證券-醫(yī)藥行業(yè)深度研究報告基因測序技術(shù)商業(yè)應(yīng)用拉開序幕

1、增持維持技術(shù)商業(yè)應(yīng)用拉開序幕主要觀點技術(shù)向更快速、更準確、更廉價的方向發(fā)展技術(shù)還在不斷被發(fā)明，每項技術(shù)都有超過前代產(chǎn)品的特色。新的而低成本、高通量是未來的發(fā)展趨勢，隨著技術(shù)的發(fā)展，其用途也會更加廣泛。目前來看，第二代技術(shù)是商業(yè)應(yīng)用的主流技術(shù)。行業(yè)經(jīng)濟數(shù)據(jù) 銷售收入（億元）累計增長利潤（億元）累計增長（14 年 1-6 月）10797.4013.50%1056.2014.90%現(xiàn)有的技術(shù)主要包括 Roche/454 FLX、Illumina/Solexa Genomeyzer 和 ABI Solid system。第三、第四代技術(shù)已開始逐漸進入應(yīng)用領(lǐng)域，但其離大規(guī)模推廣還有較遠距離。價格大幅降低

2、，市場規(guī)模快速擴大若干年前測定第一條序列時，其成本高達 27 億，而現(xiàn)在成本的市場規(guī)模近 6 個月行業(yè)指數(shù)與滬深 300 比較已經(jīng)降至 1000以下。根據(jù) Illumina 的測算，有 200 億左右。其中，腫瘤學 120 億、生命科學 50 億、測3.68%0.48%和健康 20 億、其他應(yīng)用 10 億。目前，我國-2.73%14-0214-03 14-04 14-0514-06 14-07序市場中，產(chǎn)前國內(nèi)開始對市場能達到七百億元市場加強。-5.93%-9.14%目前來看，國內(nèi)企業(yè)要開展委規(guī)定申報臨床試點，通過業(yè)務(wù)有兩種途徑，一是按照衛(wèi)計后可合法進行包括無創(chuàng)產(chǎn)前-12.34%制造業(yè)滬深30

3、0等業(yè)務(wù)；二是通過和 Illumina 等海外企業(yè)合作貼牌，向 CFDA 申請注冊新型設(shè)備。目前，相關(guān)產(chǎn)品作為醫(yī)療器械管理，：ZB14-IR01日期：2014 年 08 月 12 日：并按照醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例及相關(guān)產(chǎn)品冊。的規(guī)定申請產(chǎn)品注首次相關(guān)國內(nèi)企業(yè)大都集中在中游上游為儀器、設(shè)備和試劑供應(yīng)商，中游為檢測服務(wù)提供商，下游為數(shù)據(jù)的分析和使用者，包括醫(yī)院、藥企、科研機構(gòu)和。由于技術(shù)寡頭的原因，上游企業(yè)最為強勢，上游企業(yè)主要是海外公司。國內(nèi)大的企業(yè)很多都集中在中游。他們需要投入，從上游獲得設(shè)備或者技術(shù)，然后提供服務(wù)。主要風險產(chǎn)品研發(fā)風險；行業(yè)政策風險；的風險。重要提示：請務(wù)必閱讀尾頁分析師承諾、

4、公司業(yè)務(wù)資格說明和免責條款。-1902 ：S0870511030004 日期：行業(yè)：制造業(yè)行業(yè)深度/行業(yè)研究/一、技術(shù)的發(fā)展歷程1.1、組、全組的基本概念內(nèi)約有一萬億個細胞，每個細胞有 23 對每，這些。基中包含的 DNA 由 A、T、C、G 四個堿基排成序列技術(shù)，通過血液或唾液，分析一條 DNA因是一種新型中四個堿基對的順序，通過大規(guī)模的計算分析，辨認序列，從而獲取遺傳信息，罹患多種疾病的可能性（如或白血病）。組（Genome）是一個細胞或者生物體所攜帶的全部遺傳信息。組（Whole genome sequencing）是指一次測定某種生物全的全部序列的過程。1.2技術(shù)的發(fā)展歷史1953 年

5、人類發(fā)現(xiàn)了 DNA 的雙螺旋結(jié)構(gòu)，但直到幾十年后，實驗室中才能準確地測量 DNA 序列。1970 年代中期，Maxam 和 Gilbert通過化學降解法測定了 DNA 序列；同時 Sanger 也發(fā)明了雙脫氧鏈終止法。第一代技術(shù)的基礎(chǔ)就是 1977 年 Sanger 等人發(fā)明的鏈終止法或 Maxam 和 Gilbert 發(fā)明的鏈降解法。第一代具有精度，并可以從頭、從頭組裝的特點，因此，以此為基礎(chǔ)的毛細管電泳方法在特定領(lǐng)域仍有著不可取代的作用。后來 1990 年代初出現(xiàn)的熒光自動也是基于第一代技術(shù)而開展。第二代 DNA技術(shù)興起于近幾年，是目前市場上主流。與第一代技術(shù)相比，測量通量明顯提高，極大地

6、降低了成本。其技術(shù)革新在于：采用隨機的辦法找出突變，再與人類組參考序列進行比對，因此第二代技術(shù)能夠大規(guī)?？焖侔l(fā)現(xiàn)突變。此外，被稱為第 2.5 代技術(shù)的 Helicos 公司的 HeliScope 系統(tǒng)在第二代技術(shù)的基礎(chǔ)上引入了單分子的概念，在速度和成本方面較之前有了一定進步。目前第三代及第四代技術(shù)已經(jīng)出現(xiàn)，降低了系統(tǒng)性誤差率，向更快速、更準確、更廉價的方向發(fā)展。1.2.1 第一代技術(shù)Sanger 在 1977 年發(fā)明的雙脫氧核糖核酸鏈末端終止法，是用核苷酸，從某一固定的點開始，隨機在某一個特定的堿基處終止，截出不等長的若干條鏈，憑借鏈的長度來確定這段堿基的位置。再用同樣的方法測長鏈中堿基的順序

