CKD患者血管鈣化的機(jī)制及防治課件

1、CKD患者血管鈣化的機(jī)制及防治第1頁，共38頁。CKD患者血管鈣化的流行病學(xué)特點(diǎn)CKD患者鈣化的定義及風(fēng)險(xiǎn)因素CKD患者血管鈣化的具體機(jī)制CKD患者血管鈣化的防治 提 綱第2頁，共38頁。CKD患者血管鈣化的流行病學(xué)特點(diǎn)我國慢性腎臟病患者超過1億CKD患者血管鈣化發(fā)生率明顯高于年齡、性別相匹配的普通人群，甚至高于患冠心病的非腎臟病患者 研究表明54%-100%的透析患者有不同程度的血管鈣化 J Am Soc Nephrol, 22:124-136,2011Clin J Am Soc Nephrol,5:819823,2013 第3頁，共38頁。CKD血管鈣化增加患者CVD死亡率CKD時(shí)鈣磷代謝

2、紊亂是促進(jìn)患者血管鈣化的主要機(jī)制血管鈣化是CVD死亡率的強(qiáng)預(yù)示標(biāo)志CKD患者25以上死于CVD，是一般人群CVD死亡率的12倍J Bras Nefrol ,35(2):147-161,2013N Engl J Med ,360:1395407,2009第4頁，共38頁。CKD患者血管鈣化的流行病學(xué)特點(diǎn)CKD患者鈣化的特點(diǎn)及風(fēng)險(xiǎn)因素CKD患者血管鈣化的具體機(jī)制CKD患者血管鈣化的防治 提 綱第5頁，共38頁。CKD患者的血管鈣化中層鈣化起自內(nèi)彈力板，沒有脂質(zhì)負(fù)荷的巨噬細(xì)胞和內(nèi)膜增生血管中層厚度增加，動脈僵硬，順應(yīng)性降低收縮壓升高，舒張壓降低，脈壓增大，脈搏速度增快動脈擴(kuò)張受損，后負(fù)荷加重，左心室

3、肥厚，影響冠狀動脈灌注血管中層鈣化（Mncheberg sclerosis）第6頁，共38頁。血管內(nèi)膜鈣化發(fā)生于大血管和冠狀動脈，伴有脂質(zhì)負(fù)荷的巨噬細(xì)胞和內(nèi)膜增生，均有動脈粥樣硬化，是動脈粥樣硬化的標(biāo)志冠狀動脈鈣化（CAC）是有組織的主動調(diào)節(jié)過程，與骨形成相似。第7頁，共38頁。CKD患者的動脈鈣化動脈粥樣硬化鈣化動脈內(nèi)膜鈣化Mnkeberg 動脈鈣化動脈中膜鈣化第8頁，共38頁。CKD患者的動脈鈣化第9頁，共38頁。CKD患者的動脈鈣化第10頁，共38頁。小動脈鈣化導(dǎo)致的皮膚潰瘍第11頁，共38頁。尿毒癥性動脈鈣化的危險(xiǎn)因素女性種族肥胖高PTH水平高磷血癥CaP乘積大低白蛋白血癥第12頁，共

4、38頁。體內(nèi)和體外試驗(yàn)促進(jìn)或抑制骨外鈣化的因素促進(jìn)因素年齡透析時(shí)間無機(jī)磷和CaP乘積鈣負(fù)荷 口服鈣、含鈣的磷結(jié)合劑糖尿病血清纖維蛋白原、CRP增高、白蛋白降低炎癥細(xì)胞因子 TNF高同型半胱氨酸血癥雌激素地塞米松瘦素第13頁，共38頁。抑制因素鎂離子HDLPTH相關(guān)蛋白（PTHrP）骨橋蛋白骨形成蛋白7（BMP7）無機(jī)焦磷酸鹽基質(zhì)Gla蛋白（MGP）FetuinA第14頁，共38頁。CKD患者血管鈣化的流行病學(xué)特點(diǎn)CKD患者血管鈣化的特點(diǎn)及風(fēng)險(xiǎn)因素CKD患者血管鈣化的具體機(jī)制CKD患者血管鈣化的防治 提 綱第15頁，共38頁。血磷升高是血管鈣化的始動環(huán)節(jié)死亡率增加第16頁，共38頁。血磷升高對各

5、部位血管的危害血磷每升高1mg/dl死亡風(fēng)險(xiǎn)增加18%冠狀動脈鈣化增加21%主動脈鈣化增加25%胸主動脈鈣化增加33%二尖瓣鈣化增加62%血磷每升高1mg/dl，對冠脈鈣化造成的危險(xiǎn)相當(dāng)于多透析2.5年J Am Soc Nephrol 24: 179189, 2013第17頁，共38頁。血 鈣高鈣血癥水平（2.6mM),可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化與礦化血鈣升高刺激血管平滑肌細(xì)胞釋放有礦化活性的基質(zhì)囊泡,刺激基質(zhì)礦化血鈣升高調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞對磷的敏感性J Am Soc Nephrol 24: 179189, 2013第18頁，共38頁。血管鈣化的機(jī)制1.抑制作用喪失 MGP OPN Fetu

