醫(yī)學(xué)專題制藥GMP

1、什麼是藥品？ 藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括藥材、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。12021/7/20 星期二藥品的特殊性種類復(fù)雜性醫(yī)用專屬性質(zhì)量嚴格性生產(chǎn)規(guī)范性使用兩重性審批科學(xué)性檢驗專業(yè)性使用時效性效益無價性22021/7/20 星期二32021/7/20 星期二42021/7/20 星期二52021/7/20 星期二62021/7/20 星期二五十年代后期，前西德一家制藥廠生產(chǎn)了一種鎮(zhèn)靜藥“反應(yīng)停”，其作用是治療婦女的妊娠反應(yīng)。據(jù)說它能在妊娠期控制精

2、神緊張，防止孕婦惡心，并且有安眠作用。該藥出售后的6年間，先后在前西德、澳大利亞等28個國家發(fā)現(xiàn)畸形胎兒12000余例，其癥狀為：新生兒形似海豹，無肢或短肢，肢間有蹼，心臟發(fā)育不全，呈嚴重的先天性畸形，稱之為“海豹嬰兒”。 這是一場空前的災(zāi)難，上萬個家庭從此陷入痛苦的深淵。日本影片典子便是一個受害者的真實寫照。這場災(zāi)難的罪魁禍首正是“反應(yīng)?！保捎谠撍幤吩谡酵懂a(chǎn)前未經(jīng)過嚴格的臨床藥理試驗，導(dǎo)致其不良反應(yīng)被隱藏下來，種下禍根?！胺磻?yīng)?！笔录且淮螒K痛的教訓(xùn)。據(jù)資料記載，人類社會先后經(jīng)歷過12次較大的藥物災(zāi)難，而“反應(yīng)?！笔录环Q為“二十世紀最大的藥物災(zāi)難”。此次事件的嚴重后果在公眾中引起不安，

3、人們終于開始認識到藥品監(jiān)督管理的重要性。一些國家的政府部門不得不加強對上市藥品的管理，相繼制訂法規(guī)來強化藥品監(jiān)督。1963年，世界上第一部GMP在美國誕生。72021/7/20 星期二藥品質(zhì)量管理體系企業(yè)組織架構(gòu)示例：82021/7/20 星期二1.質(zhì)量控制（Quality Control，QC） 是質(zhì)量管理的一部分，強調(diào)的是質(zhì)量要求。具體是指按照規(guī)定的方法和規(guī)程對原輔料、包裝材料、中間品和成品進行取樣、檢驗和復(fù)核，以保證這些物料和產(chǎn)品的成分、含量、純度和其它性狀符合已經(jīng)確定的質(zhì)量標準。92021/7/20 星期二質(zhì)量控制設(shè)施的檢查要點：實驗室布局是否合理、各類檢驗室是否齊全，并有足夠的空間操

4、作無菌實驗室與微生物限度室是否分開生物檢定與微生物限度檢查、放射性同位素室是否分開陽性菌室是否單獨設(shè)立，是否直接對外排風(fēng)實驗動物房是否有國家規(guī)定的資質(zhì)證明102021/7/20 星期二 檢驗操作的檢查要點：質(zhì)量標準和檢驗操作規(guī)程是否符合現(xiàn)行的法定標準并嚴格執(zhí)行檢驗方法的驗證是否按規(guī)定實施并符合相關(guān)規(guī)定112021/7/20 星期二檢驗儀器、設(shè)備的檢查要點：檢驗儀器及設(shè)備能否符合并滿足檢驗需要檢驗儀器及設(shè)備的計量校驗和操作、清潔維護保養(yǎng)SOP及記錄、 憑證是否完整并按規(guī)定實施 122021/7/20 星期二樣品的處理及檢驗的檢查要點：樣品的請驗、取樣、存放、接收和發(fā)放文件是否完整樣品的取樣、接收