7、。隨后用處理過的 dNTP（脫氧核糖核苷三磷酸，N=A、T、C、G）來單鏈 DNA，被處理后的dNTP 的一部分會成為 ddNTP（雙脫氧核苷三磷酸），使得到特定堿基時停止并斷裂，形成若干個殘缺片段，再通過電泳的方式將這些片段分開，從而獲得可見的堿基序列。將此法重復四次，就能獲得 A、T、C、G 四種不同的堿基的位置，從而測定 DNA 序列。Sanger 法的缺點是：1、測定步驟繁瑣。一個步驟重復四次，因此需要大量相同的 DNA 拷貝，樣本需求量大；2、不能測定太長的 DNA 序列。之后 DNA 內(nèi)切酶的發(fā)現(xiàn)使得科學家解決了 Sanger 法的第二個缺點：內(nèi)切酶可以將太長的 DNA 切成小段，

8、方便測定。DNA 內(nèi)切酶的發(fā)現(xiàn)對于解決第一個缺點也有幫助：主要體現(xiàn)在方便DNA樣本上。將切下來的 DN段能夠快速的其他 DNA 中，在其他 DNA 快速的過程中，這些片段也能被同時。當達到數(shù)量要求時再切下來即可。自上世紀 90 年代起，Sanger法得到了廣泛的應(yīng)用。從噬工作幾乎無一例外菌體組到人類組圖譜等大量地全部采用了半自動化毛細管電泳 Sanger法。如今，SangerCapillary Eletropheresis （CE）展與完善，現(xiàn)已可以對長達 1000bp 的技術(shù)經(jīng)過了 30 年的不斷發(fā)片段進序，而且對組鳥槍法測/1,000 個堿每一個堿基的準確率高達 99.999%。在高通量序

9、操作當中，使用 Sanger基。法的費用大約為 0.5隨著生命科學的迅速發(fā)展，傳統(tǒng)的 CE已經(jīng)不能完全滿足某些生物研究的需求，其成本相對高、通量相對，并不是技術(shù)后組時代最理想的全組方法。因此，第二代應(yīng)運而生。1.2.2 第二代技術(shù)第二代技術(shù)是對傳統(tǒng) Sanger 法的一次性的改變，一次可對幾十萬到幾百萬條 DNA 分子進行序列測定，是一種高通量的組和技術(shù)。這種高通量使得科學家能夠?qū)σ粋€物種的轉(zhuǎn)錄組進行細致全貌的分析，所以又被稱為深度（DeepSequencing）。第二代邊（Sequencing by技術(shù)的是邊Synthesis），即通過捕捉新的末端的標記來確定 DNA 的序列。在 Sange

10、r 等方法的基礎(chǔ)上，通過技術(shù)創(chuàng)新，用不同顏色的熒光標記四種不同的 dNTP，當 DNA 聚合酶互補鏈時，每添加一種dNTP 就會出不同的熒光，根據(jù)捕捉的熒光信號并經(jīng)過特定的計算機處理，從而獲得待測 DNA 的序列信息。第 2 代技術(shù)包括 Roche 公司的 454 技術(shù)、Illumina公司的 SOLiD 技術(shù)。公司的 Solexa技術(shù)和 ABI圖 1 Sanger 與新一代技術(shù)的流程比較數(shù)據(jù)來源：Nature Biotechnology1.2.2.1 454技術(shù)（Roche）454 公司是新一代推出了高通量焦磷酸技術(shù)的奠基人。2003 年，454 公司首先技術(shù)。2005 年 3 月，以 1.

11、55 億收購 454 公司（包括第一、二代系統(tǒng)），年底兩者共同推組系統(tǒng)：Genome Sequencer FLX出了性能更優(yōu)的第二代System （GS FLX）。2010 年 10 月，全新的 GS FLX Titanium 系列的推出，讓 GS FLX 的通量一下子提高了 5 倍，準確性、試劑和讀長也進一步。454確率低，成本高。技術(shù)突出優(yōu)點是片斷長，但是準454技術(shù)的具體步驟為：（1）構(gòu)建文庫。將組 DNA 打碎成 300800 個堿基片段后，在兩端加上錨定接頭；（2）乳液 PCR 擴增。每個含有接頭的 DN段被固定在特定的磁珠上，進行乳液 PCR 擴增。多個循環(huán)后，磁珠表面被打破，擴增

12、產(chǎn)生的成千上萬個拷貝仍然在磁珠表面；（3）焦磷酸。將磁珠轉(zhuǎn)移到 PTP 板上，每個 PTP 板上的小孔只能容下 1 個磁珠。分別裝有 T、A、C、G4 種堿基的試劑瓶，依次進入 PTP 板，每次只進 1 個堿基，如果發(fā)生配對，就會1個焦磷酸，出的熒光信號會被 CCD 捕獲到。每個堿基反應(yīng)都會捕獲到 1 個熒光信號，由此一一對應(yīng)，模板的堿基序列由此獲得。圖 2 Roche - 454流程圖數(shù)據(jù)來源：Roche1.2.2.2 Solexa技術(shù)（Illumina）SolexaSolexa 公司發(fā)明，2007技術(shù)由隸屬于大學的年該公司被 Illumina 公司以 6 億高、應(yīng)用最廣泛的技術(shù)。Solex

