類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者地塞米松戒斷綜合征2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患都蝗米松戒崎合征2例并文例習(xí)摘要地塞米松戒斷綜合征是指使用地塞米松數(shù)月或更長時間停藥后所產(chǎn)生的全身多系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)。目前國內(nèi)對 該病的報道較少。醫(yī)務(wù)工作者經(jīng)常忽視糖皮質(zhì)激素戒斷綜合征(GCWS),尤其對于選擇糖皮質(zhì)激素維持治療的類風(fēng)濕 關(guān)節(jié)炎(RA)患者，突發(fā)疾病住院中斷激素治療，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，診斷難度大，患者住院時間延長。通過報道2例長 期服用小劑量地塞米松的RA患者并發(fā)虢臼骨折和空腔臟器穿孔的診治經(jīng)過，結(jié)合文獻(xiàn)對GCWS的臨床表現(xiàn)發(fā)生機(jī) 制、診斷、治療用藥品種選擇和圍手術(shù)期GCWS品種選擇進(jìn)行探討，以提高醫(yī)務(wù)工作者對GCWS的認(rèn)識。關(guān)鍵詞糖皮質(zhì)激素;戒斷綜合征;停藥反響;類風(fēng)

2、濕關(guān)節(jié)炎;地塞米松Abstract Dexamethasone withdrawal syndrome refers to the clinical manifestations of multiple systems throughout the body that occur after several months or longer of dexamethasone withdrawal. At present, there are few reports on this disease in China. Glucocorticoid withdrawal syndrome (GCW

3、S) is often overlooked by medical workers, especially in patients with rheumatoid arthritis (RA) who choose glucocorticoid maintenance therapy. If hormone therapy is interrupted during hospitalization due to sudden illness, the clinical manifestations will be complex and the diagnosis will be diffic

4、ult, which will prolong the hospitalization time of patients. This paper reports the diagnosis and treatment of two patients with RA complicated with acetabular fracture and perforation of hollow organs after long-term administration of low-dose dexamethasone. In order to improve the understanding o

5、f GCWS among medical workers, the literature was combined to investigate the mechanism of clinical manifestations, diagnosis, therapeutic drug selection and perioperative GCWS variety selection.Key words Glucocorticoid; Withdrawal syndrome; Withdrawal reaction; Rheumatoid arthritis; Dexamethasone風(fēng)濕關(guān)

6、節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種自身免疫疾病，以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)。RA 一經(jīng)確 診，即需結(jié)合病情活動性、嚴(yán)重性和進(jìn)展采取單用或兩種及以上緩慢作用的抗風(fēng)濕藥聯(lián)合。假設(shè)關(guān)節(jié)疼痛明顯，同時可加 用非得體抗炎藥和植物藥，也可加用小劑量糖皮質(zhì)激素。如最初抗風(fēng)濕方案治療未能達(dá)標(biāo)，或存在有預(yù)后不良因素時應(yīng) 考慮加用生物制劑1。RA的標(biāo)準(zhǔn)治療給患者和家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，在鄉(xiāng)村，地塞米松等糖皮質(zhì)激素成了 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的首選藥物，其經(jīng)濟(jì)易得且療效顯著。糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)大的抗炎作用，能迅速緩解關(guān)節(jié)腫痛病癥和全 身炎癥。但由此引發(fā)的糖皮質(zhì)激素依賴和戒斷問題也尤為突出

7、，目前國內(nèi)對糖皮質(zhì)激素戒斷綜合征(glucocorticoids withdrawal syndrome, GCWS)的研究報道較少。通過報道2例長期服用地塞米松治療的RA病例住院的診治經(jīng)過， 對GCWS臨床表現(xiàn)的發(fā)生機(jī)制、GCWS的診斷和藥物治療進(jìn)行探討和文獻(xiàn)回顧，現(xiàn)報道如下。1病例資料案例1晏某，女，51歲，體重55 kg,身高156cm,農(nóng)民，因“右靛部疼痛2個月，加重伴活動受限1周”于2019年10 月11日入院，患“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”十余年，平素規(guī)律口服“醋酸地塞米松片1片(天津力生制藥股份，國藥準(zhǔn) 字H12020122,規(guī)格：0.75 mg) , 1次/d”治療，自2019年10月6

8、日外院住院即停服該藥?；肌拔秆住?年，余無特殊。 入院體溫36.5,脈搏84次/min,呼吸21次/min,血壓94/56 mmHg。2019年10月12日胸部CT示左肺上葉、雙 肺下葉少許慢性炎性灶，雙肺胸膜增厚、粘連。白蛋白31.0g/L,球蛋白48.6g/L,血葡萄糖2.5mmol/L,血鉀3.2mmol/L; 血白細(xì)胞17.29x10o/L;中性粒細(xì)胞百分比90.20%;血沉143.0mm/H;超敏C反響蛋白400.2mg/L,降鈣素原0.44ng/ml, C反響蛋白89.0mg/L。入院診斷右側(cè)髓關(guān)節(jié)中心型脫位。2019年10月14日MRI示右靛關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞伴靛臼病理性 骨折，股骨中

