常見風濕病治療藥物及誤區(qū)課件

1、常見風濕病藥物治療誤區(qū)第1頁，共66頁。免疫抑制治療藥物治療化學類藥物糖皮質激素 細胞毒類(CTX,Aza,MTX,VCR.) 抗病原微生物類(SASP,HCQ,Minocycline.) 新型免疫抑制劑(CyA, MMF, FK506, Leflunomide, Rapamycin. 其他（雷公藤，反應停.）生物制劑細胞治療HSCMSCDC.免疫吸附血漿置換第2頁，共66頁。生物制劑已進入臨床使用TNF抑制劑（Enbrel, Humira Remicade)IL1抑制劑(Anakinra)T細胞共激活調節(jié)劑 (Abatacept)B細胞清除劑(Rituximab) 其他 Certolizum

2、ab (Cimzia)聚乙二醇化人源抗TNF抗體，無Fc段 Tocilizumab (Atlizumab)人源化抗人IL-6單克隆抗體 第3頁，共66頁。糖皮質激素第4頁，共66頁。糖皮質激素作用多靶點抑制多種AD治療常規(guī)治療沖擊治療現(xiàn)在用量是有過之而無不及！問題誘導緩解用量大時間長（40-60/mg,1-2月）長期維持治療劑量過大（15-20mg/d)嚴重骨質疏松柯興癥股骨頭壞死感染，肌病第5頁，共66頁。MTXRA治療金標準SLEPsAPM/DM血管炎問題：國內用量不足嚴重過敏反應肝功能損害，WBC第6頁，共66頁。CTXSLE血管炎PM/DM間質性肺炎BDSScIBDLN清髓治療非清髓治

3、療性腺抑制胃腸道反應WBC（劑量大時）第7頁，共66頁。10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamideend-stage renal disease (ESRD) sustained doubling of serum creatinine (SDSC)Houssiu FA,Ann Rheum Dis,2010第8頁，共66頁。歐洲狼瘡方案：低劑量CTXAZA維持緩解，長期療效與美國NIH方案相當 。第9頁

4、，共66頁。AZASLE（LN維持治療）血管炎BD復發(fā)性多軟骨炎WBC （粒缺）肝損（Aza-S甲基轉移酶基因表達缺陷）胎兒肝臟中沒有能把硫唑嘌呤代謝為活化形式的酶對胎兒毒性小超過上述劑量，個案報道胎兒發(fā)育異常第10頁，共66頁。抗瘧藥-氯喹(羥基氯喹 HCQ)免疫調節(jié)： 阻止抗原（細胞內PH) IL-1 IL-6 TNF 免疫復合物溶解 抑制自然殺傷細胞活性抗炎作用:抑制磷脂酸A2和C 拮抗前列腺素抗炎作用： 穩(wěn)定溶酶體膜 減少纖維連接蛋白 阻止超氧化物釋放UV吸收激素作用 雌激素 甘油三酯 血糖第11頁，共66頁。HCQ作用抗增殖活性 GVHD DNA結合抑制血小板聚集降膽固醇和LDL（1

5、5%20%)抗膽堿酯酶和擬交感神經作用第12頁，共66頁。HCQ治療SLESS其他DAPS促進細胞凋亡延緩SLE進展減少血栓形成RA改善SS腺體損害HCQ第13頁，共66頁。*P0.05 *P0.01(羥氯喹 vs 對照) *P0.05 *P0.01(青蒿琥酯 vs 對照) 羥氯喹降低24小時尿蛋白*18W22W26W28W30W01234567對照羥氯喹青蒿琥酯24h尿蛋白定量（mg）Sun LY，et al. Cell Mol Immunol,2009第14頁，共66頁。羥氯喹降低血清抗ds-DNA抗體水平*P0.05 (羥氯喹 vs 對照) *P2 y9/10 (90%)Walchner

6、 M, Inter J Dermatol2002德國550-300mg/d2-7 m5/5 (100%)Bohmeyer J, Hautarzt,2005英國4850-100mg/d4 y39/48 (81%)Maria J, Am J Rheumal2005巴西6550-100mg/d98 m60/65 (92%) Coelho A, Lupus第22頁，共66頁。研究資料患者一般資料 n=31年齡 (y)32 (1965)性別(女)28 (90%)病程 (m)34 (1240)蝶狀紅斑 (n)26 (84%)盤狀紅斑(n)4 (13%)亞急性皮膚紅斑(n)2 (3%)光過敏(n)19 (6

