中藥新藥開(kāi)32制備工藝制劑研究中試課件

1、中藥新藥制備工藝研究制劑研究 1第1頁(yè)，共78頁(yè)。制劑研究制劑研究劑型選擇制劑處方研究成型工藝包裝材料選什么劑型?選什么輔料?選什么工藝技術(shù)?選什么包裝?2第2頁(yè)，共78頁(yè)。劑型知識(shí)選擇依據(jù)注意問(wèn)題案例分析劑型選擇3第3頁(yè)，共78頁(yè)。劑型的分類:我國(guó)采用綜合分類法分類方法劑 型 實(shí) 例形態(tài)丸劑、散劑、顆粒劑、片劑、凝膠劑、軟膏劑、合劑等給藥途徑鼻用制劑（滴鼻劑）、眼用制劑（滴眼劑）給藥方法注射劑、貼膏劑（巴布膏劑、橡膠膏劑）、氣霧劑、噴霧劑、搽劑、洗劑、涂膜劑、栓劑等處方組成糖漿劑、酒劑、酊劑等制法煎膏劑、滴丸劑、流浸膏、浸膏劑、露劑等其它膠劑、錠劑、茶劑等劑型知識(shí)4第4頁(yè)，共78頁(yè)。劑型范圍

2、:根據(jù)研究和發(fā)展的實(shí)際情況調(diào)整劑型實(shí) 例丸劑微丸不作為獨(dú)立劑型;滴丸劑作為獨(dú)立劑型散劑定義中增加“提取物”（散劑系指藥材或藥材提取物經(jīng)粉碎、混合制成的粉末狀制劑）片劑類型中增加含片、咀嚼片、泡騰片、陰道片、腸溶片膠囊劑硬膠囊劑增加小丸、液體、半固體內(nèi)容物5第5頁(yè)，共78頁(yè)。傳統(tǒng)中藥劑型(18)酒劑：系指用白酒浸提制成的澄清液體劑型。露劑：系指芳香性植物藥材經(jīng)水蒸氣蒸餾法制得的內(nèi)服澄明液體制劑煎膏劑：又名膏滋，系指將藥材用水煎煮，濾液濃縮后，加煉蜜和糖制成的半固體劑型。散劑：系指一種或多種藥物混合制成的粉末狀劑型。丸劑：系指藥物細(xì)粉或藥材提取物加適宜的黏合劑或輔料制成的球形劑型。)蜜丸：系指藥物

3、細(xì)粉以蜂蜜為黏合劑制成丸劑。水丸：系指藥物細(xì)粉用水（或根據(jù)制法用黃酒、醋、稀藥汁等）為黏合劑制成的丸劑。6第6頁(yè)，共78頁(yè)。糊丸：系指藥物細(xì)粉用米糊或面糊為黏合劑制成的丸劑。蠟丸：系指藥物細(xì)粉以蜂蠟為黏合劑制成的丸劑。錠劑：系指藥物和細(xì)粉加適宜黏合劑制成不同形狀的固體劑型。茶劑：茶劑系指含茶葉（或不含茶葉）的藥物經(jīng)粉碎，加工制成的粗末制品或加入適宜的黏合劑制成的方塊狀制。袋泡茶為新型的茶劑。曲劑：系將藥料與面粉混合后，在一定的溫度與濕度下經(jīng)發(fā)酵制成的內(nèi)服固體制劑。如六神曲、紅曲。糕劑：系指藥物細(xì)粉與米面、蔗糖蒸制而成的塊狀內(nèi)服制品。膠劑：系指以動(dòng)物皮、骨、角、甲為原料，用水煎取膠質(zhì)，濃縮成稠膠

