老年急性白血病治療

1、關于老年急性白血病的治療第一張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月老年AML的治療老年AML治療的概況和難治的原因治療強度選擇的一些依據老年AML的高強度治療不適合高強度治療的老年AML的低強度治療 第二張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月老年AML治療概況中國每年新發(fā)急性白血病16000例50%以上為AML（非早幼） 美國每年新發(fā)60歲以上AML14500例，其中1/3超過75歲 歐洲每年新發(fā)AML18000例新診斷AML60歲（19-59）強化療 CR率72%，中位生存期22.8月，5年生存率38%新診斷AML 60歲 不化療 3年生存率8.4%新診斷AML 65歲 不化療 中位

2、生存期2月新診斷AML 60歲 強化療 CR率48% 中位生存7.4月 5年生存率10% 新診斷AML 70歲 強化療 CR率相當 中位生存期5.1月高齡 40歲以后每遞增10歲，生存期逐次遞減老年AML2年以上存活率僅10% 第三張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月老年AML難治的原因 誘導治療緩解率低 治療相關死亡率高隨著年齡增加，生物學行為和臨床特點變化老年人更容易發(fā)現不良核型，而良好核型少見老年人多數有前驅血液病病史老年人較高表達耐藥基因老年人多合并癥、臟器功能差、體能差、化療耐受性差 第四張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月老年AML的治療老年AML治療的概況和難治的原因

3、治療強度選擇的一些依據老年AML的高強度治療不適合高強度治療的老年AML的低強度治療 第五張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月老年AML治療方案選擇部分研究認為：老年患者預后差是因為缺乏強化療 部分研究認為：強化療能明顯延長生存，但與姑息治療相比，生活質量下降部分研究認為：強化療比姑息治療僅能輕度延長生存70歲以上老人AML 研究結論相反 美國認為：強化療預后差，8周死亡率30%，OS僅6個月 強化療并不能獲益；相反的是瑞典認為：體能2分以下的70-79歲AML強化療8周死亡率僅8%，原發(fā)和繼發(fā)AML2年生存率分別為35%和5%左右，所以強化療能夠獲益 哪些患者適合強化療？ 哪些患者適合

4、低強度治療？ 哪些患者不適合化療，僅適合支持治療？ 無標準答案，我們該怎么辦？ 第六張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月指南的意見：60歲AML的治療60歲為治療分界點 （NCCN 和ELN共同意見）標準治療：誘導治療+緩解后鞏固強化治療 高強度治療誘導治療需要考慮的因素：年齡、體能、核型、既往史、合并癥誘導治療的強度選擇多樣，無唯一標準方案：NCCN推薦： 臨床試驗、標準DA方案、氯法拉濱、低劑量阿糖胞苷、地西他濱、阿扎胞苷、最佳的支持治療均可以 但NCCN目前推薦低強度治療 ELN推薦： 60-74歲且體能2分且無合并癥者可接受高強度治療，用標準方案誘導； 65歲且體能2分 或65歲

5、且有合并癥者 或75歲者：建議低劑量阿胞 中國指南推薦：體能2分 臨床試驗、標準DA方案、HA方案、LDAC均可 第七張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月老年AML的治療老年AML治療的概況和難治的原因治療強度選擇的一些依據老年AML的高強度治療不適合高強度治療的老年AML的低強度治療 第八張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月高強度治療高強度治療是指：標準化療55歲AML治療相關死亡率高 15-20%預后模型（尚需要大數據驗證）高強度化療的預后影響因素：年齡、白細胞計數、體能狀態(tài)、疾病類型不適合強化療的情況： 年齡75歲 充血性心衰或心肌病 肺病、腎衰或肝病 感染 精神病 體能2分

6、 不適合化療的其他合并癥（難以明確定義）第九張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月高強度治療Oncol Res.2015;22(2):85-92. 62例新診斷的70歲AML全接受強化療 ORR(CR and CRp)56%. 中等核型和良好核型的患者比原發(fā)AML緩解率更高 中位OS 6.85月 治療后緩解的患者比無反應患者OS更長(20.4月vs3.5月). 4周內全因死亡率11% ，8周內全因死亡率17.7% 獲益最大的亞群是體能狀態(tài)好和具有良好核型。盡管CR率高，復發(fā)率也高，急需新的替代治療第十張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月老年AML的治療老年AML治療的概況和難治的原因

7、治療強度選擇的一些依據老年AML的高強度治療不適合高強度治療的老年AML的低強度治療 第十一張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月低強度治療2012年，歐洲批準地西他濱用于65歲AML的誘導治療。然而美國未批準，因風險-收益比較并不支持。目前正進行的3期臨床試驗進一步觀察60歲AML患者應用地西他濱的CR率和生存率。在美國，低強度治療最常用的是阿扎胞苷和地西他濱，還有氯法拉濱，低劑量阿糖胞苷方案并未得到廣泛接受。第十二張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月低強度治療低強度治療的選擇 有以下幾個藥物的臨床試驗依據 （國外） 藥物 有效性 安全性 阿扎胞苷vs支持治療 對MDS-RAEBT