7、1%)合并用藥 (n)Pred20 (64%)HCQ6 (19%)CTX1 (3%)LEF3 (10%)療效判定完全緩解 皮膚粘膜損害消失無色素沉著，無瘢痕形成部分緩解 皮膚粘膜損害未完全消失，但緩解達50%以上無效 皮膚粘膜損害無變化或加重第23頁，共66頁。療效評價23%68%9%52%45%3%70%30%02 Wn=314 W n=318 Wn=10第24頁，共66頁。反應停起效劑量及維持劑量起效劑量病例數(shù)百分率 (%)50mg/d26/318475mg/d4/3113100mg/d1/313100mg/d00維持劑量病例數(shù)百分率 (%)25 mg/d3 /311050 mg/d22

8、/317175 mg/d5 /3116100 mg/d1 /313100mg/d00第25頁，共66頁。 全性評估不良反應便秘 (不嚴重)6/31 (19%)困倦，頭暈，乏力5/31 (16%)手腳麻木 (不嚴重)2/31 (6%)紅掌 (輕度)1/31 (3%)第26頁，共66頁。反應停改善SLE皮疹(一)治療前治療后 2 w治療后 4 w第27頁，共66頁。改善SLE皮疹(二)治療前治療后 1 w治療后 2 w治療前治療后 2 w第28頁，共66頁。改善SLE皮疹(三)治療前治療后 1 w治療后 2 w治療前治療后 6 w治療后 2 w第29頁，共66頁。CsA和FK506SLE免疫性血細

9、胞減少血管炎PM/DM并肺間質病變RAPsABDFK506局部用于狼瘡皮疹FK506 CTX，MMF failed LN（IV） 1m 起效 病理改善Lupus,2010Clin Exp Rheumatol,2010第30頁，共66頁。CsA治療DM并間質性肺炎國內推薦：1、環(huán)孢菌素A對皮肌炎合并間質性肺炎療效較好，在早期階段應用效果更佳；2、治療45 mg(kgd)，維持量1.5-2.5mg(kgd)，36月，毒副作用較少；3、治療時需參照其血濃度減量，有效血濃度200450 ngmL；4、顯療效后，皮質類固醇激素即可減至維持劑量。陳潔，唐琳 環(huán)孢菌素A治療皮肌炎合并問質性肺炎1例 中國皮膚

10、性病學雜志2006年9月第2O卷第9期Group A：強的松1mg/kg/d 間質性肺炎進展時加用CsA 4mg/kg/dGroup B：最初強的松1mg/kg/d 加用CsA 4mg/kg/d Group B生存率較Group A佳（疾病早期使用效果更好）第31頁，共66頁。MMFSLE（LN）誘導維持，誘導緩解率與IVCTX相似（MMF：CTX=56.2%：53%），9 deaths in MMF, 5 in CXT維持治療緩解率與Aza相似，MMF組復發(fā)率較CTX低血管炎，AIH，難治性血細胞減少 J Am Soc Nephrol,2009第32頁，共66頁。 Fig.5. Kaplan

11、Meier Estimates of Relapse-free Survival N E J Med，2004第33頁，共66頁。LEFRA, 療效與MTX相當LN誘導緩解和維持治療PsA，Ps血管炎MCTDSS未見致死性過敏反應第34頁，共66頁。LEF治療LN110例增殖型LN前瞻性多中心觀察研究。激素的基礎上分別口服LEF（70例）或靜點CTX（40例），結果顯示LEF治療組部分有效率達52，完全緩解率為21；CTX治療組部分有效率達55，完全緩解率為18；兩組間無統(tǒng)計學意義。LEF聯(lián)合激素用于活動性增殖型LN的誘導緩解治療有較明顯的療效，且耐受性尚好。Lupus (2008) 17,