4、狀，經(jīng)干燥制成的固體內(nèi)服劑型。如阿膠。7第7頁(yè)，共78頁(yè)。外用膏劑：系指藥材、植物油與紅（黃）丹煉制而成，或以油、蠟為基質(zhì)，加入藥物，經(jīng)加熱后，提取藥物有效成分；或不經(jīng)加熱，將藥物研成細(xì)粉或極細(xì)粉混勻而成的外用劑型。黑膏藥：系指以植物油與黃丹經(jīng)高溫?zé)捴贫傻你U硬膏為基質(zhì)，并含有藥物或中藥材提取物的外用劑型。白膏藥：系指以植物油與宮粉為基質(zhì)，油炸藥料，去渣后與宮粉反應(yīng)而成的另一種鉛硬膏。藥膏：又稱油膏。主要以植物油、蜂蠟或其他適宜的物質(zhì)為基質(zhì)，加入藥物，經(jīng)加熱后，提取藥物有效成分?；虿唤?jīng)加熱，將藥物研成細(xì)粉或極細(xì)粉混勻。丹藥：系指用汞及某些礦物類藥物，在高溫條件下經(jīng)燒煉制成不同結(jié)晶形狀的無(wú)機(jī)化合

5、物。8第8頁(yè)，共78頁(yè)。灸劑：系將艾葉搗、碾成絨狀，或另加其他藥料捻制成卷煙狀或其他形狀，供熏灼穴位等患部的外用劑型。熨劑：系用鐵砂，并配合一些治風(fēng)寒濕痹的藥物，經(jīng)混合后裝于布袋（或紗布等）中，用時(shí)常以醋淬之，待發(fā)熱后熨患處。釘劑：系將藥物細(xì)粉加糯米粉混勻后加水蒸制成軟材，搓成紡錘形的外用固體制劑，常用于治療瘺管、潰瘍性瘡瘍等。線劑：是將絲線或棉線置藥液中先浸后煮，經(jīng)干燥制成的外用制劑，利用所含藥物的輕微腐蝕作用和藥線的機(jī)械扎結(jié)作用，切斷痔核瘺管。條劑：又稱紙捻，系指將藥物研細(xì)過(guò)篩，混勻后，用桑皮紙粘藥膏搓捻成細(xì)條（軟膏），或用桑皮紙搓成條粘一層面糊（硬條），再粘附藥粉而成。棒劑：是將藥物（海

6、螵蛸）制成棒狀物直接施用于皮膚或粘膜，以起腐蝕、收斂等作用的外用劑型。9第9頁(yè)，共78頁(yè)。現(xiàn)代中藥劑型(23)合劑：系指中藥材經(jīng)提取、濃縮而制成的內(nèi)服液體劑型。酊劑：系指藥物用規(guī)定濃度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體劑型。乳劑：系指將含揮發(fā)油或油脂的藥材經(jīng)提油后，加適當(dāng)?shù)娜榛瘎┒瞥傻膭┬?。流浸膏劑：系指用適宜的溶媒浸出藥材的有效成分后，蒸去部分溶媒，調(diào)整濃度為每1ml相當(dāng)于原藥材1g（除另有規(guī)定外）的液體浸出制劑。浸膏劑：系指用適宜的溶媒和方法，浸出藥材的有效成分后，蒸去全部溶媒，濃縮成稠膏狀或塊、粉狀的浸出制劑。除另有規(guī)定外，每1g浸膏相當(dāng)于原藥材25g。10第10頁(yè)，共78頁(yè)。糖漿劑：系

7、指含有藥物、藥材提取物或芳香物質(zhì)的口服農(nóng)蔗糖水溶液口服液：系指將中藥經(jīng)提取精制后，加入適宜的附加劑、防腐劑，不經(jīng)滅菌；或加入適宜的附加劑后，經(jīng)滅菌制成的供口服單劑量裝瓶的液體劑型。顆粒劑：系指以藥材提取物與適宜輔料（或藥物細(xì)粉）制成的可溶性或混懸性制劑，分顆粒狀或塊狀兩種，供內(nèi)服用。硬膠囊劑：系將固體藥物（亦可加輔料）填充于空硬膠囊殼中制成。軟膠囊劑：系將油類或?qū)δ也臒o(wú)溶解作用的液體藥物封閉于軟質(zhì)囊材中而成的一種圓形或橢圓形劑型。微囊劑：系指利用天然或合成的高分子材料（統(tǒng)稱囊材），將藥粉微?；蛩幰何⒌危ńy(tǒng)稱囊心物）包囊成直徑為15000m的微小囊狀物的劑型。11第11頁(yè)，共78頁(yè)。片劑：系指藥