13、a的價格收購，是目前性價比最的技術(shù)是 DNA Cluster（DNA 簇）和 Reversible terminator（可逆性末端終結(jié)），原理是 Sequencing by Synthesis（邊的基本流程：邊）。（1）構(gòu)建組 DNA，隨機打斷成 100t200bp文庫。提取片段，末端加上接頭；（2）橋式擴增。解鏈后的單鏈 DN段兩端被分別固定于芯片上，形成橋狀結(jié)構(gòu)，進行橋式 PCR 擴增。經(jīng)過 PCR 擴增，產(chǎn)生數(shù)百萬條待測的 DN段，隨后被線性化；（3）。將熒光標記的 dNTP、聚合酶、引物加入到通道啟動循環(huán)。DNA時，伴隨著堿基的加入會有焦磷酸被釋放，從而發(fā)出熒光，不同堿基用不同熒光標

14、記，到核苷酸發(fā)出的熒光后，將 3 羥基末端切割，隨后加入第 2 個核苷酸，重復第一個核苷酸的步驟，直到模板序列全部被雙鏈 DNA。1.2.2.3 SOLiD技術(shù)（ABI）應(yīng)用生物系統(tǒng)公司（ABI）2007 年推出新一代，反應(yīng)中也就是 SOLID技術(shù)。SOLID技術(shù)擁有第二代最高的通量，其獨特之處是其邊聚合反應(yīng)引。邊過程中以連接反應(yīng)取代具體流程為：（1）文庫建成文庫；組 DNA 打斷，在其兩頭加上接頭，構(gòu)。將乳液 PCR磁珠富集。此過程與 454過 SOLID 的微珠只有 1m；微珠沉積；技術(shù)類似，不（4）連接。混合的 8 堿基單鏈熒光探針為連接反應(yīng)的底物，探針的 5 端用 4 色熒光標記，3

15、端第 1、2 位堿基對應(yīng) 5 端熒光信號的顏色。1132 福建農(nóng)業(yè)學報第 27 卷因為只有四色熒光，而 2個堿基卻又 16 個組合情況，故 4 種堿基對應(yīng)一種顏色的熒光。單次由 5 輪反應(yīng)組成，反應(yīng)后得到的為原始顏色序列；（5）數(shù)據(jù)分析。錯誤經(jīng) SOLID 序列最后生成原始序列。自動校正，1.2.3 第三代技術(shù)技術(shù)已經(jīng)取得廣泛應(yīng)用，但是其必須基于 PCR雖然第二代擴增，成本、準確性等關(guān)鍵問題仍然存在，科學家正在致力于新的解決方案。目前以單分子為主要特征的第三代技術(shù)（也稱為 Next-generatsequencing）已經(jīng)初現(xiàn)端倪。根據(jù)文獻，目前比較看好的有：（1）生物科學公司（BioScie

16、nce Corporat）的 Heloscope 單分子技術(shù)。Heloscope 單分子技術(shù)也是基于“邊邊測序”的，但是不需要 PCR 擴增，所以更能反映樣本的真實情況，通量也更高。（2）太平洋生物科學公司（PacBio）的 SMRT 技術(shù)。SMRT的是 SMRT，為一種多 ZMW 孔的厚度為 100nm 的金屬片，時將 DNA 聚合酶、不同熒光標記的 dNTP、待列加入 ZMW 孔的底部，然后進行反應(yīng)。熒光標記為磷酸基團，一個 dNTP 加入到鏈上和進入 ZMW 孔同步進行，被激光束激發(fā)，依據(jù)熒光的種類判斷 dNTP 的種類，后用氟聚物切割、信號檢測區(qū)口。，離開1.2.4 第四代技術(shù)，它通過

17、物理方法直接對 DNA納米孔是第四代序列進行，無需事先進行生物化學預處理，正向著高通量、高讀長、低成本、小型化的方向發(fā)展。納米孔的原理可以簡單地描述為：單個堿基通過納米尺度的通道時，會引起通道電學性質(zhì)的變化。理論上，A、C、G、T 四種不同的堿基由于化學性質(zhì)的差異，它們穿越納米孔時引起的電學參數(shù)變化量也有差異，檢測這些變化量，即到相應(yīng)堿基的類型。目前，用于 DNA的納米孔可以大致分為兩類：生物納米孔和固態(tài)納米孔。由于 DNA 鏈的直徑非常小，所以對所采用的納米孔的尺寸有著近乎苛刻的要求。生物納米采用的是溶血素，其最窄處直徑尺寸約為 1.5nm，恰好允許單鏈 DNA 分子通過，并且大小嚴格一致。

18、限制生物納米孔發(fā)展的主要是膜穩(wěn)定性、電流噪聲等問題。固態(tài)納米孔主要是利用硅及其衍生物制造而成，一般使用離子束或在硅或其他材料薄膜表面鉆出納米尺度的孔洞，再進一步對孔的形狀和大小進行修飾而成。相比于生物納米孔，固態(tài)納米孔在穩(wěn)定性、電流噪聲、工藝集成方面有著顯著的優(yōu)勢，但是因為受限于如今的半導體工藝制造水平，固態(tài)納米孔的制造還較為復雜與昂貴。目前具有較好商業(yè)應(yīng)用前景的技術(shù)主要有牛津納米孔技術(shù)公司（Oxford Nano-pore technologies）的蛋白納米孔技術(shù)。其主要采用蛋白納米孔技術(shù)，利用溶血素制成的納米孔，用核酸外切酶切割單鏈 DNA，切下的單個堿基進入納米孔，流過納米孔的電流強度

