腎小球疾病免疫學(xué)發(fā)病機(jī)理

1、關(guān)于腎小球疾病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)理第一張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、概述1933年 兔抗鼠腎毒血清腎炎模型成功50 年代 循環(huán)免疫復(fù)合物發(fā)病機(jī)理提出60 年代 免疫學(xué)發(fā)病機(jī)理公認(rèn)80 年代 原位免疫復(fù)合物發(fā)病機(jī)理提出第二張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腎小球腎炎-免疫介導(dǎo)疾病體液免疫、細(xì)胞免疫： 始發(fā)因素 補(bǔ)體激活炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)： 腎小球損傷并出現(xiàn)臨床表現(xiàn)第三張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、體液免疫反應(yīng)發(fā)病循環(huán)免疫復(fù)合物(IC)形成原位免疫復(fù)合物形成第四張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第五張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第六張，PPT

2、共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第七張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第八張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗原 外源性抗原 藥物、食物 細(xì)菌 真菌 病毒 支原體，寄生蟲 其它 內(nèi)源性抗原 細(xì)胞成份：核、漿、膜 蛋白成份： Ig, C1q 組織成份： 腫瘤、腎GBM、腎小管 其它第九張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、IC介導(dǎo)的發(fā)病機(jī)理第十張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（一）循環(huán)免疫復(fù)合物（CIC） 發(fā)病機(jī)理概念CIC在人體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)、清除及致病過(guò)程CIC沉著的決定因素：第十一張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月概念一些外源性抗原和內(nèi)源性抗原在體內(nèi)可刺激

3、機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，抗體與抗原形成復(fù)合物（IC），由于腎小球的特殊結(jié)構(gòu)和功能，循環(huán)免疫復(fù)合物在某些情況下可在腎小球內(nèi)沉積或被腎小球捕獲，免疫復(fù)合物在局部可造成損傷，并激活炎癥介導(dǎo)系統(tǒng)，發(fā)生腎小球疾病。第十二張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CIC在人體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)、清除及致病過(guò)程在正常生理情況下，因?yàn)轶w內(nèi)存在完整的轉(zhuǎn)輸、清除循環(huán)免疫復(fù)合物的途徑，因此可避免循環(huán)免疫復(fù)合物沉積而導(dǎo)致腎疾病。第十三張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月圖. 循環(huán)免疫復(fù)合物在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)、清除過(guò)程及致病途徑第十四張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 CIC沉著的決定因素：1. CIC的本身特性：IC大小及網(wǎng)絡(luò)

4、樣結(jié)構(gòu):超過(guò)2個(gè)抗原、抗體分子（Ag2Ab2）易沉積在腎小球內(nèi)。 Ig的類及亞類2. RBC結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)CIC的能力3. 補(bǔ)體4. 單核巨噬細(xì)胞與系膜細(xì)胞 5. 腎小球的結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)第十五張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月CIC的本身特性：IC大小及網(wǎng)絡(luò)樣結(jié)構(gòu):超過(guò)2個(gè)抗原、抗體分子（Ag2Ab2）易沉積在腎小球內(nèi)。 第十六張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月圖. 抗原、抗體比例及抗原的價(jià)數(shù)與IC網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)的形成第十七張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Ig的結(jié)構(gòu)、類及亞類第十八張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 圖. 免疫球蛋白G (IgG) 分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖第十九張

5、，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月表. 各種免疫球蛋白的主要理化及免疫特性 IgG IgM IgA IgE IgD重鏈亞型G1,2,3,4 M1,2 A1,2 沉降系數(shù)6-7 19 7-11 8 6-7分子量(千道爾頓) 150-160 900 160-400 190 180血清濃度(mg/ml)12 1 2.5 0.003 0.03血清半衰期(天)23 5 6 2.5 3合成率(mg/Kg.d)33 7 25 0.02 0.5 補(bǔ)體結(jié)合能力有 最大 無(wú) 無(wú) 無(wú)抗細(xì)菌作用有 最強(qiáng) 有 ？ ？抗病毒作用有 有 最強(qiáng) ？ ？能否通過(guò)胎盤能 不能