8、物經(jīng)加工壓制成片狀的一種劑型。內(nèi)服片：指經(jīng)胃腸道崩解吸收而發(fā)揮療效的片劑。壓制片：素片，指藥物與賦形劑混合后，經(jīng)加工壓制而成（不經(jīng)包衣）的片劑。包衣片：指壓制片包有衣膜的片劑。長(zhǎng)效片：含有延緩崩解物料的片劑。嚼用片：指在口內(nèi)嚼碎后咽下的壓制片。12第12頁(yè)，共78頁(yè)?？诤褐负诳谇粌?nèi)緩緩溶解的壓制片，能對(duì)口腔及咽喉等局部產(chǎn)生較持久的藥效，用于局部的消炎、消毒等。舌下片：指置于舌下使用的壓制片，能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，起速效作用。外用片：指陰道片和專供配制外用溶液的壓制片。微囊片：指固體或液體藥物利用微囊化工藝制成干燥的粉粒，經(jīng)壓制而成的片劑。泡騰片：指含泡騰崩解物料的片劑。可供口服

9、和外用。多層片：指片劑各層含有不同賦形劑組成的顆粒或不同的藥物經(jīng)壓制而成雙層或多層的片劑。13第13頁(yè)，共78頁(yè)。濃縮丸：系指藥物或部分藥材提取物與適宜的輔料或藥物細(xì)粉制成的丸劑。滴丸：指應(yīng)用固體分散技術(shù)制成的新型丸劑，用熔點(diǎn)較低的脂肪性或水溶性基質(zhì)將主藥溶解、混懸或乳化后，滴入一種與之不相混溶、比重適宜的冷卻液中，由于表面張力的作用，使熔融液滴聚凝成球形丸粒而成注射劑：系指從藥材中提取的有效成分或有效部位制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液、混懸液，以及臨用前配成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末或濃溶液。小針：?jiǎn)伟b在20ml以下的注射液。大輸液：通過(guò)靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液。一般單包裝在100m

10、l以上粉針劑：系指按無(wú)菌操作法制成的供注射用的無(wú)菌干燥粉末或海綿狀塊狀物14第14頁(yè)，共78頁(yè)。栓劑：系指藥物與適宜基質(zhì)制成供腔道用藥的一種固體劑型。氣霧劑：系指藥物和拋射劑同裝于耐壓容器中，使用時(shí)借拋射劑（液化氣體）的壓力，將內(nèi)容物拋出的一種劑型。噴霧劑：系指將藥物灌裝于容器中，采用壓力直接噴出的一種劑型。膜劑：將藥物溶解或分散于成膜材料溶液中，通過(guò)成膜機(jī)制成的一種薄膜狀劑型。涂膜劑：系指用有機(jī)溶媒溶解成膜材料及藥物而制成的一種外用涂劑。軟膏劑：系指將藥物加入適宜基質(zhì)中，制成容易涂布于皮膚、粘膜或創(chuàng)面的半固體外用制劑。橡膠劑：系指藥物與橡膠等基質(zhì)混合后涂布于裱背材料上的外用制劑。巴布劑：系指

11、藥物與水溶性基質(zhì)混合后涂布于裱背材料上的外用制劑。15第15頁(yè)，共78頁(yè)。劑型與療效劑型-穩(wěn)定性-療效:固體、半固體、液體劑型-溶出和吸收：(1)劑型不同，輔料結(jié)構(gòu)、載藥形式、釋藥方式與速度不同，其起效時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、作用強(qiáng)度有明顯的差別 如復(fù)方丹參滴丸舌下含服3min起效，優(yōu)于片劑6倍(2)給藥途徑不同，吸收速度、起效時(shí)間有明顯差別靜脈吸入肌注皮下直腸或含下口服。16第16頁(yè)，共78頁(yè)。劑型選擇依據(jù)臨床需要?藥物性質(zhì)?其他因素?17第17頁(yè)，共78頁(yè)。臨床需要（疾病特點(diǎn)與部位、用藥對(duì)象）急性病宜速：湯、氣霧、栓、微型灌腸、注射劑；慢性病宜緩：丸、片、內(nèi)服膏、混懸或長(zhǎng)效制劑；皮膚病宜表：軟膏、