12、638644第35頁，共66頁。LEF 治療LN有效Rheumatol Int (2009) 29:1331133531例狼瘡性腎炎（LN）患者，經LEF1年治療后在生化指標， SLEDAI，AI均明顯改善，腎活檢有13例（41.9%）從復雜病理類型轉為簡單類型，無復發(fā)和加重的病例。說明LEF治療能有效控制狼瘡腎炎的活動。第36頁，共66頁。LEF聯(lián)合MTX治療RA優(yōu)于單用MTXAnn Intern Med 2002; 137 (9): 726-33一個多中心隨機對照試驗，共入組263位RA患者，平均病程11.6年，所有患者在服用常規(guī)劑量或最大耐受劑量MTX6個月以上仍未有所緩解?；颊唠S機分入

13、來氟米特聯(lián)合治療組（10mg/天）和安慰劑聯(lián)合治療組，療程24周，部分服用來氟米特癥狀改善不明顯者，來氟米特劑量加倍（20mg/天）。結果顯示，同安慰劑聯(lián)合治療組相比，來氟米特聯(lián)合治療組患者ACR20緩解率明顯提高，分別為31.5%和46.2%（P90%；常見于有類風濕結節(jié)、類風濕血管炎以及高滴度IgM-RF的RA；高滴度與壞死性血管炎相關；與ESR、握力相關；IgA-RF；見于約10%的RA；與關節(jié)炎嚴重程度、骨破壞、粘膜外分泌腺癥狀相關。第52頁，共66頁?？笴CP（+）UA發(fā)展為RA隨訪時間 1 年2年3年抗CCP +(n = 69)83 %90 %93 %*抗CCP (n = 249)

14、18 %24 %25 %Of the five patients without “RA” 3 developed erosions and one developed Palindromic Rheumatism Gaalen FA et al. Arthritis Rheum 2004;50:709第53頁，共66頁。Bos W H et al. Ann Rheum Dis 2010;69:490-494關節(jié)痛不發(fā)生關節(jié)炎病人的百分數(shù)KaplanMeier curves抗CCP和IgM-RF在關節(jié)痛發(fā)展為關節(jié)炎中的作用？第54頁，共66頁。Bos W H et al. Ann Rheum

15、Dis 2010;69:490-494關節(jié)痛不發(fā)生關節(jié)炎病人的百分數(shù)KaplanMeier curves抗CCP和IgM-RF在關節(jié)痛發(fā)展為關節(jié)炎中的作用？第55頁，共66頁。五種自身抗體對RA診斷價值分析 抗 體 特異性 % 敏感性 % 抗CCP抗體 96.63 46.60 APF 91.57 48.67 抗Sa抗體 91.55 36.68 AKA 89.01 44.13 1:32 RF 72.43 61.93 1:64 RF 80.25 51.38 1:128RF 90.53 32.57第56頁，共66頁。RA病程早期即可發(fā)生骨侵蝕病程發(fā)生骨侵蝕的患者比例（%） 參考文獻2000IU/L,

16、手X片：腕關節(jié)及手PIP關節(jié)狹窄，有骨破壞。如何治療?1. P+多種DMARD聯(lián)合2.NSAID+一種DMARD3.一種非生物DMARD+一種TNF抑制劑4.多種非生物DMARD+一種TNF抑制劑5.一種非生物DMARD+多種生物DMARD第58頁，共66頁。UsPA治療張XX，男15，雙髖關節(jié)疼痛一年，行走困難三個月。既往有過膝關節(jié)腫痛，用非甾類藥消失。左足跟疼痛。家族史（-）。體檢：T37.5，心肺（-），肝脾（-），雙4字征（+），HLA-B27(+), ESR102mm/h, CRP45.7mg/L, WBC 。如何選擇治療？1.NSAID+SASP2.NSAID+MTX3.NSAID+SASP+MTX4.NSAID+反應停5.P+SASP+MTX6.TNF拮抗劑第59頁，共66頁。髖關節(jié)CT三維重建 第60頁，共66頁。髖關節(jié)MRI平掃（壓脂相） 細箭頭示雙側髖臼可見高信號影 ，粗箭頭提示左側股骨頸和粗隆處可見高信號影，提示骨髓水腫。 第61頁，共66頁。髖關節(jié)MRI平掃（壓脂相）（治療后） 第62頁，共66頁。髖關節(jié)CT三維重建（治療后） 第63頁，共66頁。UsPA 治療楊XX，男，42歲，腰背部間隙性疼痛發(fā)作11年，活動后減輕，NSAID有效，有時能自動緩解。