藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥

1、第三篇 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物鎮(zhèn)靜、催眠藥抗癲癇和抗驚厥藥抗精神失常藥鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的藥物教學(xué)目的： 掌握苯二氮卓類、巴比妥類的分類、作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用和主要不良反應(yīng)，理解二氮卓類與巴比妥類藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、藥理作用機(jī)制及量效（反應(yīng)）規(guī)律。鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥的概念 （sedative-hypnotics)常用鎮(zhèn)靜催眠藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性抑制，能夠引起鎮(zhèn)靜和催眠作用的藥物。 苯二氮卓類（BDZs） 巴比妥類 其它鎮(zhèn)靜藥（sedative） 緩和激動(dòng)，消除躁 動(dòng)，恢復(fù)安靜情緒.催眠藥（hypnotics）引起近似生理性睡眠的 藥物.兩者對(duì)中

2、樞神經(jīng)系統(tǒng)具有普遍的抑制作用，無本質(zhì)區(qū)別。 小劑量催眠藥 鎮(zhèn)靜作用 大劑量鎮(zhèn)靜藥 催眠效果概念一、苯二氮 類：地西泮、氟西泮、三唑 侖、 艾司唑侖二、巴比妥類：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴 比妥三、其他類：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、 H1-受體阻斷藥（苯海拉明，異丙嗪）常用鎮(zhèn)靜催眠藥分類及代表藥 60年代用于臨床，現(xiàn)臨床常用有20多個(gè)品種，是目前抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠的首選藥。除此外還具有抗驚厥、抗癲癇、中樞性骨骼肌松馳等廣泛的用途，屬中樞特異性藥。一、苯二氮 類（ benzodiazepines Bz，BDz，BDZs）地西泮 Diazepam（安定Valium） （一）、藥理作用（二）、 臨床應(yīng)

3、用 （三）、作用機(jī)制 （四）、不良反應(yīng) 地西泮 Diazepam（安定Valium）（一）、藥理作用1. 抗焦慮作用2. 鎮(zhèn)靜催眠作用3. 抗驚厥、抗癲癇4. 中樞性肌肉松弛作用5. 暫時(shí)性記憶缺失 邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元活動(dòng) 焦慮BDz抗焦慮（常用藥物：地西泮、氯氮卓）1. 抗焦慮作用焦慮：是很多精神病人的常見癥狀，屬于神經(jīng)官能癥的一種。焦慮表現(xiàn)：緊張、憂慮、激動(dòng)、失眠及植物性神經(jīng)癥狀（出汗、心 血管反應(yīng)等）。小于鎮(zhèn)靜量時(shí)即有良好抗焦慮作用（首選）。作用部位：邊緣系統(tǒng)。 優(yōu)點(diǎn)： 安全范圍大。 無肝藥酶誘導(dǎo)作用。 較小影響 REM 時(shí)相，停藥后反跳現(xiàn)象輕。2. 鎮(zhèn)靜催眠作用邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元活動(dòng) 激活腦干

4、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)大腦皮層興奮 失眠BDzBDz催眠 促進(jìn)中樞GABA神經(jīng)元的突觸傳遞功能。 抑制大腦皮層、丘腦、邊緣系統(tǒng)中病灶的異常放電 向周圍正常組織擴(kuò)散。4. 中樞性肌肉松弛作用 5. 暫時(shí)性記憶缺失 3. 抗驚厥、抗癲癇1. 抗焦慮2. 鎮(zhèn)靜催眠3. 抗驚厥抗癲癇4. 中樞神經(jīng)肌松作用地西泮具有明顯的抗焦慮作用，小于鎮(zhèn)靜量既可發(fā)揮抗焦慮效果，消除患者的緊張、激動(dòng)、恐懼、焦慮和不安，以及因焦慮而引起的胃腸功能紊亂和失眠。具有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用。 可用于麻醉前給藥，可緩解患者對(duì)于手術(shù)的恐懼情緒，減少麻醉藥用量，增加安全性。臨床上用于治療破傷風(fēng)、藥物中毒和小兒高熱驚厥；特別是對(duì)于癲癇持續(xù)狀態(tài)有顯著效果