12、硬膏、糊、涂漠、洗劑；腔道疾?。褐摊?、瘺管、陰道炎等可用栓、條劑等。小兒（大小、口感）、老人（吞咽、次數(shù)）、重癥18第18頁(yè)，共78頁(yè)。藥物性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)：光熱穩(wěn)定性、pH、分解、氧化（紫草萘醌）物理性質(zhì)：溶解性（水飛薊素）、揮發(fā)性（冰片）生物學(xué)性質(zhì)：藥代參數(shù)、生物膜通透性、治療窗日服用量：顆粒劑、合劑含藥量多；膠囊、片；分散片、口崩片含藥量少19第19頁(yè)，共78頁(yè)。藥物安全性增效的同時(shí)要保證安全（如固體分散技術(shù)）胃腸道刺激藥物可制成腸溶制劑急重癥注射劑療效明顯的同時(shí)關(guān)注安全性（班蝥）毒性成分宜制成緩釋制劑，改善峰谷現(xiàn)象改劑、改途徑也要注意安全性20第20頁(yè)，共78頁(yè)。第21頁(yè)，共78頁(yè)。其他因

13、素醫(yī)藥工業(yè)技術(shù)水平和生產(chǎn)條件（脂質(zhì)體質(zhì)量）市場(chǎng)需求，經(jīng)濟(jì)因素（成本、同類品種價(jià)格比）安全有效前提下，劑型創(chuàng)新性21第22頁(yè)，共78頁(yè)。注意問(wèn)題科學(xué)合理：充分認(rèn)識(shí)藥物性質(zhì)、劑型特點(diǎn)、制劑要求，重視文獻(xiàn)及預(yù)試驗(yàn)結(jié)果。繼承與創(chuàng)新并重：存優(yōu)，改進(jìn)改劑：應(yīng)對(duì)原劑型綜合評(píng)價(jià)，充分說(shuō)明改變的必要性與合理性，并作劑型對(duì)比。22第23頁(yè)，共78頁(yè)。治療牙痛選口膠水溶性成分選分散片含苦味、腥味藥材的片劑改含片顆粒劑改膠囊，15粒/次藥材原粉制成分散片、滴丸、含片一品種同時(shí)申報(bào)胃溶及腸溶（酸不穩(wěn)定成分）制劑口腔潰瘍泡騰片（冰硼貼片）劑型案例23第24頁(yè)，共78頁(yè)。 依據(jù)：原料性質(zhì)、劑型特點(diǎn)、臨床需要 內(nèi)容： 處方前

14、研究 輔料選擇 處方篩選制劑處方研究24第25頁(yè)，共78頁(yè)。藥物理化性質(zhì)考慮影響制劑成型性與穩(wěn)定性。中藥浸膏、生藥粉末物理性質(zhì)研究 化學(xué)性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)考慮對(duì)光、熱、氧的穩(wěn)定性制劑處方前研究25第26頁(yè)，共78頁(yè)。固體：藥粉及浸膏粉粒度及粒度分布，密度與孔隙率、 比表面積、流動(dòng)性（顆粒劑、膠囊劑）、吸濕性、堆 密度、可壓性（片）、藥粉形狀與混合均勻性、藥物 的溶解性（液）半固體：浸膏的粘度、密度、表面張力、伸展性（巴布劑）液體：液體制劑長(zhǎng)期放置的穩(wěn)定性（沉降、變色、渾濁等）26第27頁(yè)，共78頁(yè)。 輔料作用藥物載體，制劑賦形（PEG）保持穩(wěn)定（化學(xué)、物理、生物）調(diào)節(jié)和改變釋放行為，保證有效性安