9、心性脫位，器腰肌膿腫，多考慮為感染性病變。10月16-17日發(fā)熱，最高體溫39.8, 10月16日感染 性發(fā)熱待排經(jīng)驗性給予靜脈滴注哌拉西林他嗖巴坦（Wyeth Lederle S.R.L,國藥準(zhǔn)字J20150041,規(guī)格：4.5.5g） 4.5g, 3次/d,抗感染治療至10月20日，期間患者間斷發(fā)熱（低熱）。多學(xué)科會診考慮糖皮質(zhì)激素戒斷綜合征可能，建議行 腎上腺皮質(zhì)激素動態(tài)監(jiān)測。10月16日腎上腺皮質(zhì)激素動態(tài)檢測報告顯示：8、16和24點，皮質(zhì)醇濃度分別為3.80、 2.13、1.57 pg/dl;促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）濃度分別為8.43、5.94、4.64 pg/mlo診斷激素戒斷

10、綜合征。10月17日 加用醋酸地塞米松片3mg 口服治療，次日體溫正常，兩周后減量至1.5mg 口服維持治療，患者無不適主訴。10月20 日MRI示骼腰肌病灶較前明顯吸收。11月4日行右側(cè)人工艙關(guān)節(jié)置換術(shù)。11月10日等量調(diào)整為醋酸潑尼松片10mg （2片）（天津力生制藥股份，國藥準(zhǔn)字H12020123,規(guī)格：5mg）。11月17日減量為7.5mg,減量和調(diào)整 期間無特殊不適。2019年11月22日患者好轉(zhuǎn)出院，告知患者出院1周后減量為5mg, 1次/d。案例2唐某，男，73歲，體重51kg,身高165cm。因“上腹部疼痛5小時伴惡心、嘔吐”于2020年6月26日入院?！邦?風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”病史

11、十余年，長期不規(guī)律口服“醋酸地塞米松片，有時每次1片（0.75mg）,疼痛劇烈時每次2片（1.5mg）。 完善相關(guān)檢查后初步診斷：急性腹膜炎原因待查;空腔朦器穿孔可能;類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;入院體溫365C,脈搏114 次/min,呼吸22次/min,血壓104/55mmHg,入院當(dāng)天急診行剖腹探查：乙狀結(jié)腸切除術(shù);結(jié)腸造痿口術(shù)、腸粘連 松解術(shù);脾切除術(shù)、腹腔引流術(shù)。術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室，給予靜脈滴注頭匏哌酮舒巴坦鈉（輝瑞制藥，國藥準(zhǔn) 字H20020597,規(guī)格：1.5g） 3g每天3次抗感染和靜脈滴注氫化可的松琥珀酸鈉（常州四藥制藥，國藥準(zhǔn)字 H20093293, 50mg） 100mg,每天1次抗

12、炎治療。2020年6月28日發(fā)熱，最高體溫38.0,血白細(xì)胞29.70 x10。/ 中性粒細(xì)胞百分比62.70%、血小板2.0X10/L、降鈣素原114.19ng/ml;抗感染藥物升級為靜脈滴注亞胺培南西司他丁鈉 （杭州默沙東制藥，國藥準(zhǔn)字J20130123,規(guī)格：0.5g） 0.5g, 4次/d。7月1日抗炎藥物調(diào)整為微量泵入甲 潑尼龍琥珀酸鈉（遼寧海思科制藥，國藥準(zhǔn)字H20133234,規(guī)格：40mg0mg） 40mg, 2次/d。7月3日患者 生命征平穩(wěn)，抗感染方案降級為頭泡哌酮舒巴坦鈉3g,靜滴，3次幻。7月4日停用激素。7月6日患者再次持續(xù)發(fā)熱, 最高體溫38.5, 7月7日患者精神

13、萎靡、澹妄狀態(tài)，腹平坦，腹軟，切口周圍壓痛。血白細(xì)胞11.10X10/L、中性粒細(xì) 胞百分比84.30%,降鈣素原1.57ng/ml。7月12日胸腹部CT示雙肺內(nèi)斑片、小結(jié)節(jié)、條索灶，多考慮慢性感染性病 灶，腹腔少量積液較前次片明顯吸收。7月8日多學(xué)科會診考慮糖皮質(zhì)激素戒斷綜合征可能。建議行腎上腺皮質(zhì)激素動 態(tài)檢測。7月10日腎上腺皮質(zhì)激素動態(tài)檢測報告顯示：8、16和24點，皮質(zhì)醇濃度分別為4.20、2.34、1.33 pg/dl;ACTH 濃度分別為8.21、5.42、4.05 pg/mlo診斷激素戒斷綜合征。7月10日8點加用甲潑尼龍琥珀酸鈉針160mg靜滴，15 點80mg靜滴，次日患者