19、被瞬間影響，電流變化振幅代表每個堿基的特征。1.3技術(shù)未來發(fā)展前景-低成本、高通量新的技術(shù)還在不斷被發(fā)明，每項技術(shù)都有超過前代產(chǎn)品的特色。而低成本、高通量是未來的發(fā)展趨勢，隨著其用途也會更加廣泛。技術(shù)的發(fā)展，目前來看，第二代技術(shù)是商業(yè)應(yīng)用的主流技術(shù)?，F(xiàn)有的技術(shù)主要包括 Roche/454 FLX、Illumina/Solexa Genomeyzer和 ABI Solid system。這三個技術(shù)各有。454 FLX 的片段比較長，高質(zhì)量的讀長能達到 400bp；Solexa性價比較高，其設(shè)備費用與單次運行費用都大大低于其他；Solid的準確度最高，原始堿基數(shù)據(jù)的準確度大于 99.94%，至今在

20、第二代技術(shù)中其準確度無與倫比。低成本、高通量、精準度的優(yōu)勢使得第二代技術(shù)的應(yīng)用不再局限于單純的，能有助于科研更全面、更深入地分析數(shù)據(jù)。目前第二代組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)之間交互作用組的各項技術(shù)已成為一項廣泛使用的常規(guī)實驗，技促使生物學和生物醫(yī)學研究領(lǐng)域飛躍性的發(fā)展。盡管第二代術(shù)優(yōu)勢眾多, 但是價格不菲也是有目共睹的，一臺儀器的價格大約在 50 萬對于全, 這是一般工作不會考慮的。因此，其，第二代測組、鑒定體細胞突變等大型組序技術(shù)則更為適合。目前第三、第四代技術(shù)已開始逐漸進入商業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域，但其離大規(guī)模推廣還有較遠距離。第一代 Sanger法為打開了了解生命信息的大門、第二代技術(shù)的產(chǎn)生又極大地推動了相關(guān)

21、研究的突破性進展，但是這兩代法的技術(shù)瓶頸是難以克服的，特別是模板擴增和序列讀長成為最集中的所在。第三代技術(shù)是值得期待的，然而其精確性還有待突破。以 Helicos 最先上市的單分子儀為例，由于其采取的技術(shù)策略具有局限性, 讀長較短（25-55bp）；其顯微鏡的高精密度要求不僅造成其儀器體積龐大、價格昂貴，而且對環(huán)境要求較高，升級。而且，由于第三代測序技術(shù)是單分子，在反應(yīng)中每產(chǎn)生一個錯誤都會被忠實的下來難以分辨，這就造成了其準確性僅有 85%。雖然可以通過重復進行一定程度的糾正，但相較于第二代技術(shù)動輒99.5%以上的準確性，確實是其最大的短板。而第四代納米孔，雖然其優(yōu)點十分明顯，與前幾代技術(shù)相比

22、在成本、速度方面有著很大優(yōu)勢，但是目前還處在起步階段，從原理到制造工藝都存在有許多問題，許多技術(shù)也都只停留在理論階段。目前研究者們所做的工作都是在中對單個納米行研究，而無法將其運用到商業(yè)中。到目前為止，還沒有辦法能夠快速制作出直徑大小均一、且都在 5nm 以下的納米孔陣列，在 DNA向商業(yè)化轉(zhuǎn)變的道，這是必須解決的一個問題。但是，相信隨著半導體制造工藝和納米電子學的不斷發(fā)展，人們一定會制作出高質(zhì)量的納米孔。隨著儀代次的更迭，實現(xiàn)目的的技術(shù)已經(jīng)逐漸由偏重生化反應(yīng)轉(zhuǎn)向偏重物理學、材料科學等非生物學科。未來的最大是如何將成本降低到更小的都可以接受的范圍。而技術(shù)不斷地改進，對于醫(yī)學而言可能是性的發(fā)展。

23、如果的費用能達到 1000/人、時間縮短到 12小時以內(nèi)的話，那么將很快普及，會給醫(yī)療領(lǐng)域很多和治療帶來性的變化。未來的應(yīng)用不單是科研，而重點在于臨床，將為個性化醫(yī)療提供新的天地。此外，在法醫(yī)領(lǐng)域、人群DNA 數(shù)據(jù)庫、數(shù)據(jù)庫等方面，均有可期待的應(yīng)用。二、市場概況2.1價格大幅降低序列時，其成本高達 27 億若干年前測定第一條現(xiàn)在成本已經(jīng)降至 1000，而of以下；根據(jù) NIH（Natal InstitutHealth，）的數(shù)據(jù)，2001 年年底測定每兆堿基國立衛(wèi)生的成本為 5300，而到了 2014 年，這個數(shù)字降低到了 0.05。以人類組計劃（Human Genome Project，HGP

24、）為例，其始于1990 年，結(jié)束于 2003 年。它是一個國際性科學研究，旨在完全描繪出包含 30 億個堿基對的人類組。1984 年能源部（UnitedSes Department of Energy）提出人類組計劃。但由于龐大的成本，計劃遲遲沒有進展。直到 1998 年，James D. Watson 加入衛(wèi)生部后，人類組計劃才正式啟動。在各國科學家的努力下，英國、法國、德國、中國和先后加入了這個龐大的計劃。人類組計劃終于成為一個國際性的科研計劃，預計 15 年完成。2000 年 6 月 26 日，等六國共同宣布人類基因組計劃的草圖完成。（“草圖”不包括那些鳥槍法無法準確的的 高度重復的序列