15、全性掩蓋改善藥物不良臭味，提高順應(yīng)性輔料的選擇27第28頁(yè)，共78頁(yè)。輔料選擇原則要有法定標(biāo)準(zhǔn)，選擇貨源并加強(qiáng)檢查成型需要：顆粒劑的糖粉、糊精穩(wěn)定需要：液體制劑的助懸劑、防腐劑特點(diǎn)需要（緩釋、控釋）：骨架材料不影響成分及檢測(cè)28第29頁(yè)，共78頁(yè)。順應(yīng)性好（兒童用藥口感）新輔料應(yīng)安全有標(biāo)準(zhǔn)種類及用量安全良好成型性的最少量29第30頁(yè)，共78頁(yè)。輔料的給藥途徑及用量給藥途徑 改變輔料給藥途徑需提供充分證據(jù) 了解輔料在已上市產(chǎn)品中的給藥途徑 若無(wú)文獻(xiàn)支持需提供必要的安全性研究資料。用量 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 參考已上市品種在特定給藥途徑下合理的用量范圍 某些輔料用量過(guò)大，超出常規(guī)用量且無(wú)文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要

16、的藥理毒理試驗(yàn)，以說(shuō)明其安全性。30第31頁(yè)，共78頁(yè)。 一般要求根據(jù)藥物、輔料的性質(zhì)、劑型特點(diǎn)，設(shè)計(jì)多種制劑處方，采用合適評(píng)價(jià)指標(biāo)和研究方法，進(jìn)行處方篩選。有效成分及有效部位制劑，關(guān)注藥物與輔料的相容性?？紤]制劑處方與工藝、設(shè)備的聯(lián)系。進(jìn)行必要的預(yù)試驗(yàn)。關(guān)注試驗(yàn)室研究、中試與大生產(chǎn)的差異及連續(xù)性。制劑處方篩選的研究31第32頁(yè)，共78頁(yè)。 研究方法 預(yù)試基礎(chǔ)上，應(yīng)用合理的數(shù)理方法安排試驗(yàn)。如單因素比較法、正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等方法。 評(píng)價(jià)指標(biāo) 制劑的基本性能評(píng)價(jià)和穩(wěn)定性評(píng)價(jià) 根據(jù)不同劑型需要評(píng)價(jià)指標(biāo) 32第33頁(yè)，共78頁(yè)。 制劑處方設(shè)計(jì)1000個(gè)制劑單位確定輔料品種及用量確定制劑分劑量與使用

17、量33第34頁(yè)，共78頁(yè)。牛蒡子降糖益腎有效部位 156g 羧甲淀粉鈉 144 g 制成1號(hào)膠囊 1000粒34第35頁(yè)，共78頁(yè)。處方號(hào)123456789101112輔料不加淀粉（1：1）淀粉（2：1） 淀粉：糊精（1：0.5：0.03）淀粉：糊精（1：1：0.07）3號(hào)處方加1%的滑石粉3號(hào)處方加1%的硬脂酸鎂3號(hào)處方加1%的微粉硅膠淀粉：羧甲淀粉鈉（cp2000）（2：1：1）羧甲淀粉鈉(cp2000)（2：1）羧甲淀粉鈉(cp2000)（1：1）羧甲淀粉鈉(cp2000)（1：1.5）制粒難易較難較易較易較易較易較易較易較易較易較易較易較易休止角40374037353639373539