5、。臨床上用于大腦麻痹患者、腦血管意外和脊髓損傷引起的肌肉僵直，也可緩解關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損等所致的肌肉痙攣。（二）、臨床應(yīng)用（三）、作用機(jī)制Cl-通道開放頻率增加受體門控性Cl-通道12345Cl-Cl-通道GABAA受體-Cl-通道復(fù)合物示意圖BZ + BZ受體（結(jié)合）GABA+GABAA受體（結(jié)合）Cl-通道開放（頻率增加，Cl-內(nèi)流）超極化（中樞抑制）主要是通過增強(qiáng)中樞-氨基丁酸（GABA）抑制性作用來實(shí)現(xiàn)的。（四）、不良反應(yīng)1. 中樞神經(jīng)反應(yīng)： 嗜睡、乏力、頭昏；共濟(jì)失調(diào)，影響技巧性操作。2. 呼吸及循環(huán)抑制。3. 耐受性與依賴性（戒斷癥狀：失眠焦慮等）。4. 致畸（孕產(chǎn)婦忌用）。5.

6、急性中毒： 毒性很小，過量急性中毒可引起運(yùn)動(dòng)功能的失調(diào)，呼吸抑制。一般不會(huì)危及生命。但對(duì)老年人，應(yīng)用地西泮期間過量飲酒，也可致死。苯二氮卓類（ benzodiazepines Bz，BDz，BDZs）構(gòu)效關(guān)系長(zhǎng)效長(zhǎng)效短效體內(nèi)過程 1)口服吸收完全； 2)與血漿蛋白結(jié)合率高，且與藥物的脂溶性成正比； 3)經(jīng)肝藥酶代謝后可生成有活性的代謝產(chǎn)物； 4)與葡萄糖醛酸結(jié)合滅活，經(jīng)腎臟排出。BDZ受體阻斷劑氟馬西尼（flumazenil） （安易醒） BDZ類藥物中毒時(shí)的特異解毒藥（競(jìng)爭(zhēng)性拮抗BDZ激動(dòng)劑的中樞效應(yīng)）二、巴比妥類 barbiturates屬較古老傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥，中樞非特異性藥。隨著苯二氮卓

7、類在臨床應(yīng)用（其優(yōu)點(diǎn)：速效、高效、安全），在鎮(zhèn)靜催眠藥中取而代之。常用制劑：苯巴比妥（phenobarbital, Luminal魯米那） 長(zhǎng)、慢效類異戊巴比妥（amobarbital，Amytal阿米妥） 中效類司可巴比妥（secobarbital，Seconal速可眠） 短效、快效類硫噴妥（thiopental） 超短效，起效快（靜脈麻醉藥）藥理作用 1. 鎮(zhèn)靜催眠 （小劑量，鎮(zhèn)靜；增大劑量，催眠；停藥反跳） 2. 抗驚厥（異戊巴比妥） 3. 癲癇持續(xù)狀態(tài)（苯巴比妥、戊巴比妥） 4. 麻醉前給藥（苯巴比妥） 偶用 于靜脈麻醉（硫噴妥） 臨床應(yīng)用作用機(jī)制巴比妥類在GABAA受體-Cl-通道復(fù)合物上有結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合后促進(jìn)GABA與受體的結(jié)合，通過延長(zhǎng)Cl-通道的開放時(shí)間來增加Cl-內(nèi)流。 （苯二氮卓：增加Cl- 開放頻率）抑制興奮性突觸傳遞（谷氨酸受體）。抑制Ca2+通道。抑制Na+通道。不良反應(yīng) 1. 抑制呼吸 2. 后遺作用（宿醉效應(yīng) hangover effect） 3. 耐受性 4. 依賴性：習(xí)慣（精神）與成癮（軀體）中毒解救原則 清除毒物，維持血壓、呼吸、體溫，堿化尿液，促進(jìn)藥物排泄。巴比妥類 barbiturates構(gòu)效關(guān)系三、其它鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛：頑固性失眠甲丙氨酯：老年失眠患者