25、。）人類組計劃耗時 13 年，耗資 30 億；組序列大1 天內(nèi)即可完成，而在今天，測定一個完整的人類花費只有數(shù)千。根據(jù)摩爾定律（Moores Rule），由于科技的發(fā)展，每 18 個月信息的密度會翻一番，因此等量信息的成本相應(yīng)下降一半。據(jù) NIH的統(tǒng)計，在 2001 - 2007，每條組和每兆堿基的測定成本曲線基本與摩爾定律（Moores Rule）基本吻合，測定的實際價格變化基本與摩爾定律走勢相同，實際價格與理論相差值在 30%左右波動。根據(jù) NIH 數(shù)據(jù)顯示，在 2008 年成本有一次大幅下降（2008 年底的成本比 2007 年年底降低了 99%），2009 年到 2011 年，每年價格

26、下降 70%左右，之后兩年為 20%，目前仍在穩(wěn)定下降中。 2008 年以后到現(xiàn)在，實際價格比摩爾定律估算的價格要低 98%以上。3.2 市場規(guī)?？焖購V大2013 年 3 月 13 日，影星（Angelina Jo）自曝已經(jīng)接受預防性的雙側(cè)切除術(shù)，以降低罹癌風險。自稱做手術(shù)是因為她有應(yīng)”使得人們認識到遺傳股價。以缺陷，罹患乳癌和癌風險較高?！暗挠猛荆瑫r也推高了為她做檢測的檢測為例，每年全球大約有 150 萬婦女患，以每次檢測 500計，可形成全球每年 7.5 億的市場。根據(jù) Illumina 的測算其中，腫瘤學 120 億具、復雜病癥，農(nóng)業(yè)的市場規(guī)模有 200 億左右。、生命科學 50 億以

27、及影響因子和宏（包括生命科學工組）、和健康 20 億用 10 億（孕婦和新生兒童的檢測，以及健康）、其他應(yīng)較為著。目前，我國市場中，產(chǎn)前名，如以國家規(guī)定的 3500 元/次的費用計，按照我國每年 2000 萬左右的新生兒計算，產(chǎn)前市場能達到七百億元顯示，2013 年全球。產(chǎn)品及服務(wù)根據(jù)前瞻市場約 50 億數(shù)字達到 200 億院的，如果加上的市場規(guī)模，這一以上，預估之后以年平均成長率（CAGR）22%擴大，2020 年全球游應(yīng)用空間更是千億產(chǎn)品及服務(wù)市場規(guī)模將達到 200 億以上。，下圖 3 2015-2020 年全球市場規(guī)模（：億）數(shù)據(jù)來源：前瞻網(wǎng)3.3 國內(nèi)對加強2014 年 2 月，我國食

28、藥公告關(guān)于加強臨床使用、國家衛(wèi)計委相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理技術(shù)臨床應(yīng)用的聯(lián)合發(fā)布，以保暫時，旨在加強證公眾使用產(chǎn)品的安全和有效。通知，其相關(guān)產(chǎn)品（用于疾病的預防、監(jiān)護、治療監(jiān)測、健康狀態(tài)評價和遺傳性疾病的預測等）符合醫(yī)療器械的定義，因此應(yīng)作為醫(yī)療器械管理，并按照醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例及相關(guān)產(chǎn)品的規(guī)定申請產(chǎn)品；否則注不得生產(chǎn)、進口、銷售和使用。產(chǎn)品需經(jīng)食品藥品部門冊，并經(jīng)衛(wèi)生計生行政部門批準技術(shù)準入方可應(yīng)用。2014 年 6 月 30 日，國家食品藥品監(jiān)督管理經(jīng)，批準了 BGISEQ-1000儀、BGISEQ-100儀和染色體非整倍體（T21、T18、T13）檢測試劑盒（聯(lián)合探針錨定連接測序法）、非整倍

29、體（T21、T18、T13）檢測試劑盒（半導體準法）醫(yī)療器械的第二代。這是國家食品藥品監(jiān)督管理產(chǎn)品。這標志著我國首次批行業(yè)的重啟。目前來看，國內(nèi)企業(yè)要開展 照衛(wèi)計委規(guī)定申報臨床試點，通過業(yè)務(wù)有兩種途徑，一是按后可合法進行包括無創(chuàng)產(chǎn)前等業(yè)務(wù)；二是通過和 Illumina 等海外企業(yè)合作貼牌，向CFDA 申請新型設(shè)備。由于第二種方式的申報與過程較快，使之成為國內(nèi)行業(yè)龍頭最愛采用的模式，比如華大的 BGISEQ1000（基于 CG 的）和 BGISEQ100（基于LifeTechnologies 公司的Proton）、的 DA8600（基于 LifeTechnologies 公司的Proton）。3

30、.4 國內(nèi)市場格局：集中于中游上游為儀器、設(shè)備和試劑供應(yīng)商，中游為服務(wù)提供商，下游為數(shù)據(jù)的分析和使用者，包括醫(yī)院、藥企、科研機構(gòu)和。其中上游企業(yè)最為強勢，由于技術(shù)寡頭的原因，上游企業(yè)主要是海外公司，包括 Illumina、LifeTech、Roche等。3.4.1 上游（檢測儀器、試劑）主要與外商合資的上游基本被企業(yè)所，國內(nèi)起步較早的諸多企業(yè)均選擇使用外國公司提供的儀器和試劑，或與國外公司達成合作，數(shù)幾家企業(yè)正在研發(fā)儀器。目前，多家海外公司已和康與 Illumina；經(jīng)與國內(nèi)公司達成了合作。包括與LifeTech；華大收購 Complete Genomics 等。2011 年 11 月，系，合