18、3637崩解時(shí)限不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定不符合規(guī)定符合規(guī)定顆粒的休止角及膠囊崩解時(shí)限測(cè)定 35第36頁(yè)，共78頁(yè)。藥物：基質(zhì)（g/g）基質(zhì)用量/g滴制難易成型性硬度1：22一般不能成型1：33一般不能成型2：73.5較好一般一般1：44較好好較好2：94.5好好較好1：55好好好1：66很好很好很好藥物基質(zhì)比例設(shè)計(jì)36第37頁(yè)，共78頁(yè)。 制劑處方、臨床處方與標(biāo)準(zhǔn)處方制劑處方臨床處方藥典部標(biāo)處方申報(bào)資料12#3#15#組成中間體+輔料原料（多為飲片）原料+輔料單位1000片（粒等）一日量1000片（粒等）第38頁(yè)，共7

19、8頁(yè)。 復(fù)方丹參緩釋片臨床處方 丹參4.05g 三七1.269g 冰片0.072g制劑處方 丹參脂溶性部位 71.50g 丹參水溶性部位 72.90g 三七總皂苷粉 51.48g 冰片 36.00g 羥丙基甲基纖微素 60.00g 硬脂酸鎂 1.50g 微粉硅膠 1.50g 95乙醇適量，共同制成1000緩釋片。標(biāo)準(zhǔn)處方 【處方】丹參450g 三七141g 冰片8g 【制法】，壓制成1000片，包糖衣或薄膜衣，即得。第39頁(yè)，共78頁(yè)。 基礎(chǔ)：制劑處方研究 內(nèi)容： 研究原則 評(píng)價(jià)指標(biāo) 成型工藝研究37第40頁(yè)，共78頁(yè)。根據(jù)藥物、輔料的性質(zhì)選擇成型工藝： PEG4000、PEG6000滴制法滴

20、丸 糖粉、糊精濕顆粒法顆粒、膠囊、片根據(jù)劑型的需要選擇成型工藝 滴丸滴制法重視單元操作或關(guān)鍵工藝的研究：提供詳細(xì)的工藝研究過(guò)程，明確工藝條件、參數(shù)，明確設(shè)備情況。研究原則38第41頁(yè)，共78頁(yè)。注意實(shí)驗(yàn)室與中試、大生產(chǎn)的銜接，考慮大生產(chǎn)設(shè)備的可行性、適應(yīng)性對(duì)成型工藝路線、參數(shù)、技術(shù)等進(jìn)行研究應(yīng)采用客觀合理的指標(biāo)關(guān)注成型工藝與處方研究的關(guān)聯(lián)關(guān)注毒性成分以及用量小而活性強(qiáng)的藥物的均勻性39第42頁(yè)，共78頁(yè)。根據(jù)劑型確定評(píng)價(jià)指標(biāo)：劑型不同，評(píng)價(jià)指標(biāo)不同評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)客觀、可量化一般有制劑基本性能評(píng)價(jià)和穩(wěn)定性評(píng)價(jià)（可參考加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果）。評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇40第43頁(yè)，共78頁(yè)。 部分劑型的主要基本性能評(píng)

21、價(jià)項(xiàng)目（藥典/法規(guī)）劑型制劑基本評(píng)價(jià)項(xiàng)目片劑外觀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、含量、重量差異、溶出度、含量均勻度、分散均勻性（分散片）膠囊劑外觀、內(nèi)容物的流動(dòng)性、內(nèi)容物的吸濕性、堆密度、含量、裝量差異、溶出度、含量均勻度顆粒劑性狀、粒度、顆粒的流動(dòng)性、顆粒的吸濕性、溶化性、水分、含量注射劑外觀、色澤、澄明度、pH、含量、指紋圖譜、不溶性微粒、熱原丸劑性狀、水分、含量、溶散時(shí)限、裝量差異、微生物合劑性狀、色澤、澄清度、 pH、含量、相對(duì)密度41第44頁(yè)，共78頁(yè)。乙醇50%70%90%制粒難易程度較難較易較易制得顆粒情況易結(jié)成塊較松散松散易干燥篩號(hào)（目數(shù)）2號(hào)（24目）3號(hào)（50目）制粒難易程度較易

