遺傳咨詢、產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷要求

1、遺傳咨詢、產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷要求 遺傳咨詢、產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷一級干預(yù)：婚前檢查和婚前咨詢孕前檢查和孕前咨詢?nèi)~酸和多種維生素干預(yù)二級干預(yù)：產(chǎn)前篩查產(chǎn)前診斷胎兒宮內(nèi)治療終止妊娠三級干預(yù)：新生兒篩查畸形矯治出生缺陷預(yù)防措施 措施類別 效 果 一級預(yù)防 預(yù)防發(fā)生，降低出生缺陷率 二級預(yù)防 避免出生，降低部分出生缺陷率 三級預(yù)防 避免致殘，降低致殘率，減輕“疾病負(fù)擔(dān)”第一節(jié)遺傳咨詢 Genetic Counseling 遺傳咨詢目的：先證者和相關(guān)人員共同參與，讓患者和家屬了解病情及可能發(fā)生的情況，提供醫(yī)學(xué)建議，讓先證者做出正確的選擇，從而達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的。第一節(jié)遺傳咨詢遺傳方式遺傳方式染色體疾病單基

2、因遺傳病多基因遺傳病體細(xì)胞遺傳病線粒體遺傳病第一節(jié)遺傳咨詢?nèi)旧w疾病數(shù)目異常整倍體三倍體、四倍體非整倍體三體：21三體、18三體單體：45X結(jié)構(gòu)異常缺失、插入、易位、倒位、環(huán)形染色體等第一節(jié)遺傳咨詢21-三體綜合癥第一節(jié)遺傳咨詢非整倍體發(fā)病示意圖第一節(jié)遺傳咨詢單基因疾病常染色體顯性遺傳(autosomal dmominant inheritance, AD)常染色體隱性遺傳（autosomal recessive inheritance, AR）性連鎖顯性(sex-linked dominant inheritance, XD)隱性遺傳(sex-linked recessive inherit

3、ance, XR) 第一節(jié)遺傳咨詢多基因疾病基本概念多基因遺傳（polygenic inheritance）微效基因（minor gene） 累加效應(yīng)（additive effect） 主基因（major gene） 特點從輕到重的連續(xù)過程，病情越重，說明有越多的基因缺陷常有性別轉(zhuǎn)移累加效應(yīng)第一節(jié)遺傳咨詢遺傳咨詢的步驟明確診斷確定遺傳方式提出醫(yī)學(xué)建議第一節(jié)遺傳咨詢近親結(jié)婚與遺傳第一節(jié)遺傳咨詢遺傳咨詢的醫(yī)學(xué)建議暫緩結(jié)婚可以結(jié)婚，但禁止生育限制生育不能結(jié)婚領(lǐng)養(yǎng)孩子人工授精捐卵者卵子體外授精，子宮內(nèi)植入植入前診斷第一節(jié)遺傳咨詢遺傳咨詢的類型婚前咨詢孕前咨詢產(chǎn)前咨詢一般遺傳咨詢第一節(jié)遺傳咨詢遺傳咨詢的

4、原則盡可能收集證據(jù)原則非指令性咨詢原則尊重患者原則知情同意原則守密和信任原則第一節(jié)遺傳咨詢第二節(jié)產(chǎn)前篩查第二節(jié)產(chǎn)前篩查 Prenatal Screening 第九章遺傳咨詢、產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷篩查方案的要求在人群中應(yīng)有較高的發(fā)病率并嚴(yán)重影響健康篩查出后有治療或預(yù)防的方法篩查方法應(yīng)是非創(chuàng)傷性的、容易實施、且價格便宜篩查方法應(yīng)統(tǒng)一，易推廣第二節(jié)產(chǎn)前篩查唐氏綜合征第二節(jié)產(chǎn)前篩查21三體綜合征 21三體綜合征是產(chǎn)前遺傳診斷中最常見的疾病，又是最常見的非整倍體染色體異常。新生兒發(fā)病率1/600，受精卵1/150 。遺傳學(xué)和發(fā)病機(jī)理 病因是人體細(xì)胞的基因組額外多出了一條21號染色體，機(jī)理則是基因組異常的劑

5、量效應(yīng)（dosage effect）。21-三體綜合征遺傳方式呈顯性。單純型是最常見的一種核型，占92.5%。生殖細(xì)胞成熟分裂不分離是單純21三體發(fā)生的主要機(jī)理。風(fēng)險率與孕婦年齡的關(guān)系 孕婦年齡與21三體綜合征發(fā)生的關(guān)系已被肯定。21三體綜合征胎兒風(fēng)險率隨孕婦年齡的增加而升高，這種變化在孕婦超過35歲后更為明顯。 當(dāng)孕婦小于30歲時，風(fēng)險率 1/10001/1500 當(dāng)孕婦年齡35歲時，風(fēng)險率1/380 當(dāng)孕婦年齡40歲時，風(fēng)險率1/100 當(dāng)孕婦年齡45歲時，風(fēng)險率1/25 產(chǎn)前診斷（1）母體血清生化標(biāo)志篩查 21-三體AFP和uE3值均降低（一般分別低于MoM和MoM），而hcG明顯升高（

