藥理學(xué)課件：5-5 第三十二章 胰島素和口服降糖藥

1、第三十二章 胰島素和口服降糖藥黃卓藥學(xué)院分子與細(xì)胞藥理學(xué)系H內(nèi)分泌藥理學(xué)授課重點(diǎn)授課重點(diǎn)掌握胰島素的生理作用、藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。掌握現(xiàn)有降糖藥物的分類、作用機(jī)制。掌握磺酰脲類化合物降糖作用的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。激素產(chǎn)生部位和分類？-了解 誰來分泌激素？內(nèi)分泌細(xì)胞 內(nèi)分泌腺：群居的內(nèi)分泌細(xì)胞 Hypothalamus 下丘腦 Pituitary gland 腦垂體 Thyroid gland 甲狀腺 Parathyroid 甲狀旁腺 Pancreas 胰腺 Thymus 胸腺 Adrenal gland 腎上腺 Ovaries 卵巢 Testis 睪丸

2、散住的如胃腸粘膜中有胃腸激素細(xì)胞，丘腦下部分泌肽類激素細(xì)胞4與內(nèi)分泌腺相關(guān)的激素？ Hypothalamus 下丘腦 Pituitary gland 腦垂體 Thyroid gland 甲狀腺 Parathyroid 甲狀旁腺 Pancreas 胰腺 Thymus 胸腺 Adrenal gland 腎上腺 Ovaries 卵巢 Testis 睪丸促甲狀腺激素釋放激素、促性腺激素釋放激素、生長激素釋放抑制素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、抗利尿激素等促甲狀腺激素、促性腺激素、生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素等甲狀腺激素甲狀旁腺激素腎上腺皮質(zhì)激素、性激素、腎上腺素雌激素和孕激素睪酮胰島素、胰高血糖素、生長抑

3、素胸腺素5膽囊胰管膽管十二指腸胰腺腺泡（外分泌細(xì)胞，分泌胰液）胰島（內(nèi)分泌細(xì)胞）6胰腺分泌的腺體-了解胰腺外分泌腺碳酸氫鈉胰蛋白酶原脂肪酶淀粉酶內(nèi)分泌腺細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞PP細(xì)胞胰高血糖素，升高血糖胰島素，降低血糖生長抑素，抑制A、B細(xì)胞胰多肽，抑制胃腸蠕動、胰液分泌、膽囊收縮胰島素與糖尿病-熟悉糖尿病：是胰島素絕對或相對分泌減少，導(dǎo)致糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂，并以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的一種慢性內(nèi)分泌代謝性疾病。臨床表現(xiàn)：多飲、多尿、多食及體重減少等表現(xiàn)，即“三多一少”癥狀。多飲多食多尿體重減少8糖尿病的分類-熟悉糖尿病的臨床分類型糖尿病(IDDM，胰島素依賴型)。胰島細(xì)胞破壞，引起胰島素絕對缺乏,

4、必須用胰島素治療。 型糖尿病(NIDDM，非胰島素依賴型)。 細(xì)胞功能低下或胰島素抵抗。 9糖尿病的并發(fā)癥-了解急性-糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖昏迷等。慢性-長期發(fā)展可產(chǎn)生嚴(yán)重的大血管和微血管并發(fā)癥導(dǎo)致許多器官出現(xiàn)功能異常甚至衰竭，有心血管、腎、視網(wǎng)膜及神經(jīng)系統(tǒng)等病變。冠心病增加3倍，腦卒中增加3倍，下肢截肢增加10倍，尿毒癥增加17倍，雙目失明增加25倍。10什么是胰島素？-掌握胰島素是胰腺中b細(xì)胞分泌的一種激素。藥用胰島素多從豬、牛胰腺提取，目前可通過DNA重組技術(shù)生產(chǎn)胰島素。 胰島素的結(jié)構(gòu)分子量為56kD的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連A鏈有21個氨基酸殘基B鏈有30個氨基酸

5、殘基。11胰島素的結(jié)構(gòu)SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰島素由51個氨基酸殘基組成，分為A、B兩條鏈。A鏈21個氨基酸殘基，B鏈30個氨基酸殘基。A、B兩條鏈之間通過兩個二硫鍵聯(lián)結(jié)在一起，A鏈另有一個鏈內(nèi)二硫鍵。什么是胰島素？-掌握12胰島素的藥動學(xué)-掌握口服無效，