14、體溫正常，精神較前好轉(zhuǎn);3日后劑量減半，一周后調(diào)整為40mg, 2次/d;7月21日減量為40mg, 靜滴，1次/d;1周后等量調(diào)整為醋酸潑尼松片50mg 口服治療，每周減量10mg （2片），減量過程順利。2020年8月 11日患者好轉(zhuǎn)出院。交代患者每周減量1片，減至半片維持治療，不適來院復(fù)診。2討論地塞米松戒斷綜合征臨床表現(xiàn)的發(fā)生機(jī)制案例1患者地塞米松戒斷綜合征主要表現(xiàn)為低血鉀、低血糖和發(fā)熱。人體生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素 （glucocorticoid, GC）對體內(nèi)糖和水鹽代謝有明顯的影響。GC能升高血糖，假設(shè)停用激素那么血糖降低;GC使水電解質(zhì)代 謝紊亂，表現(xiàn)為高鈉、低鉀、低鈣”。

15、當(dāng)機(jī)體遭受手術(shù)、感染、創(chuàng)傷和疼痛時，腺垂體立即釋放大量ACTH,并使GC快 速大量分泌。與此同時機(jī)體對皮質(zhì)激素的需要量也大增，而分泌量往往不能滿足需要，此時應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素口。 案例2患者腹痛不能排外地塞米松誘發(fā)消化性潰瘍致穿孔。因GC可促進(jìn)胃腺分泌鹽酸和胃蛋白酶原，長期大量應(yīng)用 GC易誘發(fā)或加重消化性潰瘍?；颊咝g(shù)后經(jīng)抗感染和抗炎治療好轉(zhuǎn)后再次發(fā)熱和精神異常。GC過多、過少都會引起情 緒、行為異常2。停用激素出現(xiàn)精神異常有文獻(xiàn)報道3,包括疲乏、失眠3、頭痛、抑郁4-5癇性發(fā)作和全身強(qiáng)直性 陣攣，另外還有肌少癥7和皮膚脫屑等網(wǎng)。而當(dāng)出現(xiàn)精神萎靡和諳妄，需警惕腎上腺皮質(zhì)危象8-10。文中兩例患

16、者再次發(fā)熱均系地塞米松戒斷所致，這與文獻(xiàn)網(wǎng)報道一致。兩例患者確診地塞米松戒斷綜合征后給予 激素治療后體溫恢復(fù)正常。GC降低體溫的主要機(jī)制表達(dá)在四方面：GC可抑制細(xì)胞因子和炎癥遞質(zhì)的釋放，使內(nèi)源 性致熱源減少，抑制下丘腦致熱源反響;GC具有強(qiáng)大的抗炎作用，使白細(xì)胞浸潤和吞噬現(xiàn)象顯著減少，增加了溶酶體的 穩(wěn)定性，對降低體溫有一定的影響；GC直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，降低其對致熱原的敏感性;GC降低周圍產(chǎn)熱 效應(yīng)器的敏感性，使產(chǎn)熱減少11。地塞米松戒斷綜合征的診斷GCWS系由下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)受抑制引起12-13。

17、HPA軸被 抑制后恢復(fù)時間較長。約需35個月垂體才能恢復(fù)并分泌ACTH;腎上腺皮質(zhì)對ACTH起反響的恢復(fù)時間約需69 個月，甚至12年11。長效糖皮質(zhì)激素地塞米松雖然抗炎效力強(qiáng)，作用時間長，但對HPA軸抑制作用明顯，長期使 用突然中斷較易出現(xiàn)地塞米松戒斷綜合征。文中兩個案例患者HPA軸可能均不同程度被抑制，當(dāng)患者遭遇手術(shù)和疼痛 刺激時，患者不能分泌機(jī)體需要量的激素。在補(bǔ)充外源性GC之前應(yīng)檢測患者腎上腺皮質(zhì)功能。動態(tài)測定血皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)醇(ACTH)水平可以診斷地塞米松戒斷綜合征和GCWS8o正常成人腎上腺 每天約合成20mg皮質(zhì)醇，其血濃度為135g/L (375 nmol/L),半衰期