6、一般為MoM以上）即所謂“兩低一高”其中以后者的敏感性最大。目前大多數(shù)產(chǎn)前診斷中心都以風(fēng)險率為1:270作為分界值(cutoff)未決定篩查結(jié)果的“陽性”與“陰性”。必須建議篩查陽性者進(jìn)行產(chǎn)前胎兒染色體核型分析 。（2）B型超聲波監(jiān)測 也是一種篩查手段。 第一妊娠期 ： 頸背水腫（頸背透明物 NT） NT厚度的增大與21三體綜合征有密切關(guān)系 在孕早期將超聲波頸背透明物監(jiān)測與母體血清生化指標(biāo)相結(jié)合進(jìn)行篩查，可使21三體綜合征檢出率提高到90%。 （3）胎兒細(xì)胞染色體核型分析 包括羊水細(xì)胞培養(yǎng)和絨毛細(xì)胞培養(yǎng)兩種方法。（4）分子遺傳診斷方法 目前在21三體綜合征產(chǎn)前診斷中應(yīng)用較多的是熒光原位雜交（F

7、ISH方法）。 臨床診斷 根據(jù)特殊面容、肌張力低下、智力低下以及先天畸形（如心臟?。┑鹊湫团R床表現(xiàn)，可初步診斷。 確診需作染色體核型分析。采用外周血培養(yǎng)法。 唐氏綜合征篩查血清學(xué)篩查妊娠中期篩查AFP+hCG+E3 APF+hCGAFP+hCG+E3+inhibit妊娠早期篩查PAPP-A-hCG 超聲篩查胎兒頸項透明層（NT）其他超聲標(biāo)志物第二節(jié)產(chǎn)前篩查胎兒頸項透明層（NT）第二節(jié)產(chǎn)前篩查染色體疾病的高危因素孕婦年齡大于35歲的單胎妊娠孕婦年齡大于31歲的雙卵雙胎妊娠上胎常染色體三體史上胎X染色體三體(47XXX或47XXY）者夫婦中一方存在染色體易位夫婦中一方存在染色體倒置第二節(jié)產(chǎn)前篩查染

8、色體疾病的高危因素上胎染色體三倍體妊娠早期反復(fù)流產(chǎn)夫婦非整倍體異常。產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)胎兒存在嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)畸形第二節(jié)產(chǎn)前篩查預(yù) 防 產(chǎn)前診斷，創(chuàng)造條件對35歲以下的孕婦進(jìn)行母體血清生化標(biāo)志和超聲波篩查。凡是陽性結(jié)果者應(yīng)作診斷性的染色體檢查。 胎兒染色體核型分析指征：分娩時年齡在35歲以上的孕婦；已生育過21三體患兒者；父母某一方是累及染色體羅伯遜易位或其他平衡易位攜帶者；父母某一方是21號染色體鑲嵌體者；篩查陽性者。 遺傳咨詢 向病人及其家屬解釋21三體綜合征的表現(xiàn)型和在不同年齡組的發(fā)病率，解釋篩查和產(chǎn)前診斷方法及其局限性，以及由此可能產(chǎn)生的后果或風(fēng)險，提供確診后的遺傳咨詢，明確各類基因型的再發(fā)風(fēng)險率

9、。神經(jīng)管畸形（neural tube defect, NTD)90%的NTD為：無腦兒（anancephaly）開放性脊柱裂（opened spina bifida）二者的發(fā)病率幾乎相等遺傳傾向性95%的NTD自發(fā)性發(fā)病，無遺傳傾向再次發(fā)病的風(fēng)險升高10倍篩查方法母體血清AFP和超聲第二節(jié)產(chǎn)前篩查 神經(jīng)管缺陷(neural tube defects, NTDs) NTDs為我國最常見、最嚴(yán)重的畸形之一，也是圍產(chǎn)兒致死、致殘的一個主要原因。我國監(jiān)測資料表明，NTDs約占全部畸形1/4。主要畸形有：無腦畸形、脊柱裂、腦膨出三種，分別占45%、45%50%、5%。 遺傳學(xué)和發(fā)病機(jī)理 一般認(rèn)為是多基因

10、病，遺傳度60%，本病的發(fā)生是遺傳和環(huán)境相互作用的結(jié)果。目前認(rèn)為葉酸代謝異常是NTDs發(fā)病主要機(jī)理。 危險因素包括：母孕期HCG不足，高燒，吃發(fā)芽的土豆， 缺碘、鋅、維生素， 病毒感染，接觸農(nóng)藥，服用藥物（如抗痙攣藥物、維生素A等）和母體代謝異常（如母體葉酸缺乏、孕婦糖尿病等）。 流行病學(xué)特征 性別差異：男少于女，1:24； 地區(qū)差異：農(nóng)村發(fā)生率高于城市； 季節(jié)關(guān)系：冬春季節(jié)出生的無腦畸形多于其它季節(jié)； 文化程度：低者高于文化程度高者。 我國NTD存在明顯地域差異，北方明顯高于南 方，因此北方尤應(yīng)重視NTD的產(chǎn)前診斷。 診斷和預(yù)防 診斷：超聲波診斷可靠準(zhǔn)確?？赏ㄟ^測定母體血清AFP進(jìn)行篩查。羊