6、被消化酶破壞，必須注射給藥， 臨床的主要給藥途徑是皮下注射給藥。代謝快，但作用可維持?jǐn)?shù)小時。主要在肝、腎滅活（了解）經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解，嚴(yán)重肝腎功能不良者影響其滅活。13胰島素的作用機(jī)制-了解14胰島素藥理作用-掌握促進(jìn)代謝(1) 糖代謝（能量儲備的功能） 加速利用：增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，加速萄糖的酵解和氧化，促進(jìn)糖原的合成和貯存而降低血糖。 抑制生成：抑制糖原分解和異生。 使血糖利用增加、來源減少，從而降低血糖。15胰島素藥理作用-掌握(2) 脂肪代謝：增加脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪合成，抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成。 (3

7、) 蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)的合成，抑制其分解。2 . 促生長作用胰島素與胰島素樣生長因子IGF-1受體結(jié)合，發(fā)揮促生長作用。16胰島素的作用機(jī)制-熟悉作用機(jī)制1 胰島素與受體結(jié)合后，促進(jìn)受體蛋白的磷酸化，啟動磷酸化的連鎖反應(yīng)。2 促進(jìn)葡萄糖載體蛋白從胞內(nèi)重新分布到細(xì)胞膜，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。17胰島素的臨床應(yīng)用糖尿?。?重癥糖尿病（IDDM，I型）。II型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者，以及口服降糖藥不能耐受者。糖尿病急性并發(fā)癥 如糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病性昏迷。酮癥酸中毒應(yīng)立即給予足夠的胰島素，糾正失水、電解質(zhì)紊亂等異常。 合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以

8、及手術(shù)的各型糖尿病。 全胰切除引起的繼發(fā)性糖尿病。182.糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀 可促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。常用胰島素、葡萄糖和氯化鉀組成極化液，促進(jìn)鉀內(nèi)流，提供能量以防治心肌梗死時心率失常。胰島素的臨床應(yīng)用19低血糖反應(yīng)： 原因：胰島素過量，未按時按量進(jìn)餐或運(yùn)動過多。 主要癥狀為饑餓感、出汗、心悸、焦慮等，嚴(yán)重時可出現(xiàn)譫妄、昏迷或驚厥、休克，甚至死亡。輕度低血糖可飲用糖水等。嚴(yán)重者應(yīng)立即靜脈注射5%葡萄糖搶救。 2.過敏反應(yīng) 胰島素制劑有抗原性，可產(chǎn)生相應(yīng)抗體及過敏反應(yīng)。胰島素的不良反應(yīng)-掌握20胰島素的不良反應(yīng)3.胰島素耐受性(抵抗性) 病人應(yīng)用超過常用量(200U)胰島素后，仍未見明顯的低血糖反應(yīng)，

9、稱為胰島素耐受。分為：（1）急性型：由創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等引起，此時血中抗胰島素物質(zhì)增多(如腎上腺皮質(zhì)激素)。消除誘因，短時間加大用量，誘因消除后耐受性也消失。（2）慢性型：血漿產(chǎn)生抗胰島素抗體。處理方法為換用高純度或人胰島素。4.脂肪萎縮 注射局部皮下脂肪萎縮。換用高純度胰島素。21口服降糖藥種類-掌握口服降糖藥鉀通道阻斷劑（磺酰脲類）第一代甲苯磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列苯脲格列吡嗪格列奇特鉀通道阻斷劑（氯茴苯酸類）瑞格列奈那格列奈雙胍類二甲雙胍苯乙雙胍葡萄糖苷酶抑制藥阿卡波糖伏格列波糖胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類）羅格列酮吡格列酮胰高血糖素樣肽-1激動劑（GLP-1）依克那肽DPP4抑制劑