22、較難制得顆粒流動(dòng)性較好較差膠囊劑制粒用乙醇濃度的篩選 膠囊劑制粒用篩網(wǎng)的選擇 42第45頁(yè)，共78頁(yè)。編號(hào)重量m（g）體積v（ml）堆密度（g/ml）平均值（g/ml）11.96603.20.61440.610521.98253.30.600832.08973.40.614641.94303.20.607252.33953.80.61571號(hào)空膠囊（0.55ml）和0.3g/0.6105(0.49ml)相近膠囊劑規(guī)格選擇 43第46頁(yè)，共78頁(yè)。包材、容器：藥品的組成部分內(nèi)包裝：直接接觸藥品，會(huì)影響藥品質(zhì)量的穩(wěn)定外包裝：方便運(yùn)輸、貯存、物理防護(hù)和美觀包裝材料選擇44第47頁(yè)，共78頁(yè)。內(nèi)包裝選

23、擇應(yīng)考慮因素符合藥品包裝材料、容器管理辦法等要求。與制劑相容性好，不與制劑發(fā)生不良相互作用。采用特定的劑型或新包裝材料，應(yīng)在穩(wěn)定性試驗(yàn)中增加特殊的考察項(xiàng)目。45第48頁(yè)，共78頁(yè)。滿足制劑要求，在一定時(shí)間內(nèi)保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。重視已有文獻(xiàn)資料及同類已上市產(chǎn)品的參考價(jià)值。滿足物理防護(hù)及運(yùn)輸?shù)囊?。滿足臨床用藥需要（分劑量準(zhǔn)確）46第49頁(yè)，共78頁(yè)。中藥新藥制備工藝研究中試研究 第50頁(yè)，共78頁(yè)。（一）概念及意義（二）內(nèi)容 1、存在問(wèn)題 2、前提條件 3、規(guī)模 4、批次 5、質(zhì)量控制（三）申報(bào)資料有關(guān)要求第51頁(yè)，共78頁(yè)。概念及意義 概念：指在實(shí)驗(yàn)室完成系列工藝研究后，采用與生產(chǎn)基本相符的條

24、件進(jìn)行工藝放大研究的過(guò)程。 中試研究是小型生產(chǎn)模擬和放大試驗(yàn)。 目的是實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，使產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控第52頁(yè)，共78頁(yè)。 意義：是對(duì)實(shí)驗(yàn)室工藝合理性的驗(yàn)證與完善；是保證工藝達(dá)到生產(chǎn)穩(wěn)定、可操作的必經(jīng)環(huán)節(jié)；直接關(guān)系到藥品的安全、有效和質(zhì)量可控；為大生產(chǎn)設(shè)備選型提供依據(jù)；根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步成本核算。第53頁(yè)，共78頁(yè)。 目標(biāo)：通過(guò)中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程；根據(jù)中試研究結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；在模擬的生產(chǎn)設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性； 干膏收率成品量-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第54頁(yè)，共78頁(yè)。中試研究?jī)?nèi)容申報(bào)資料存在問(wèn)題：未提供中試數(shù)據(jù)；中

25、試規(guī)模小、批次不足；成品率低；數(shù)據(jù)不全，主要缺少中間體、輔料量及中間體的檢測(cè)數(shù)據(jù)等第55頁(yè)，共78頁(yè)。中試研究的前提條件：小試工藝路線已確定；小試的工藝考察已完成，工藝過(guò)程及工藝參數(shù)已確定；小試工藝基本可行、穩(wěn)定；原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法已建立。 第56頁(yè)，共78頁(yè)。中試研究的規(guī)模：一般原則： 投料量為制劑處方量（以制成1000個(gè)制劑單位計(jì)算）的10倍以上。 制劑單位為“粒、片、貼、克、毫升”等第57頁(yè)，共78頁(yè)。不同劑型和工藝中試規(guī)模應(yīng)有所區(qū)別：適當(dāng)擴(kuò)大中試規(guī)模 裝量大于或等于100ml的液體制劑適當(dāng)降低中試研究投料量 1、有效成分、有效部位為原料 2、以貴重全生藥粉入藥的制劑等 均