6、 不能 不能 不能第二十一張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十二張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第二十三張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月RBC結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)CIC的能力紅細(xì)胞膜表面的CR1是決定紅細(xì)胞可否有效與循環(huán)免疫復(fù)合物結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵。在某些情況下紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)CIC的能力下降，造成CIC容易沉積在腎小球 單獨(dú)的C1q分子對(duì)C1q-R的親和力很低，因此C1q-R常優(yōu)先與免疫復(fù)合物（IC）結(jié)合的C1q相結(jié)合第二十四張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 補(bǔ)體 補(bǔ)體活化后，C3b可以與免疫復(fù)合物結(jié)合，并抑制免疫復(fù)合物沉積，也可使之易被巨噬細(xì)胞和多型白細(xì)胞吞噬、清除

7、。補(bǔ)體缺乏或低補(bǔ)體血癥容易發(fā)生免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球疾病。 第二十五張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月補(bǔ)體系統(tǒng)的激活 補(bǔ)體系統(tǒng)各成分通常多以非活性狀態(tài)存在于血漿之中，當(dāng)其被激活物質(zhì)活化之后，才表現(xiàn)出各種生物學(xué)活性。 補(bǔ)體系統(tǒng)的激活可以從C1開始-稱為經(jīng)典途徑（classical pathway） 也可以越過(guò)C1、C2、C4，從C3開始-旁路激活途徑 第二十六張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、經(jīng)典激活途徑參與補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑的成分包括C1C9。按其在激活過(guò)程中的作用，人為地分成三組，即識(shí)別單位（C1q、C1r、C1s）、活化單位（C4、C2、C3）和膜攻擊單位（C5C9），分

8、別在激活的不同階段即識(shí)別階段、活化階段和膜功擊階段中發(fā)揮作用。第二十七張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（一）識(shí)別階段 C1與抗原抗體復(fù)合物中免疫球蛋的補(bǔ)體結(jié)合點(diǎn) 相結(jié)合至C1酯酶形成的階段。 C1是由三個(gè)單位Clq、Clr和Cls依賴Ca+結(jié)合成的牢固的非活性大分子。（二）活化階段 C1作用于后續(xù)的補(bǔ)體成分，至形成C3轉(zhuǎn)化酶（C42）和C5轉(zhuǎn)化酶（C423）的階段（三）膜攻擊階段C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5后，繼而作用于后續(xù)的其他補(bǔ)體成分，最終導(dǎo)致細(xì)胞受損、細(xì)胞裂解的階段第二十八張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、旁路激活途徑旁路激活途徑與經(jīng)典激活途徑不同之處: 1. 激活是越過(guò)了C

9、1、C4、C2三種成分，直接激活C3繼 而完成C5至C9各成分的連鎖反應(yīng);2. 激活物質(zhì)并非抗原抗體復(fù)合物而是細(xì)菌的細(xì)胞壁成分脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物質(zhì)。 旁路激活途徑在細(xì)菌性感染早期，尚未產(chǎn)生特異性抗體時(shí)，即可發(fā)揮重要的抗感染作用。 旁路途徑的激活在于激活物質(zhì)(例如細(xì)菌脂多糖、肽聚糖；病素感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞，痢疾阿米巴原蟲等)的出現(xiàn)。第二十九張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月單核巨噬細(xì)胞與系膜細(xì)胞professional: 專職 肝臟內(nèi)的巨噬細(xì)胞： 在肝病變時(shí)清除免疫復(fù)合物的能力下降，易導(dǎo)致免疫復(fù)合物沉積。 Non-professional: 非專

10、職 腎臟系膜細(xì)胞：吞噬 ferritin globin IC 第三十張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（二）原位IC(in situ)發(fā)病 機(jī)理 概念： 血循環(huán)中的游離抗體（或抗原）與腎小球內(nèi)固有抗原或種植在腎小球的外源性抗原（抗體）相結(jié)合并在腎小球局部形成免疫復(fù)合物。 第三十一張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三十二張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三十三張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月以腎小球固有成分作為抗原: 1、以腎小球基底膜為抗原，并最后導(dǎo)致腎小球基 底膜損傷 急進(jìn)性腎炎 I型 Goodpasture 綜合征 2、以上皮細(xì)胞成分為抗原 實(shí)驗(yàn)性腎炎