31、作內(nèi)容包備、配套試劑及其在新一代高通量和康與 Illumina 公司建立長期合作伙伴關(guān)通量系統(tǒng)解決方案，以及相關(guān)硬件設(shè)的研發(fā)、生產(chǎn)和工作進展。Illumin 將憑借領(lǐng)域的專業(yè)優(yōu)勢為和康提供最先進的技術(shù)支持，以滿足開發(fā)需求。2012 年，和康目前和將來無創(chuàng)產(chǎn)前檢測市場的已與 Life Technologies 成立合資企業(yè)成外技術(shù)合資企業(yè) Life-，主要研發(fā)、傳染性疾病和遺傳疾病的體外分子試劑，擴展毛細管電脈沖技術(shù)在我國的臨床應(yīng)用。其中，基投額為 1488.6 萬元，占資本的 42.5%；Life Tech 的全資子公司英投資 2013.99萬元，占資本的 57.5%。2013 年， 華大Co

32、rporat以 1.176 億通過其全資子公司 Beta Acquisit完成對人類全組公司Complete Genomics（簡稱“CG”）的收購。華大也在 2013 年第四季度購入 49 臺 Life Tech 新一代儀Proton，用于外顯子組和轉(zhuǎn)錄組，以及異倍體篩查研究。同時，華大也是Illumina 公司的最大客戶，在其和的機構(gòu)運行著超過 100臺的 HiSeq 2000儀。這種急功近利的做法雖然遭到批評，但在當下這種方法顯得十分合理。數(shù)接近 200 萬，廣大，根據(jù)中國疾控中心數(shù)據(jù)，我國患者人中還在呈上升趨勢，在的早期檢測能發(fā)揮作用。若要自己開發(fā)試劑和儀器，回收投資遙遙無期，風險巨大

33、，投資者很少將錢投在這方面。3.4.2產(chǎn)業(yè)的中游-“工廠”國內(nèi)大的企業(yè)很多都集中在中游。他們需要投入，從上游獲得設(shè)備或者技術(shù)，然后提供服務(wù)。服務(wù)價格普遍低于國外但，只能賺取服務(wù)費，能拿到的收入比例也有限。盡管如此，市場潛力巨大，根據(jù) Illumina 的測算，的市場規(guī)模、生命科學 50 億美有 200 億左右。其中，腫瘤學 120 億元（包括生命科學工具、復雜病癥，農(nóng)業(yè)以及影響因子和宏基和健康 20 億（孕婦和新生兒童的檢測，以及因組）、健康）、其他應(yīng)用 10 億。目前，中國的服務(wù)商提供的服務(wù)大多都局限于產(chǎn)前檢測：據(jù)統(tǒng)計，每年有 1600 萬新生兒，如果 10% - 15%孕婦能在產(chǎn)前做檢測，

34、以華大的標準 450元來計算，有十億左右的市場。服務(wù)提供商能否獲利取決于能否挖掘出巨大的市場潛力。3.4.2產(chǎn)業(yè)的下游-數(shù)據(jù)的分析和使用產(chǎn)業(yè)的主要依賴于生物信息學的發(fā)展。生物信息學（Bioinformatics）是在生命科學的研究中，以計算機為工具對生物信息進行、檢索和分析的科學。它是生命科學和自然科學的前沿領(lǐng)域之一，同時也將是 21 世紀自然科學的領(lǐng)域之一。其研究重點主要體現(xiàn)在組學（Genomics）和蛋白質(zhì)組學（Proteomics）兩方面，具體說就是從核酸和蛋白質(zhì)序列出發(fā)，分析序列中表達的結(jié)構(gòu)功能的生物信息。生物信息學是一門利用計算機技術(shù)物系統(tǒng)之規(guī)律的學科。其研究工具是計算機，研究方法包

35、括對生物學數(shù)據(jù)的搜索（收集和篩選）、處理（編輯、整理、管理和顯示）及利用（計算、模擬）。1990 年代以來，伴隨著各種組計劃的展開和分子結(jié)構(gòu)測定技術(shù)的突破和ernet 的普及，數(shù)以百計的生物學數(shù)據(jù)庫如雨后春筍般迅速出現(xiàn)和成長。對生物信息學工作者提出了嚴峻的挑戰(zhàn)：數(shù)以億計的 ACGT 序列中包涵著什么信息？組中的這些信息怎樣控制有機體的發(fā)育？組本身又是怎樣進化的？具體而言，生物信息學作為一門新的學科領(lǐng)域，它是把組 DNA 序列信息分析作為結(jié)構(gòu)模擬和，在獲得蛋白質(zhì)編碼區(qū)的信息后進行蛋白質(zhì)空間，然后依據(jù)特定蛋白質(zhì)的功能進行必要的藥物設(shè)計。組信息學，蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)模擬以及藥物設(shè)計了生物信息學的 3 個