26、要達(dá)到中試研究的目的； 半成品率、成品率應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定第58頁(yè)，共78頁(yè)。中試研究的批次：申報(bào)臨床研究時(shí)，應(yīng)提供至少1批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù)，包括批號(hào)、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。中試研究一般需經(jīng)過(guò)多批次試驗(yàn)，以達(dá)到工藝穩(wěn)定的目的。第59頁(yè)，共78頁(yè)。補(bǔ)充申請(qǐng)變更藥品規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)一般不需中試，改變輔料者除外多數(shù)補(bǔ)充申請(qǐng)需提供，如有糖型顆粒變無(wú)糖型顆粒，糖衣片改薄膜衣片等第60頁(yè)，共78頁(yè)。中試研究的質(zhì)量控制：注意建立原料、半成品（中間體）和成品的質(zhì)量檢查。與含量測(cè)定相關(guān)的藥材，應(yīng)提供所用藥材及中試成品含量測(cè)定數(shù)據(jù)，計(jì)算轉(zhuǎn)移率。61第61頁(yè)，共78頁(yè)。中試研究關(guān)注的問(wèn)題：關(guān)鍵工藝參數(shù)

27、的考察工藝與設(shè)備適應(yīng)性的考察過(guò)程中的質(zhì)量控制成本核算申報(bào)資料的整理62第62頁(yè)，共78頁(yè)。中試研究考察內(nèi)容：原藥材、輔料要符合要求法定標(biāo)準(zhǔn)注意藥材品種依法檢驗(yàn)63第63頁(yè)，共78頁(yè)。關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)考察提取：浸膏得量/得率、有效/指標(biāo)成分含量分離純化：方法、條件、設(shè)備濃縮干燥：方法、溫度、時(shí)間、（水分含量）成型工藝：方法、輔料種類與用量、工藝條件64第64頁(yè)，共78頁(yè)。 例：顆粒劑分組（水提、醇提）參數(shù)考察提取：藥材粉碎度、溶劑量、提取次數(shù)、溫度、壓力分離純化：濾過(guò)速度、醇沉濃縮：溫度、浸膏相對(duì)密度、浸膏量制粒成型：輔料用量、制粒方法、攪拌速度和時(shí)間、 制粒篩目干燥：溫度、時(shí)間、產(chǎn)量65第65

28、頁(yè)，共78頁(yè)。中試與大生產(chǎn)的不同之處揮發(fā)油的提?。簱]發(fā)油提取器與多能提取罐的油水分離裝置、揮發(fā)油與芳香水揮發(fā)油的環(huán)糊精包合：實(shí)驗(yàn)室（磁力攪拌器、超聲包合）、大生產(chǎn)（膠體磨、攪拌漿法）66第66頁(yè)，共78頁(yè)。濃縮干燥：實(shí)驗(yàn)室（直火、水浴、減壓）、大生產(chǎn)（多效濃縮、減壓干燥、噴霧干燥）分裝或者包裝：實(shí)驗(yàn)室（手工）、大生產(chǎn)（機(jī)械化）試驗(yàn)環(huán)境：濕度、微生物有效成分轉(zhuǎn)移率、干膏收率67第67頁(yè)，共78頁(yè)。中試常見(jiàn)問(wèn)題數(shù)據(jù)不全：投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率、制劑通則的一般檢查、含量測(cè)定（藥材、半成品、成品）投料量過(guò)低：制劑處方量的10倍以下成品率過(guò)低：90%以下68第68頁(yè)，共78頁(yè)。無(wú)關(guān)鍵藥材的含測(cè)數(shù)據(jù)，難以計(jì)算轉(zhuǎn)移率設(shè)備不配套或者僅是實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和制法：具體生產(chǎn)設(shè)備不列出或者不完整工藝穩(wěn)定性差：3 5批之間的成品率和含測(cè)數(shù)據(jù)等差異巨大。69第69頁(yè)，共78頁(yè)。批號(hào)牛蒡子降糖益腎有效部位（kg）羧甲淀粉納（kg）成品量（粒）成品率（%）0501011.561.449340