5、、存放、分發(fā)及分發(fā)后的檢驗時間是否符合規(guī)定檢驗記錄內(nèi)容是否完整，填寫及時，體現(xiàn)原始狀態(tài)并具有可追溯性檢驗操作是否嚴格執(zhí)行檢驗操作規(guī)程，并按質(zhì)量標準做全項檢驗檢驗記錄和檢驗報告的審核、保存、控制是否符合要求抽查檢驗記錄 OOS的處理是否符合要求 OOS 即Out of specification： 包括三種： 實驗室誤差、 非工藝相關(guān)的誤差或者操作者誤差、工藝相關(guān)的誤差或生產(chǎn)工藝誤差132021/7/20 星期二檢驗試劑、試液和標準品、標準溶液管理的檢查要點：檢驗用的試劑試液、標準品、對照品及滴定液的管理文件是否完整檢驗用的試劑試液、標準品、對照品及滴定液是否配備齊全試劑試液、滴定液的配制（包括

6、標定等）、使用、貯存、管理是否符合規(guī)定毒性藥品的管理是否符合文件規(guī)定標準品、對照品及企業(yè)的二級標準品的使用是否符合文件規(guī)定142021/7/20 星期二微生物實驗室檢查要點：微生物實驗室的管理是否有文件規(guī)定并按規(guī)定實施，包括 潔凈區(qū)定期清潔及消毒， 凈化空調(diào)系統(tǒng)的驗證及再驗證，潔凈區(qū)內(nèi)和超凈工作臺的潔凈度的監(jiān)測等 培養(yǎng)基、內(nèi)毒素、檢定菌等管理是否有文件規(guī)定并按規(guī)定 實施152021/7/20 星期二2.質(zhì)量保證（Qaultiy Assurance，QA） 也是質(zhì)量管理的一部分，強調(diào)的是為達到質(zhì)量要求應(yīng)提供的保證。質(zhì)量保證是一個廣義的概念，它涵蓋影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素，是為確保藥品符合其預(yù)定用途

7、、并達到規(guī)定的質(zhì)量要求，所采取的所有措施的總和。 質(zhì)量保證的功能：保證設(shè)計研究體現(xiàn)GMP保證質(zhì)量管理符合GMP要求保證管理職責(zé)明確采購、使用物料、包裝材料正確無誤中間產(chǎn)品得到有效控制保證確認、認證的實施嚴格按照規(guī)程進行生產(chǎn)、檢查和復(fù)合每批產(chǎn)品經(jīng)質(zhì)量授權(quán)人批準后方可放行貯存、發(fā)運和隨后的各種操作過程中有保證藥品質(zhì)量的各種措施按照自檢操作規(guī)程，定期檢查、評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性 162021/7/20 星期二物料監(jiān)控的檢查要點：供應(yīng)商審計物料采購物料、倉貯監(jiān)控 職責(zé)的履行物料的取樣、檢驗、放行物料有效期或復(fù)驗期及復(fù)驗進口原輔料的檢驗 標簽、說明書 形式及內(nèi)容不合格物料的處理172021/7

8、/20 星期二 質(zhì)量管理部在供應(yīng)商審計中的責(zé)任:起草和批準供應(yīng)商質(zhì)量評估和現(xiàn)場審計程序；制訂“用戶標準” ；對每一個物料供應(yīng)商進行質(zhì)量評估；組織實施對主要物料（關(guān)鍵物料）供應(yīng)商的現(xiàn)場審計；供應(yīng)商的批準或否決；建立供應(yīng)商審計檔案；下達批準供應(yīng)商的目錄，及時更新，監(jiān)督執(zhí)行情況。182021/7/20 星期二質(zhì)量評估和建立供應(yīng)商檔案的要求:生產(chǎn)商或供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件和其他相關(guān)信息；營業(yè)執(zhí)照藥品生產(chǎn)許可證 / 商標、條形碼印刷許可證等藥品GMP認證證書 / ISO認證 / CE認證等藥品批準文號 / 內(nèi)包材注冊證等所有資質(zhì)證明文件都應(yīng)在有效期內(nèi)，復(fù)印件加蓋企業(yè)紅章供應(yīng)商最好是直接的生產(chǎn)商192021