6、in/A 糖蛋白 焦磷酸鹽 其他高磷血癥高鈣血癥CaPi無機(jī)磷脂質(zhì)炎癥細(xì)胞因子其他2.誘導(dǎo)骨質(zhì)形成 血管成骨細(xì)胞 軟骨樣細(xì)胞血管鈣化3.循環(huán)的晶 核形成復(fù)合物骨質(zhì)重塑基質(zhì)囊泡 鈣磷負(fù)荷凋亡小體壞死碎片4.細(xì)胞死亡1.組織與循環(huán)礦化抑制物喪失導(dǎo)致磷灰石沉積2.血管平滑肌或干細(xì)胞分化異常誘導(dǎo)骨質(zhì)形成3.骨重塑釋放晶核形成復(fù)合物至血循環(huán)4.凋亡小體或壞死碎片在損傷部位成為磷灰石的核心JASN 2004，15：2959第19頁，共38頁。磷、鈣促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞礦化血磷增高直接刺激鈉依賴的磷共轉(zhuǎn)運(yùn)體Pit1，促進(jìn)細(xì)胞攝取磷。細(xì)胞內(nèi)磷升高改變VSMC結(jié)構(gòu)與功能，生成有礦化活性的細(xì)胞外基質(zhì)CaP乘積加大促

7、進(jìn)基質(zhì)生成磷灰石結(jié)晶第20頁，共38頁。PPPit-1PVSMC表型調(diào)節(jié)Runx2AKP骨鈣素基質(zhì)囊泡 磷負(fù)荷 P基質(zhì)礦化礦化活性的細(xì)胞外基質(zhì) Pit-1 mRNA CaCa P基因鈣磷升高對VSMC基質(zhì)礦化的作用第21頁，共38頁。血管鈣化的機(jī)制血管沉積的鈣核心是羥磷灰石結(jié)晶（Ca3PO4CaOH2），在囊泡形成。囊泡是凋亡的泡沫細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞碎片，主要存在于細(xì)胞外基質(zhì)。鈣磷負(fù)荷生成羥磷灰石結(jié)晶，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)礦化，此機(jī)制與骨形成和重塑機(jī)制相似J Am Soc Nephrol 24: 179189, 2013第22頁，共38頁。PTH血管鈣化是骨形成的另一種形式，是異位的骨形成，增加骨

8、形成的因素可促進(jìn)血管鈣化。PTH有吸收血管壁骨質(zhì)的作用，加重血管鈣化。第23頁，共38頁。CKD患者血管鈣化的流行病學(xué)特點(diǎn)CKD患者血管鈣化的特點(diǎn)及影響因素CKD患者血管鈣化的具體機(jī)制CKD患者血管鈣化的防治 提 綱第24頁，共38頁。血管鈣化的治療已發(fā)生鈣化很難治療，瓣膜鈣化手術(shù)后，很快再發(fā)生鈣化成功的腎移植也不能阻止鈣化的進(jìn)展軟組織鈣化可通過增加透析劑量，甲狀旁腺切除、降低CaP乘積緩解；目前治療主要是通過各種方式使CKD患者鈣磷代謝指標(biāo)達(dá)到目標(biāo)值第25頁，共38頁。目標(biāo)范圍分期 PTH目標(biāo)范圍鈣、磷維持水平Ca*P3期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg

9、/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/L)4期70-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同 上5期150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl*(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)根據(jù)CKD的不同分期，通過控制飲食、加強(qiáng)透析、藥物治療，將PTH、Ca、P維持相應(yīng)的正常水平* 血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標(biāo)準(zhǔn) 矯正鈣血清總Ca 0.8(4-白蛋白濃度g/dl)* CKD5期患者 血Ca. P. 濃度應(yīng)盡量接近目標(biāo)值的低限為佳。鈣磷乘積： Ca P

10、70pg/ml，4期110pg/ml，5期300pg/ml ）治療前糾正鈣、磷水平異常， 使Ca P1000pg/ml,37ug，每周23次，口服PTH 1000pg/ml, 46ug，每周2次（812ug/w） 活性維生素D的使用方法第34頁，共38頁。III、劑量調(diào)整若iPTH降低至目標(biāo)范圍，可減少原劑量的 25-50%，或隔日服用。根據(jù)iPTH水平調(diào)整劑量，最終選擇最小劑量維持PTH在目標(biāo)范圍.若iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則增加原來劑量的25-50%。治療48周后iPTH仍無下降，可繼續(xù)加大劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法.原則上應(yīng)以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P

11、在合適的目標(biāo)范圍，并避免不良反應(yīng)。活性維生素D的使用方法第35頁，共38頁。高壓氧治療小動脈鈣化導(dǎo)致的皮膚鈣化防御時(shí)可采用高壓氧治療鈣化防御患者皮膚氧張力顯著降低，部分患者接受高壓氧治療后皮損改善明顯 避免氧毒性，推薦局部高壓氧治療 ，鼻導(dǎo)管給氧可糾正第36頁，共38頁。硫代硫酸鈉硫代硫酸鈉可以治療鈣性尿路結(jié)石、腫瘤鈣化機(jī)理：與鈣螯合，形成小分子硫代硫酸鈣，從而容易被透析清除；促使、增加已經(jīng)沉積在血管壁的鈣鹽溶解硫代硫酸鈉具有抗氧化作用 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的合成，修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞第37頁，共38頁。血管鈣化增加CKD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，需臨床關(guān)注治療的是血管鈣化，調(diào)節(jié)的是Ca、P、PTH，影響的是全身臟器鈣磷代謝的調(diào)節(jié)：注意早