11、大鼠： Heymann 腎炎： gp330近曲小管細(xì)胞刷狀緣 腎小球上皮細(xì)胞(足突細(xì)胞) 3、 系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)成分為抗原 實(shí)驗(yàn)性腎炎大鼠： 抗Thy-1腎炎第三十四張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月GBM結(jié)構(gòu)成分一、膠原成分：IV型膠原二、非膠原成分：1. 糖蛋白： 層粘連蛋白(laminin) 纖維連結(jié)蛋白(fibronectin) 其它2. 蛋白多糖：硫酸類肝素 硫酸軟骨素 透明質(zhì)酸第三十五張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三十六張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第三十七張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月種植抗原: 腎小球含有硫酸肝素類蛋白聚糖，因而帶

12、負(fù)電荷；當(dāng)帶正電荷的蛋白可通過(guò)電荷吸附種植于腎小球基底膜上，導(dǎo)致原位免疫復(fù)合物形成。HBV相關(guān)腎炎： 抗 HBe抗體常帶正電荷，吸附在腎小球基底膜上皮細(xì)胞側(cè) 血液中HBe抗原某些與腎小球?yàn)V過(guò)膜有特殊親和性的物質(zhì)也可以作為種植抗原，導(dǎo)致在腎小球局部免疫復(fù)合物形成。如 DNA-抗DNA免疫復(fù)合物。第三十八張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（三）免疫球蛋白直接活化腎小球 固有細(xì)胞（配受體學(xué)說(shuō)）血IgA通過(guò)IgAFc直接與系膜細(xì)胞IgAFc受體相結(jié)合，導(dǎo)致IgA腎病發(fā)生IgA.第三十九張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 四、細(xì)胞免疫T細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)中的研究 T細(xì)胞既能發(fā)揮效應(yīng)細(xì)

13、胞作用，如Tc 、Td，又具有免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)作用，如Th、Ts細(xì)胞；分類見下表： 第四十張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月表. T淋巴細(xì)胞亞群的分類表面標(biāo)志MHC識(shí)別限制主要功能殺傷性T細(xì)胞CD3+ CD4+ CD8+I類MHC抗原殺傷靶細(xì)胞 (CTL, TC)分泌IFNr抑制性T細(xì)胞CD3+ CD4+ CD8+抑制靶細(xì)胞功能(TS)分泌TSF誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞CD3+ CD4+ CD8-II類MHC抗原分泌淋巴因子(Tind/Th)輔助T,B巨噬細(xì)胞應(yīng)答遲發(fā)型超敏反應(yīng)性T細(xì)胞CD3+ CD4+ CD8-II類MHC抗原分泌IFNr和白細(xì)胞(Td)移動(dòng)抑制因子(MIF)抗抑制性T細(xì)胞CD3

14、+ CD4+ CD8- ？分泌Tcs因子，對(duì)抗抑(Tcs）制性T細(xì)胞功能 第四十一張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 進(jìn)入機(jī)體內(nèi)抗原被抗原呈遞細(xì)胞(APC)識(shí)別并加工處理，與II類組織相容性抗原(MHC)結(jié)合，這種復(fù)合物被T細(xì)胞識(shí)別并結(jié)合到T細(xì)胞受體，使T細(xì)胞活化，T細(xì)胞增殖、分泌細(xì)胞因子直接造成組織損傷，或活化B細(xì)胞。第四十二張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞免疫在腎炎發(fā)病機(jī)理中的作用 最近有許多研究報(bào)道細(xì)胞免疫直接介導(dǎo)腎小球腎炎的發(fā)生，如用GBM抗原免疫過(guò)的CD4+ T細(xì)胞注入大鼠體內(nèi)，35天后出現(xiàn)腎炎征狀; 抗CD8單抗可以有效地治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫腎小球腎炎。但在人類

15、尚缺乏直接證據(jù)。第四十三張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月五、炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腎小球疾病抗原/抗體復(fù)合物 炎癥反應(yīng) (腎小球) (炎癥細(xì)胞炎癥介質(zhì)) 腎臟損傷第四十四張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（一）炎癥細(xì)胞 腎臟固有細(xì)胞： 腎小球系膜細(xì)胞 腎小球臟層上皮細(xì)胞(足突細(xì)胞) 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞 第四十五張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 腎內(nèi)浸潤(rùn)細(xì)胞： 單核/巨噬細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 血小板第四十六張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（二）、炎癥介質(zhì)膜攻擊復(fù)合物（MAC， C5b-9）活性氧（O-2，OH.,H2O2, 1O2）細(xì)胞因子：IL-1，ET，NO/ED