9、/7/20 星期二 生產(chǎn)過程監(jiān)控的檢查要點：對關(guān)鍵操作和關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)控 對生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、衛(wèi)生的監(jiān)控對生產(chǎn)過程中不符合工藝規(guī)程的操作的處理對生產(chǎn)中物料、中間產(chǎn)品的監(jiān)控對生產(chǎn)中的異常情況及偏差的處理對不合格品的處理對返工、重新加工或尾料的回收使用的處理對工藝用水的生產(chǎn)監(jiān)控對批記錄填寫的監(jiān)控202021/7/20 星期二批記錄審核和成品放行的檢查要點：檢查批記錄審核放行單，是否經(jīng)審核符合規(guī)定后放行是否與批處方一致并符合工藝規(guī)程步驟要求與關(guān)鍵工藝參數(shù)相符是否完整真實及準確、可靠批量和設(shè)備裝載量是否與驗證的范圍相符合生產(chǎn)各階段的產(chǎn)率及物料平衡的計算是否符合要求 是否對任何偏差都被調(diào)查，進行了風(fēng)險評

10、估，并得到批準對報廢產(chǎn)品的銷毀處理是否在QA的監(jiān)控下銷毀批檢驗記錄是否符合規(guī)定212021/7/20 星期二每個產(chǎn)品均應(yīng)做產(chǎn)品質(zhì)量回顧，每年至少一次是否有產(chǎn)品質(zhì)量回顧文件，是否包括以下內(nèi)容：物料質(zhì)量、生產(chǎn)過程控制、成品質(zhì)量情況及調(diào)查所有不符合質(zhì)量標準的批次及其調(diào)查所有重大偏差調(diào)查處理、整改和有效的預(yù)防措施變更控制包括生產(chǎn)工藝或檢驗方法以及藥品注冊的所有變更穩(wěn)定性考察的結(jié)果趨勢分析所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及其調(diào)查以往產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和設(shè)備設(shè)施的整改措施完善與否新注冊或變更批準的藥品上市后的質(zhì)量狀況委托生產(chǎn)、委托檢驗以及委托協(xié)議的質(zhì)量回顧對質(zhì)量回顧審核的結(jié)果進行評估，提出整改和預(yù)防性措施或

11、進行再驗證的評估意見 222021/7/20 星期二驗證的檢查要點：企業(yè)是否有常設(shè)的驗證組織機構(gòu)驗證總計劃及實施情況驗證實施文件是否完整、真實、可靠232021/7/20 星期二用戶投訴及不良反應(yīng)的檢查要點：用戶投訴、不良反應(yīng)及產(chǎn)品召回文件是否完整是否有專人負責(zé)處理投訴并及時將處理情況向質(zhì)量負責(zé)人通報對發(fā)現(xiàn)和懷疑的某批產(chǎn)品存在潛在質(zhì)量缺陷時所采取的措施，是否檢查其它相關(guān)批次出現(xiàn)生產(chǎn)失誤、產(chǎn)品變質(zhì)、不良反應(yīng)或其它重大質(zhì)量問題，是否及時向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報告242021/7/20 星期二退貨的檢查要點：退貨管理文件是否完整退貨的管理是否符合要求 252021/7/20 星期二自檢的檢查要點：自

12、檢管理文件是否完整是否建立自檢組織機構(gòu)，相關(guān)部門是否均有人員參加是否按要求定期組織自檢 檢查（每年至少一次）自檢內(nèi)容是否全面，是否對人員、廠房、設(shè)備、文件、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、藥品放行、投訴、藥品召回等項目均進行了檢查，是否對其符合質(zhì)量保證的要求予以確認是否有詳細的自檢記錄和報告，記錄內(nèi)容是否包括自檢過程中觀察到的所有缺陷、評估結(jié)論、整改措施，以及整改措施的實施記錄262021/7/20 星期二3.質(zhì)量管理（Quality Management，QM） 是指建立質(zhì)量方針和質(zhì)量目標，并為達到質(zhì)量目標所進行的有組織、有計劃的活動。272021/7/20 星期二4.質(zhì)量管理部門（Quality Unit