18、為6090 min,主要在肝內(nèi)降解而失活14。 當(dāng)HPA受抑制時那么血皮質(zhì)醇濃度降低，當(dāng)血皮質(zhì)醇濃度低于28 g/L (80 nmol/L)提示腎上腺功能不全。而案例中倆 患者腎上腺功能不全的主要原因是攝入外源性糖皮質(zhì)激素地塞米松，因此ACTH表現(xiàn)為正?；蚱?0。當(dāng)有糖皮質(zhì)激 素使用史的患者出現(xiàn)不明原因發(fā)熱(抗菌藥物治療無效)和難以解釋的神智改變(精神萎靡、冷淡、抑郁，甚至昏迷) 時需考慮腎上腺皮質(zhì)功能不全的可能性，應(yīng)動態(tài)檢測患者血皮質(zhì)醇濃度。研究報道地塞米松作為聯(lián)合用藥用于治療腦膠質(zhì)瘤15、脊柱結(jié)核16和腦奴卡菌膿腫17導(dǎo)致繼發(fā)性腎上腺功能 不全、病情反復(fù)和原發(fā)病惡化，均動態(tài)檢測血皮質(zhì)醇濃

19、度鑒別診斷。GCWS的藥物治療和品種選擇攝入外源性糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的腎上腺功能不全其醛固酮分泌基本正常18,故GCWS的治療主要以糖皮質(zhì)激素替 代治療為主。GCWS或腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療首選氫化可的松，其對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕。治療 RA等慢性自身免疫性疾病，主要選用中效激素，如潑尼松、潑尼松龍和甲潑尼龍。潑尼松是前體藥，進(jìn)入體內(nèi)后需在 肝臟代謝為潑尼松龍才能發(fā)揮其生物活性。而潑尼松龍和甲潑尼龍不需經(jīng)肝臟代謝活化，療效不受肝功能影響，吸收后 直接發(fā)揮作用，對于肝功能嚴(yán)重受損者，那么優(yōu)先選用潑尼松龍或甲潑尼龍。治療RA選用地塞米松不適宜，地塞米松是 長效激素，其抗炎效力強(qiáng)是氫化

20、可的松的25倍，作用時間長是氫化可的松的36倍8, 19,但對HPA軸的抑制較 嚴(yán)重，一般僅用于過敏治療。對于GCWS的治療用藥劑量，糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用指導(dǎo)原那么8推薦氫化可的松初始劑量按0.30.5 mg/ (kg -d)給藥，8點前服日總劑量的2/3, 1415點服日總劑量的1/3。這與內(nèi)分泌學(xué)會臨床實踐指南20推薦一 致。氫化可的松的用量應(yīng)根據(jù)患者HPA軸的抑制程度和補(bǔ)充激素后患者病癥的緩解情況決定。腎上腺皮質(zhì)危象時，應(yīng) 靜脈滴注氫化可的松琥珀酸鈉100 mg,使血皮質(zhì)醇濃度到達(dá)正常人在發(fā)生嚴(yán)重應(yīng)激時的水平。以后每6小時靜脈滴注 100 mg,最初24小時總量約400 mg,第23天可減

21、至300 mg分次靜脈滴注。如病情好轉(zhuǎn)，繼續(xù)減至每日200 mg, 繼而100mg8, 21。因目前界定腎上腺危象仍不容易。雖然患者可能出現(xiàn)上述一些臨床表現(xiàn)，但這些非特異性臨床表 現(xiàn)缺乏以確證腎上腺危象的存在。因此氫化可的松的用量尚需個體化給藥10, 18。圍手術(shù)期GCWS的GC品種選擇手術(shù)時GC生理分泌量增加;術(shù)后2448 h恢復(fù)正常;對長期應(yīng)用激素者可在術(shù)前給予100 mg氫化可的松琥珀 酸鈉，而非氫化可的松注射液。因氫化可的松琥珀酸鈉輔料為水，而氫化可的松注射液輔料含有酒精，可能與圍手術(shù)期 預(yù)防使用頭泡類或甲硝哇類抗菌藥物發(fā)生雙硫侖樣反響21。3小結(jié)生理劑量的GC為糖、蛋白質(zhì)、脂肪和水電

22、解質(zhì)代謝所必需，參與循環(huán)、血液、中樞、胃腸道和骨骼等多個系統(tǒng) 的生理活動。長期服用GC,突然停藥后可引起激素戒斷綜合征。當(dāng)懷疑腎上腺皮質(zhì)功能不全時應(yīng)檢測血皮質(zhì)醇濃度， 確診GCWS應(yīng)首選短效氫化可的松琥珀酸鈉治療。臨床工作中應(yīng)提高對GCWS的認(rèn)識和診斷。早期發(fā)現(xiàn)和激素替代 治療是GCWS的主要處理原那么。參考文獻(xiàn)葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)M.8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013： 808-814.2楊寶峰.藥理學(xué)M.7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013： 102-106.Margolin L, Bakst-Sisser R, Segal M, et al.High Feverlnduced by

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