16、RF多肽生長(zhǎng)因子：EGF，IGF，F(xiàn)GF，PDGF細(xì)胞粘附分子： ICAMs, VCAMs，selectins， Integrins第四十七張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 細(xì)胞粘附分子（CAM）及其配體 免疫球蛋白基因超家族(immunoglobulin gene superfamily, Ig-like): ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1, PECAM-1(血小板-內(nèi)皮細(xì)胞CAM-1) 選擇素家族(selectins): L-selectin, P-selectin, E-selectin第四十八張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 選擇素配體(包括粘蛋白-m

17、ucins):唾液酸化的糖類(sialyl lewis-x) GlyCAM-1 MAdCAM-1(mucosal vascular addressin) P-選擇素糖蛋白配體-1(PGSL-1),CD34整合素(Integrins): VLA-4(very late activation antigen-4)CD11/CD18LFA-1(lymphocyte function associated antigens-1)第四十九張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月圖. 選擇素、粘蛋白、整合素和免疫球蛋白樣白細(xì)胞粘附分子 的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第五十張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第五十一張

18、，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月圖. 中性粒細(xì)胞粘附、穿越血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)程的模式圖第五十二張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 發(fā)病機(jī)理各論原發(fā)性腎小球疾病臨床表現(xiàn)分類 急性腎小球腎炎 急進(jìn)性腎小球腎炎 慢性腎小球腎炎 隱匿性腎小球腎炎 腎病綜合征第五十三張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)病機(jī)理各論一、急性鏈球菌感染后腎炎 (一) 病因和發(fā)病機(jī)理 致病抗原： -溶血性鏈球菌A族、 鏈球菌分泌 的陽(yáng)性蛋白: M蛋白、內(nèi)鏈素 發(fā)病機(jī)理：循環(huán)免疫復(fù)合物: 原位免疫復(fù)合物： 抗原植入 直接激活補(bǔ)體旁路途徑 病變第五十四張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月免疫復(fù)合物: 上皮

19、下、系膜區(qū) 炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、炎癥介質(zhì) 免疫炎癥、組織損傷 低補(bǔ)體血癥： C3第五十五張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)病機(jī)理各論二、 急進(jìn)性腎小球腎炎 原發(fā)和繼發(fā)原發(fā)病因分類： I型 原位IC 膠原IV非膠原區(qū)(NC1)：抗GBM II型 免疫復(fù)合物 III型 不清、血管炎 ANCA()繼發(fā)病因分類： 系膜毛細(xì)血管性腎炎和膜性腎病 感染性疾病 SLE 腎炎 細(xì)胞免疫介導(dǎo)： T細(xì)胞第五十六張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)病機(jī)理各論原發(fā)性RPGN發(fā)病機(jī)理 病理特點(diǎn) 腎小球新月體形成 細(xì)胞: 腎小球上皮細(xì)胞-增殖、移行 淋巴細(xì)胞-浸潤(rùn) 纖維蛋白/細(xì)胞外基質(zhì)-堆積第五十七張，PPT

20、共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1.腎小球內(nèi)抗GBM抗體(IgG)沉積： 腎小球沿GBM線樣 免疫炎癥2.腎小球免疫復(fù)合物沉積: 毛細(xì)血管袢、系膜區(qū)IgG、補(bǔ)體沉積 免疫炎癥3.腎小球寡免疫復(fù)合物沉積: 細(xì)胞免疫: T細(xì)胞 淋巴因子 組織損傷 發(fā)病機(jī)理第五十八張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)病機(jī)理各論三、微小病變腎病 病因: 抗原、藥物、感染、腫瘤，等 發(fā)病機(jī)制：足突融合 不清 足突裂隙膜蛋白(Nephrin ,Podocin,等) 腎小球基底膜陰性電荷 細(xì)胞免疫 體液免疫第五十九張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)病機(jī)理各論四、膜性腎病 上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉著 循環(huán)IC沉積：？ 原位IC為主：循環(huán)抗體與GMB抗原蛋白 或上皮細(xì)胞蛋白成份 足突表面、近曲小管刷狀緣 gp330(megalin)大鼠 Heymann腎炎或植入抗原 補(bǔ)體系統(tǒng)參與發(fā)病：膜攻擊復(fù)合物（C3b9）: 補(bǔ)體依賴性第六十張，PPT共六十七頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)病機(jī)理各論五、 系膜