垂體的毒性作用第十八張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月五、藥物對胰腺的毒性作用人體胰腺中約有25萬-175萬個胰島，胰島主要有兩種細胞，一種是A細胞，分泌胰高血糖素；另一種是B細胞，分泌胰島素。對胰腺產(chǎn)生毒性作用的典型藥物是鏈脲佐菌素和四氧嘧啶。第十九張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)為一種廣譜抗生素，具有抗菌、抗腫瘤作用和致糖尿病的副作用。STZ對實驗動物的胰島B細胞具有高度選擇性毒性作用，它可使多種動物如大鼠、小鼠、狗

9、、猴、小羊、中國地鼠、豚鼠和兔的胰島細胞破壞，導致糖尿病。第二十張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月STZ致糖尿病的機制：STZ直接破壞胰島B細胞：主要見于注射大劑量的STZ后所引起的實驗性糖尿病。STZ激活自身免疫過程，進一步導致B細胞的損害：常見于多次小劑量注射STZ誘發(fā)的糖尿病。通過一氧化氮(NO)和自由基兩種途徑損傷胰島B細胞。第二十一張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月四氧嘧啶（alloxan）產(chǎn)生超氧自由基而破壞B細胞,導致胰島素合成減少,胰島素缺乏。其作用可能與干擾鋅的代謝有關。四氧嘧啶引起的血糖反應分三個時相,開始血糖升高,持續(xù)約2,繼而因B細胞殘存的胰島素釋放引起

10、低血糖約6,12后開始持久的高血糖。第二十二張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月一、甲狀腺系統(tǒng)檢測方法1. 血清促甲狀腺激素測定 ：用免疫放射測定血液循環(huán)中TSH水平，有很高的靈敏度，廣泛用于甲亢和甲減的診斷與治療監(jiān)測。2. 血清甲狀腺激素的測定：血清游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、血清總甲狀腺素（TT4）、總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、血清反T3（rT3）等是臨床常用的指標，可反映甲狀腺功能狀態(tài)。第三節(jié) 藥物對內(nèi)分泌毒性作用的評價第二十三張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 促甲狀腺激素釋放激素（TRH）興奮試驗： 甲亢時血清中T4、T3增高，反饋抑制

11、TSH，因而TSH不受TRH興奮。當靜脈注射TRH 200g后，如果TSH升高者，可排除甲亢；如TSH不升高，則支持甲亢的診斷。4. 甲狀腺攝131I率：根據(jù)131I可產(chǎn)生射線的原理，可用蓋革計數(shù)管測定法測定甲狀腺攝131I率?？捎糜诩卓旱脑\斷。5. T3抑制試驗：用于鑒別甲狀腺腫伴攝131I率增高是由甲亢還是由單純性甲狀腺腫所致第二十四張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月二、腎上腺皮質系統(tǒng)檢查 1.腎上腺皮質激素和ACTH的測定 如尿17-羥皮質類固醇和17-酮皮質類固醇測定，血皮質醇和皮質酮測定，ACTH的測定等，可反映腎上腺皮質激素和促激素分泌是否正常。第二十五張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月 2.腎上腺內(nèi)維生素C含量測定 當急性中毒時，腎上腺內(nèi)維生素C含量下降速度和持續(xù)時間與中毒嚴重程度相關。通常在染毒后1-3小時下降最明顯，9-10小時可恢復正常。在進行藥物對腎上腺毒性研究時，應在給藥后1-2小時測定為宜。第二十六張，PPT共二十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 腎上腺重量測