10、西他列丁磺酰脲類化合物的藥理作用-掌握降血糖（1）直接作用胰島細(xì)胞，刺激內(nèi)源性胰島素釋放。對胰島功能完全喪失者或切除胰腺者無效。細(xì)胞生成胰島素并儲存在分泌小體中ATPADP丙酮酸電壓門控鈣通道Ca+Ca+GGGGGG葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子GGGGGGGGGGGK+通道K +NXK+通道阻斷細(xì)胞膜建立極性SRK +作用機(jī)制-它可以作用到胰島細(xì)胞膜磺酰脲受體上，使得胰島細(xì)胞膜上鉀離子通道關(guān)閉，而鈣離子通道開放；鈣離子內(nèi)流入細(xì)胞，內(nèi)流入細(xì)胞的鈣離子能夠促進(jìn)胰島細(xì)胞釋放胰島素。（2）抑制胰島素代謝，增強(qiáng)靶細(xì)胞對胰島素的敏感性、增加胰島素受體數(shù)目等增強(qiáng)胰島素的作用。2.抗利尿作用 氯磺丙脲促進(jìn)抗利尿激素分泌，并增

11、強(qiáng)其作用。3.影響凝血功能 格列奇特等二代藥物具有抑制血小板粘附、刺激合成纖溶酶原并恢復(fù)纖溶活性的作用，還能降低微血管并發(fā)癥；改善糖尿病人眼底病變以及代謝、血管功能的紊亂。 磺酰脲類化合物的藥理作用-掌握磺酰脲類化合物的臨床應(yīng)用-掌握1.糖尿病：用于胰島功能尚存在的 II型糖尿病飲食控制無效者。與胰島素或雙胍類藥物合用有協(xié)同作用。對胰島素耐受患者加用本藥。2.尿崩癥：氯磺丙脲促進(jìn)抗利尿激素的分泌，可明顯減少尿量?；酋ｋ孱惢衔锏呐R床應(yīng)用-了解1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、胃痛和腹瀉；肝損 害和黃疸，需要定期檢查肝功能。2.低血糖：較少見，但后果嚴(yán)重。氯磺丙脲和格 列本脲可致持久性低血糖，處理不當(dāng)

12、可致死。 老年人或肝腎功能不良者更易發(fā)生。需要反復(fù) 注射葡萄糖解救，新型藥物引起。3.其他：大劑量引起中樞癥狀，如精神錯亂、 嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)。偶見皮疹和紅斑等過 敏反應(yīng)。也可見白細(xì)胞數(shù)、血小板等。26雙胍類化合物代表藥物：二甲雙胍 (甲福明)、苯乙雙胍 (苯乙福明撤下) 和丁雙胍（丁福明）。27雙胍類化合物的藥理作用-掌握對糖尿病人使血糖明顯降低。其降糖作用不依賴胰島細(xì)胞的功能。機(jī)制： 促進(jìn)組織對葡萄糖的攝取和利用 減少葡萄糖吸收 增加肌肉組織中糖的無氧代謝 減少肝內(nèi)糖異生而使肝葡萄糖生成減少 增加胰島素和其受體的結(jié)合能力，抑制血中胰高血糖素的釋放等。 28雙胍類化合物的臨床應(yīng)用（掌握）

13、和不良反應(yīng)（了解）臨床應(yīng)用主要對單用飲食控制無效的輕、中度2型糖尿病。尤其是胰島素耐受的肥胖病例。對中、重度病人，雙胍類常與胰島素或磺酰脲類合用，以增加療效并減少胰島素的用量。不良反應(yīng) 較磺酰脲類多見1. 一般反應(yīng)：食欲下降、惡心嘔吐、腹瀉、厭食、口腔金屬味等，VB12吸收受到抑制，引起巨幼紅細(xì)胞性貧血，減量或停藥后消失。2.乳酸血癥及酮癥：發(fā)現(xiàn)酮尿立即檢查血糖，以區(qū)別是病情加重還是雙胍類的毒性。29葡萄糖苷酶抑制藥阿卡波糖( acarbose) 、伏格列波糖(voglibose)和米格列醇(miglitol)葡萄糖苷酶抑制藥藥理作用抑制小腸上皮刷狀緣中各種a-葡萄糖苷酶活性,阻止1，4-糖苷