36、重要組成部分。目前來看，產(chǎn)業(yè)的下游正逐步獲得投資者的關(guān)注。ccuraGen 公司已開發(fā)出一種基于二代的體細胞檢測技術(shù)，能從血液中高靈敏度地捕捉到 10 多種腫瘤殘留細胞，這個技術(shù)突破很好地介紹了腫瘤早期和對癥下藥。去年 10 月Medicine），專注于利用上市的基礎(chǔ)醫(yī)學公司（Foundat檢測腫瘤細胞來為醫(yī)生制定用藥物等治療方案服務(wù)。這家公司是由 4 位來自于博德茨等 PE 投資。在 先的技術(shù)。國內(nèi)一些的技術(shù)發(fā)展較快。的科學家創(chuàng)辦，上市前，吸引了蓋領(lǐng)域，相關(guān)公司必需要有自己獨特和領(lǐng)公司并無自己的專利技術(shù)，而且，這一塊四、技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域在農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)、祖先藥學等領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用。在醫(yī)學方面，、

37、法醫(yī)取證、生物能源、在檢測遺傳病、突變、各種慢癥，以及針對某種疾病的特定測試中有廣泛的應(yīng)用。在農(nóng)業(yè)方面，2013 年，Monsanto 公司和 SyntheticGenomics Inc 公司合作，運用組學技術(shù)，改善了農(nóng)作物的產(chǎn)量并且防止了疾病造成的經(jīng)濟損失。組學還可以應(yīng)用于探索人類祖先的并通過個性化的 DNA 分析追蹤個人的血統(tǒng)來源。根據(jù)華大的相關(guān)規(guī)劃，我國未來的發(fā)展重點是兩個領(lǐng)域：農(nóng)業(yè)和醫(yī)療。目前我國服務(wù)產(chǎn)品以科技服務(wù)為主，很多醫(yī)院、制藥公司和生物科研機構(gòu)，都需要高效快捷、價格低廉的服務(wù)。不僅如此，針對他們的研究目的和需求，還可以提供有針對性的解決方案。4.1 臨床應(yīng)用技術(shù)已經(jīng)覆蓋了產(chǎn)前，

38、包括疾病、單病、多新一代病的遺傳病，以及藥物的化治療等多個領(lǐng)域。技術(shù)結(jié)合序列捕獲技術(shù)，可以對上百種單遺傳病同時進行檢測，為臨床1）臨床疾病治療和突變篩查提供參考。人類類疾病相關(guān)的組計劃完成之后，隨著組學的迅猛發(fā)展，一批人被揭示后，其被迅速用于疾病的風險評估、預防、和治療。近年來，隨著新型技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，的遺傳病和的得到了迅速的推廣和應(yīng)用。迄今為止，科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大約 60 個與臨床治療有關(guān)。例如，BRCA突變的婦女有 80%的可能性患有除術(shù)進行早期預防。2）遺傳疾病篩查癌，因此可以進行切對于那些單控制的疾病，比如地中海貧血、血友病、紅綠色盲等，檢測的準確率極高，接近 100%?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)單一

39、位點遺傳疾病 7000 多種，并且能夠進行的疾病在以每年 1050 種的速度遞增。利用新一代技術(shù)結(jié)合序列捕獲技術(shù)，可以對上百種單遺傳病同時進行檢測，為臨床和突變篩查提供參考。3）無創(chuàng)唐篩檢測唐氏綜合癥一般是采取孕中期抽取孕婦外周血的方法，對于高危人群再用羊水穿刺術(shù)進行確診。而外周血的檢測方法準確率只有 70%，也就是說剩下 30%的孕婦本來并不需要進行羊水穿刺手術(shù)，現(xiàn)在卻因為準確率誤差而必須承受手術(shù)帶來的 0.5%的風的準確率能達到 95%以上，一旦無創(chuàng)產(chǎn)前險。而無創(chuàng)產(chǎn)前提示高危，孕婦再行羊水穿刺術(shù)，風險就小得多。并且這癥的孕婦，比如先兆、RH 陰種技術(shù)還能適用于有羊水穿刺性血、胎盤位置低、4

40、）藥物的個性化治療等。個性化醫(yī)療（又稱精準醫(yī)療），是指以個人組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組，代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息，為量身設(shè)計出最佳治療方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫(yī)療模式。通過鑒別病患的突變，醫(yī)生就能得知某種治療方式的利弊。通過來指導化用藥，可以提高藥效和安全性。典型的應(yīng)用領(lǐng)域包括：1）。對個性化醫(yī)療的需求是多方面的：對的治療也需要進行準確的。只有在準確的基礎(chǔ)上，醫(yī)生才能確定使用什么藥物，以及所需藥物的劑量，選定副作用最少和效果最好的治療方式。除此之外，對的認），識也十分重要，可以通過分析患者（稱為性來識別腫瘤細胞的特征，以便更好地控制這些細胞。也可以通過藥物改變或中的一

41、部分，并進行治療，某些藥物可。2）組織分型。在以治愈包括黑皮膚癌、在內(nèi)的部分或者組織移植中，個性化醫(yī)療可以幫助患者找到最合適的供體，使得排異的可能性降到最低。3）血液學。個性化醫(yī)療還能為患者確定抗血凝藥物的劑量，從而避免潛在的副作用。4）。個性化醫(yī)療能為者確定 HIV的類型，提供最合適的治療，以及探測可能發(fā)生的突變。目前擁有 2000 多家從事人類序列分析的公司，個性化醫(yī)療的時代即將來臨。組學信息的臨床應(yīng)用需要五個步驟，組生物學特性、疾病相關(guān)生物學、藥了解組的結(jié)構(gòu)、了解物科學的進步以及醫(yī)療效力的進一步。圖 4 個性化醫(yī)療的應(yīng)用領(lǐng)域數(shù)據(jù)來源：生物谷4.2 分子育種（農(nóng)業(yè)）所謂分子育種主要包含兩部