13、，QU/Quality Operations，QO） GMP 規(guī)定企業(yè)必須建立質(zhì)量管理部門；質(zhì)量管理部門應(yīng)參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動和事務(wù)。 質(zhì)量管理部門在質(zhì)量管理體系中獨立履行的職責(zé)，應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)的要求加以規(guī)定。質(zhì)量管理部門人員的職責(zé)可以委托給具有相當(dāng)資質(zhì)的指定人員；除了負責(zé)GMP 規(guī)定的職責(zé)外，質(zhì)量管理部門的工作范圍有時還擴展到注冊、臨床研究等領(lǐng)域。282021/7/20 星期二一、什么是GMP？ GMP是英文原名Good Manufacturing Practice forDrugs的簡稱。即“良好作業(yè)規(guī)范”，或是“優(yōu)良制造標準”。 GMP是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強制性標準，要求企

14、業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運輸、質(zhì)量控制等方面按國家有關(guān)法規(guī)達到衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范。GMP制定依據(jù)：中華人民共和國藥品管理法、中華人民共和國藥品管理法實施條例 。292021/7/20 星期二二、的基本內(nèi)容人機 料法 環(huán)302021/7/20 星期二三、GMP原則有章可循照章辦事有案可查312021/7/20 星期二四、的方法：標準化和科學(xué)驗證。（1）標準化以統(tǒng)一規(guī)定為全部內(nèi)容，這些統(tǒng)一規(guī)定即標準，生產(chǎn)全過程按此標準執(zhí)行，按此標準檢查，即標準化；通過生產(chǎn)全過程的標準化控制影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素（2）科學(xué)驗證 對統(tǒng)一規(guī)定的標準進行科學(xué)驗證，利用通過驗證的標準來控制產(chǎn)

15、品質(zhì)量。322021/7/20 星期二五、的類型（1）國際組織制定和推薦的GMP 的： 歐洲自由貿(mào)易聯(lián)盟的： 東南亞國家聯(lián)盟的；（2）各國政府頒布的GMP。 美國的c： 英國的：（橙色指南）。 日本的；等。（3）制藥組織頒發(fā)的GMP。（4）制藥企業(yè)制定的GMP。332021/7/20 星期二我國的 1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司和中國藥材公司分別制定藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行）和中成藥生產(chǎn)質(zhì)量管理辦法我國制藥工業(yè)組織制定的，我國最早的。 1984年，藥品管理法（第9條）的規(guī)定，從法律上確認了GMP。 1988年，衛(wèi)生部頒布我國第一部法定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。 1992年，衛(wèi)生部修訂頒布了藥品生產(chǎn)質(zhì)量

16、管理規(guī)范。 1998年，國家藥品監(jiān)督管理局再次修訂頒布GMP，即現(xiàn)行GMP。 2010年，國家藥品監(jiān)督管理局再次修訂頒布GMP，將于2011年3月正式實施。342021/7/20 星期二GMP的主導(dǎo)思想 藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗出來的;要控制藥品生產(chǎn)過程中所有影響藥品質(zhì)量的因素;用科學(xué)方法保證質(zhì)量符合要求生產(chǎn)條件應(yīng)使藥品.不混雜無污染均勻一致取樣分析合格352021/7/20 星期二 在GMP硬件、軟件和人這三大要素中，人是主導(dǎo)因素，軟件是人制定、執(zhí)行的，硬件是靠人去設(shè)計、使用的。離開高素質(zhì)的GMP人，再好的硬件和軟件都不能很好地發(fā)揮作用。硬件、軟件達標與否，比較容易識別，而人達標與否，