8、患者 OS 24.5vs16月 2年OS 50%vs16% 骨髓抑制 對AML（blast30% age65）OS 10.6vs 6.5月無生存優(yōu)勢 住院日26vs50天 地西他濱vs支持治療+羥基脲 65歲 核型不良或中等 median OS 7.7vs5.0月無生存優(yōu)勢 骨髓抑制 CR+CRp 17.8%vs7.8% 低劑量阿糖胞苷vs支持治療+羥基脲 中位年齡74歲AML或高危MDS 無差異vs 對照組 CR率18% vs1% OS延長1月，對核型不良者無生存優(yōu)勢 有一項研究表明，與地西他濱比較，LDAC無生存優(yōu)勢 第十三張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月不適合強化療的新診斷老年

9、AML的治療目前低強度治療目的：獲得CR，延長生存，改善生活質量對老年AML,多為姑息性治療，無法治愈 要在治療疾病和改善生活質量之間做出平衡65歲原發(fā)性AML 一項多中心隨機研究結果：與強化療比較，LDAC：雖然 CR率低 但死亡率低 更持久的PR 最終相當的OS 另一項單中心回顧性資料分析：與強化療相比，更支持低強度治療（地西他濱、阿扎胞苷）但是，低強度治療總體預后仍較差，因此目前認為有希望的策略是低劑量治療+新藥第十四張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月國外研究：低劑量氯法拉濱+阿糖胞苷Cancer.2015 Mar 25. doi: 10.1002/cncr.29367. 在老年

10、AML中，低劑量氯法拉濱+阿糖胞苷要比地西他濱方案耐受性更好，效果更好。II期臨床 新診斷的老年AML 118例 中位年齡68歲（60-81歲） 50%不良核型氯法拉濱+低劑量阿糖胞苷 （20 mg/m2 d1-5） + （20 mg ih bid d1-10） 有反應的患者繼續(xù)以上方案鞏固維持：不用地西他濱 OR 68%. CR 60% 中位OS was 11.1月 中位OS was 18.5 months for those CR/ (CRp). 中位無復發(fā)時間（CR/CRp）was 14.1 months. 多因素分析，只有不良核型和白細胞計數count10 109/L預示總生存差。結論

11、：該方案耐受性好，4周后死亡率3%，8周后死亡率7%, 最常見的非血液學不良反應惡心、肝酶升高，皮疹。第十五張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月中國研究-地西他濱+半量CAG多中心、開放、前瞻性、II期臨床試驗 oncotarget 2015 D-CAG方案治療新診斷的老年AML療效和安全性 地西他濱 15mg/m2 for 5 days 阿糖胞苷of 10 mg/m2 q12h for 7 days 阿克拉霉素 of 10 mg/day for 4 G-CSF for priming85例可評估的患者經過1個周期化療后 ORR82.4% CR率64.7% 70歲者ORR83.0% 70

12、歲者ORR81.6%中位OS 在60-69歲組和70歲以上組無差異，10個月vs12個月 治療有反應者OS 明顯優(yōu)于治療無反應者（17個月vs6個月） 2年OS 19.2% 20個月生存率33.8%誘導過程中的死亡率4.4%.第十六張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月新藥聯合低強度治療的2/3期臨床試驗-不適合強化療的患者吉妥珠單抗 CD33抗體 法尼基轉移酶抑制劑，使RAS蛋白不能被修飾，不能結合細胞膜第十七張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月新藥聯合低強度治療的2/3期臨床試驗-不適合強化療的患者選擇性氨基肽酶抑制劑，口服聯合LDAC或者地西他濱AML和高危MDS26名患者（平

13、均年齡為69歲）每35天一次化療3個療程后CR率54%總的中位OS12個月門診應用耐受性好 第十八張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月新藥聯合低強度治療的2/3期臨床試驗-不適合強化療的患者泛素結合酶的抑制劑腫瘤細胞泛素結合酶突變激活組蛋白去乙酰化酶抑制劑 第十九張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十一張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月大數據時代的結論老年AML發(fā)病中位年齡66歲，其中半數65歲，不治療的話，診斷后數周至數月內死亡，通常，診斷后僅有半數患者進行化療，結局卻依然凄慘即使成功的誘導緩解，且之后進行鞏固，絕大多數

14、患者依然難以避免復發(fā)；治療效果和對治療的耐受性隨著年齡增加而變差傳統的化療毒性大，因此NCCN對老年AML有單獨的建議，根據體能、細胞遺傳學、或分子突變、以及合并癥情況，而非單獨的生理年齡這個指標。 我們究竟該如何選擇治療方案？ 需要大數據來提供更強有力的支持第二十二張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十三張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月診斷后的治療狀況第二十四張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月特點1. 治療者和不治療者的區(qū)別8336例患者在診斷后3個月內， 3327例 (40 %) 接受治療 5009例 (60 %) 不治療，治療率從35 % in 2000 升高到50 % in 2009 接受診斷的病人在診斷時平均年齡75 不接受治療的病人診斷時平均年齡81 （p.0001） 不治療的患者中52%為80歲以上 接受治療的患者中20%為80歲以上(p.0001). 與不治療的群體比較，治療的病人中男性多(55 vs. 50 %), 已婚者多(6