42、分內(nèi)容：一是分子標記輔助育種，二是工程，即轉(zhuǎn)。分子標記輔助育種是指通過直接選擇與某種性狀相關(guān)的 DNA，從而加快育種進程，提高效率，選擇優(yōu)良品種。在水稻、小麥、玉米、大豆、油菜等重要作物上多有運用。分子標記育種技術(shù)不同于轉(zhuǎn)，它是在現(xiàn)有的性狀中進行選擇，從而改良品種，因此不存在安全性或排斥等問題。目前這種技術(shù)已經(jīng)在各玉米種業(yè)公司已成為常規(guī)技術(shù)。轉(zhuǎn)技術(shù)是將一段片段轉(zhuǎn)入特定生物中，與其本身的組進行重組，經(jīng)過數(shù)代人工選育，獲得具有穩(wěn)定表現(xiàn)特定的遺傳性狀的。來源可以是提取特定生物體組中所需要的目的片段的，也可以是人工指定序列的 DN段。該技術(shù)可以使重組生物增加人們所期望的新性狀，培育出新品種。目前社會質(zhì)

43、疑。生物多樣性、安全性等五、主要風險5.1 產(chǎn)品研發(fā)風險醫(yī)療器械行業(yè)作為技術(shù)密集型行業(yè)，涵蓋微電子、計算機技術(shù)、數(shù)字化技術(shù)、醫(yī)學成像及處理技術(shù)、精密機械制造技術(shù)、化學分析技術(shù)、生物醫(yī)學技術(shù)等，跨醫(yī)學、生物學、材料學、電子學、機械學、物理學等諸多學科，對技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)品研發(fā)能力要求較高、技術(shù)難度較大、研發(fā)周期較長，從研發(fā)初始投入到產(chǎn)品成功，一般需要 3-5 年甚至更長時間。在新產(chǎn)品研發(fā)的過程中，可能因研發(fā)技術(shù)路線研發(fā)失敗的風險。、研發(fā)投入成本過高、研發(fā)進程緩慢而導致5.2 行業(yè)政策風險我國的行業(yè)受，因此政策對行業(yè)發(fā)展影響較大。目前相關(guān)產(chǎn)品作為醫(yī)療器械管理，并按照醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例及相關(guān)產(chǎn)品進口、

44、銷售和使用。的規(guī)定申請產(chǎn)品；否則不得生產(chǎn)、5.3的風險產(chǎn)前檢查業(yè)務(wù)屬于醫(yī)療服務(wù)行業(yè)，醫(yī)療服務(wù)行業(yè)特有的風險之一是在醫(yī)療服務(wù)過程中因不確定性導致發(fā)生醫(yī)療差錯、醫(yī)療意外及的風險。六、附表附表 1 國內(nèi)外主要Illumina公司組建于 1998 年 4 月，在 2000 年 7 月 IPO。初期的 Illumina 主營業(yè)務(wù)為銷售微陣列，這種可用來檢測收購收購組上特定部位的重要變化。在 2007年，Illumina 以 6 億公司 Solexa，從而進軍市場。Illumina 目前據(jù)估計擁有組儀市場 70%的份額，是當之無愧的新一代技術(shù)的引領(lǐng)者。Life Tech2008 年，Invitrogen

45、宣布與 ABI（Appd Biosystems）合并，合并后的公司重啟了“Life Technologies”作為名稱。2013 年，Thermo Fisher 又以 136 億將其收購。ABI 公司是第一代時代的絕對主導，是一代儀、定量 PCR儀器領(lǐng)域的翹楚。在 2009 年其將質(zhì)譜儀、核酸儀、質(zhì)譜儀等高端業(yè)務(wù)出售以后，更是專注于技術(shù)的開發(fā)，其開發(fā)的 SOLiD 系列也成為二代儀的代表性產(chǎn)品之一。合并后的進行了一系列收購，使得公司完成了在篩選與轉(zhuǎn)化研究、分子藥物、體外試劑、干細胞治療、食品安全和動物保健以及法醫(yī)鑒定等領(lǐng)域的布局，遍及生物學和醫(yī)療的各個領(lǐng)域。始創(chuàng)于 1896 年，在制藥和領(lǐng)域世

46、界領(lǐng)先。為了促進 DNA向臨床和常規(guī)現(xiàn)有的氏分子的過渡，成立了一個專門的部門，專門關(guān)注產(chǎn)品以及管理業(yè)務(wù)，負責實施從生命科學研究到臨床的策略。2013產(chǎn)品的銷售收入達到 17.6 億，是分子業(yè)務(wù)收入規(guī)模最大的公司，其分子織的腫瘤業(yè)務(wù)幾乎涵蓋了現(xiàn)有的所有領(lǐng)域，在全球體外和基于組市場中享有地位。在方面的業(yè)務(wù)最初依靠收購 454儀展開，但后來該項技術(shù)被邊緣化，2013 年底，決定關(guān)閉 454業(yè)務(wù)并裁員 100 人，裁員 100 人將在未來三年中實施。2013氏與 Pacific產(chǎn)品，用于臨床Bioscien合作，以 PacBio 的 SMRT 技術(shù)為基礎(chǔ)，開發(fā)。宣布合作前，Pacific Bioscien在 2013 全球儀市場中占有 3%的市公司 Genia的速度、準確性和場份額。2014 年 6 月又宣