14、鍵水解，使葡萄糖生成減少。使淀粉/蔗糖分解為葡萄糖的速度減慢。31臨床應(yīng)用主要用于輕、中度2型糖尿病病人。對用磺脲類或胰島素療效不佳者，加用本類藥物,可減低餐后血糖并減少磺酰脲類或胰島素用量。不良反應(yīng) 腹脹、脹氣、腹瀉、排氣過多一般不產(chǎn)生低血糖與SU、胰島素聯(lián)用產(chǎn)生低血糖時 口服葡萄糖 或靜注葡萄糖葡萄糖苷酶抑制藥藥理作用32胰島素增敏劑馬來酸羅格列酮針對胰島素抵抗，提高機(jī)體對胰島素敏感性噻唑烷二酮 (thiazolidinedione) （羅格列酮Rosiglitazone、比格列酮Pioglitazone）33作用機(jī)制 是高選擇性過氧化酶增殖激活受體(PPAR)激動劑，增加肌肉及脂肪組織對

15、胰島素的敏感性。臨床應(yīng)用型糖尿病產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病病人不良反應(yīng)嗜睡、水腫、胃腸道刺激癥狀，引起肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高曲格列酮有明顯的肝毒性胰島素增敏劑抗2型糖尿病新藥研發(fā)現(xiàn)狀-基于新靶點(diǎn)的開發(fā)一 新型降糖藥物：GLP-1類似物GLP-1腸促胰高素樣肽-1的生理作用增加糖依賴性的胰島素分泌抑制胰升血糖素分泌，增加糖清除延緩胃排空和誘發(fā)飽感改善外周胰島素抵抗天然GLP-1的局限性半衰期短，易被二肽基肽酶(DPP一lV )降解GLP-1類似物 Liraglutide（利拉魯肽） Exenatide（艾塞那肽）利拉魯肽：每日注射一次的GLP-1類似物Knudsen et al. J Med Chem 20

16、00;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794抗體滴度升高的患者的比例 利拉魯肽1 020406080100艾塞那肽 + 二甲雙胍243%8.6%利拉魯肽與人GLP-1高度同源97% 氨基酸序列與人同源 53% 氨基酸序列與人同源Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092 人 GLP-1利拉魯肽艾塞那肽FDA批準(zhǔn)利拉魯肽用于治療2型糖尿病 胰高血糖素樣肽1（G

17、LP-1）是主要的腸促胰島素，其獨(dú)特的生理效應(yīng)在血糖調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。研究證實(shí)，2型糖尿病患者GLP-1功能減弱，通過外源性給予GLP-1，可以改善患者血糖控制，并帶來GLP-1相關(guān)的多重效應(yīng)。 利拉魯肽（liraglutide，英文商品名Victoza）作為人GLP-1類似物，是通過將人GLP-1分子結(jié)構(gòu)上更換1個氨基酸，并增加1個16碳棕櫚酰側(cè)鏈獲得，與人GLP-1具有97%的同源性，不僅可保持人GLP-1的各種生理功能，而且可以抑制二肽基肽酶(DPP-) 的水解。圖1 利拉魯肽的結(jié)構(gòu)式一般描述：Victoza含利拉魯肽(liraglutide)，人GLP-1的一種類似物，作用如同一種

18、GLP-1受體激動劑。利拉魯肽的多肽前體，通過一種工藝過程生產(chǎn)其中包括在釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)重組DNA的表達(dá)，已被工程化。利拉魯肽的分子式為C172H265N43O51，而相對分子質(zhì)量是3751.2。 與在34位賴氨酸被精氨酸取代的與天然人GLP-1有97%同源。通過附著一個C-16脂肪酸(棕櫚酸palmitic acid)與一個谷氨酸連接物(spacer)連接在多肽前體26位處遺留的賴氨酸殘基上制成利拉魯肽。二新型降糖藥物：DPPIV抑制劑DPPIV：可裂解GLP-1，導(dǎo)致GLP-1迅速水解GLP-1DPPIVGLP-1無活性產(chǎn)物DPPIV抑制劑目前常見：Januvia 捷諾維（磷酸西格列?。┪鞲窳型儆谝活惾碌耐黄菩詣?chuàng)新藥物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑（捷諾維，磷酸西格列汀）。它能夠提高一種被稱為“腸促胰島激素”的生理機(jī)制，通過影響胰腺中的細(xì)胞和細(xì)胞來調(diào)節(jié)葡萄糖水平。只有當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙而引起胰島素水平降低或者當(dāng)細(xì)胞和細(xì)胞發(fā)生功能障礙，令肝糖產(chǎn)生無節(jié)制增加時，才會通過