17、就很難分辨得清。362021/7/20 星期二 貝飛達生產(chǎn)流程 （種控發(fā)酵離心保護劑凍干）菌粉 輔料（乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂） 膠填鋁塑板鋁包膠囊外包成品372021/7/20 星期二 生產(chǎn)現(xiàn)場及操作檢查 稱量操作是否正確 物料稱量之前是否對磅秤和天平的零點進行校對（稱量SOP是否包括天平使用前的校正），用于稱量的砝碼是否在良好的維護狀態(tài)，物料稱量之后是否及時貼標簽 觀察一個稱量操作是否符合要求 活性成分稱量次序是否放在最后，是否及時進行稱量記錄，是否有第二個人進行稱量復(fù)核 批號管理 批號的劃分是否符合要求 批量是否與最終混合設(shè)備的生產(chǎn)能力相一致（按不同類別和劑型要求） 運行的設(shè)備是

18、否符合要求，確保沒有安全和交叉污染的風(fēng)險 運行的設(shè)備是否有安全防護設(shè)施，設(shè)備運行時設(shè)施是否為關(guān)閉狀態(tài)，密閉的設(shè)備（配制罐、混合罐）運行時是否為密閉狀態(tài)382021/7/20 星期二 生產(chǎn)現(xiàn)場及操作檢查捕吸塵和防止交叉污染的措施是否有效產(chǎn)塵量大的房間是否保持相對負壓（如稱量間總混間、顆粒/膠囊填充間等）生產(chǎn)使用的篩網(wǎng)、過濾材料使用前后是否有檢查，并有記錄直接接觸藥品的介質(zhì)如壓縮空氣是否無油并經(jīng)過除油、除水、除 菌三級過濾 392021/7/20 星期二 生產(chǎn)現(xiàn)場及操作高活性產(chǎn)品是否設(shè)計獨立的生產(chǎn)線和獨立的空調(diào)系統(tǒng)高活性產(chǎn)品的生產(chǎn)和產(chǎn)量與其階段性生產(chǎn)的周期是否對應(yīng)高活性產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束是否按清潔規(guī)程徹

19、底清場高活性產(chǎn)品的清潔驗證是否包含主要操作間、回風(fēng)口、總排風(fēng)口等清潔確認非無菌制劑產(chǎn)品容器清潔后存放是否符合要求產(chǎn)品容器清潔后是否置于滅菌柜中滅菌、存放402021/7/20 星期二 生產(chǎn)現(xiàn)場及操作 關(guān)鍵設(shè)備是否有專門的清潔方法，清潔方法是否符合產(chǎn)品特性，其有效性是否經(jīng)過驗證 對需要拆卸清洗的部件，在清潔規(guī)程中是否有詳細的拆卸、安裝介紹。檢查各生產(chǎn)線，主要設(shè)備的清潔驗證方案、報告等。 清潔后的容器存放是否符合要求，能防止二次污染的風(fēng)險 操作間、設(shè)備、容器具的狀態(tài)標識是否齊全，是否符合要求 使用的清潔劑和消毒劑是否在相關(guān)SOP有明確規(guī)定，如清潔劑和消毒劑的類型及使用濃度，用于無菌操作區(qū)，是否經(jīng)除

20、菌過濾 412021/7/20 星期二 生產(chǎn)現(xiàn)場及操作檢查正在生產(chǎn)的一批產(chǎn)品的批記錄記錄是否真實、完整、及時、如有修改是否符合要求是否所有的中間控制結(jié)果都在規(guī)定的范圍內(nèi)是否有物料平衡（包括包裝材料），其計算結(jié)果是否在規(guī)定范圍內(nèi) 是否有偏差，檢查相關(guān)的偏差處理記錄 操作人、復(fù)核人簽名返工、不合格品的處理是否經(jīng)過質(zhì)量部門的批準，并及時記錄包裝材料領(lǐng)發(fā)使用、打印批號、剩余、損壞及銷毀是否有并執(zhí)行嚴格的復(fù)核程序。是否能及時、正確填寫記錄；422021/7/20 星期二生產(chǎn)現(xiàn)場及操作 檢查現(xiàn)場操作人員的生產(chǎn)操作是否規(guī)范 是否嚴格執(zhí)行批準的工藝規(guī)程 是否根據(jù)工藝規(guī)程要求使用工藝用水 是否嚴格執(zhí)行相應(yīng)的SO

21、P 是否嚴格執(zhí)行批生產(chǎn)指令 是否及時貼標簽 投料過程是否經(jīng)第二個人復(fù)核 尾料的回收利用是否按相應(yīng)的sop要求執(zhí)行 每批產(chǎn)品中加入尾料的量是否在工藝規(guī)程中有明確規(guī)定并及時記錄432021/7/20 星期二生產(chǎn)現(xiàn)場及操作檢查 -外包關(guān)鍵控制點1領(lǐng)料1.1操作人員依據(jù)批包裝指令填寫領(lǐng)料單后到庫房領(lǐng)料。1.2逐項核實包裝材料代碼、品名、規(guī)格、批號、數(shù)量正確無誤后領(lǐng)回車間包材庫。1.3車間接收人按批包裝指令及領(lǐng)料單上實發(fā)數(shù)對每種包裝材料的代碼、品名、規(guī)格、批號、數(shù)量逐一復(fù)核，確認正確后填寫外包材臺帳。1.4所有包裝材料由班組長或車間質(zhì)保員負責(zé)管理領(lǐng)發(fā)，按生產(chǎn)批次計數(shù)發(fā)放并填寫外包材臺帳。442021/7

22、/20 星期二生產(chǎn)現(xiàn)場及操作檢查2.包裝前對區(qū)域、環(huán)境、設(shè)備、工器具、衡器進行確認。2.1區(qū)域與環(huán)境 2.1.1包裝區(qū)域清潔合格、標識正確，且在有效使用期內(nèi)。2.1.2冷風(fēng)機性能完好，區(qū)域溫度保持在1525范圍內(nèi)。錄）。452021/7/20 星期二2.2物料、產(chǎn)品和文件2.2.1現(xiàn)場無上批遺留說明書、復(fù)合膜、PVC包裝膜和已打印或未打印的小盒、紙箱等包裝材料及其廢棄外包裝箱，存有本批所領(lǐng)用說明書、復(fù)合膜、小盒和紙箱等包裝材料，并確認其代碼、批號、規(guī)格及數(shù)重量正確。2.2.2現(xiàn)場無上批遺留成品及待包裝產(chǎn)品，存有本批待包裝產(chǎn)品，并確認其代碼、批號、規(guī)格及數(shù)量正確。2.2.3現(xiàn)場無上批批包裝指令、批記錄、輔助記錄（設(shè)備運行保養(yǎng)記錄）、標識等文件，存有本工序標準操作規(guī)程、本批批包裝指令、批記錄、領(lǐng)料單、輔助記錄（設(shè)備運行保養(yǎng)記錄、設(shè)備運行匯總表、溫濕度記錄、外包材臺帳、模具使用記462021/7/20 星期二2.3設(shè)備2.3.1枕式包裝機、多功能裝盒機、裹包機、賦碼機、噴碼機確認已清潔、性能完好、狀態(tài)標識真實且在有效期限內(nèi)。2.3.2設(shè)備內(nèi)、外無上批遺留產(chǎn)品及工器具。2.4生產(chǎn)用模具2.4.1依據(jù)批生產(chǎn)記錄中混料日期確認待包裝產(chǎn)品的產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、有效期至等信息正確。2.4.2多功能裝盒機所用信息字模已領(lǐng)發(fā)，并確認字模數(shù)量、規(guī)格正確，