11、水AchE測定可將99%以上的開放性神經(jīng)缺損診斷出來。預(yù)防：服用葉酸可有效地預(yù)防神經(jīng)管缺損的發(fā)生。遺傳咨詢 研究表明95%病例為初發(fā)，僅有5%為再發(fā)。生過一胎NTDs者再發(fā)風(fēng)險為5%，生過二胎有缺陷者再發(fā)風(fēng)險為10%，三胎為1520%，故再孕前應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢。 遺傳咨詢時注意對孕婦解釋疾病發(fā)生的原因和預(yù)防措施的重要性。 開放性神經(jīng)管畸形孕婦血清AFP升高2.5 MoM signal “elevated” findings.If this were the only screen,20% of NTD go undetected.第二節(jié)產(chǎn)前篩查無腦畸形（anencephaly） 是一種嚴(yán)重的神經(jīng)

12、管缺損，無腦兒通常為死產(chǎn)或產(chǎn)后一周內(nèi)死亡。發(fā)病率國內(nèi)為0.072%，再發(fā)風(fēng)險35%，在某一家族中，同樣畸形可能重復(fù)出現(xiàn)。病因尚不清楚。具有特殊的面部外貌，呈“蛙樣”面容。 產(chǎn)前診斷早期宮內(nèi)診斷有利提前終止妊娠。對有家族史者，在妊娠14-20w，行超聲顯像檢查或/和羊膜腔穿刺。羊水和母親血中甲胎蛋白水平明顯增高。B超檢查：顱骨穹隆缺如。超聲波對無腦兒檢出率可高達(dá)100%。超聲檢查和NTD（無腦兒）診斷率幾乎100%鼻根（nasion）標(biāo)記頭蓋骨缺損超聲對NTD的檢出率90%第二節(jié)產(chǎn)前篩查超聲檢查和NTD（spinal bifida）18周24周Normal spineNTD第二節(jié)產(chǎn)前篩查脊柱裂（

13、spina bifida） 是常見的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形。這些畸形可致肢體癱瘓、大小便失禁、腦積水、癡呆或合并其他四肢畸形。病因尚不清楚。臨床上絕大多數(shù)發(fā)生在脊柱背側(cè)，常發(fā)生在腰部或腰骶部。分 類根據(jù)膨出物內(nèi)容不同可分為：脊膜膨出； 脊膜脊髓膨出； 脊髓外翻。脊髓外翻為嚴(yán)重畸形，常伴有下肢麻痹、大小便失禁及腦積水。到目前為止，本病常無治療方法，絕大部分在生后一周內(nèi)死亡 。 診 斷 產(chǎn)前根據(jù)B超檢查，主要發(fā)現(xiàn)軟組織和骨特征。結(jié)合母血或羊水AFP測定即可診斷。生后根據(jù)臨床表現(xiàn)，一般診斷并不困難，同時應(yīng)注意檢查有無合并癥 。 MRI檢查：是目前對神經(jīng)系統(tǒng)最直觀的檢查，可發(fā)現(xiàn)脊髓、脊神經(jīng)及脊膜的膨出情況。

14、 NTD的高危因素神經(jīng)管畸形家族史暴露在特定的環(huán)境中與NTDs有關(guān)的遺傳綜合征和結(jié)構(gòu)畸形NTDs高發(fā)的地區(qū)在NTDs患者中發(fā)現(xiàn)，抗葉酸受體抗體的比例增高第二節(jié)產(chǎn)前篩查先天性心臟病胎兒超聲心動圖孕齡2022周必要時復(fù)查部分患者，可能漏診第二節(jié)產(chǎn)前篩查第三節(jié)產(chǎn)前診斷Prenatal Diagnosis 產(chǎn)前診斷（Prenatal diagnosis） 產(chǎn)前診斷又稱宮內(nèi)診斷（intrauterine diagnosis）其主要任務(wù)是通過直接或間接的方法對胎兒作出是否患有某種疾病的診斷，從而防止其有嚴(yán)重遺傳病，智力障礙及先天畸形的患兒出生。產(chǎn)前診斷對象35歲以上的高齡孕婦生育過染色體異常兒的孕婦夫婦一

15、方有染色體平衡易位者先天性畸形生育史性連鎖隱性基因攜帶者第三節(jié)產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷對象夫婦一方有先天性代謝疾病，或以生育過病兒的孕婦在妊娠早期致畸物質(zhì)接觸史有遺傳性家族史或近親婚配史的孕婦原因不明的流產(chǎn)、死產(chǎn)、畸胎或有新生兒死亡史的孕婦本次妊娠有羊水過多、羊水過少、發(fā)育受限等，疑有畸胎的孕婦第三節(jié)產(chǎn)前診斷 （2）產(chǎn)前診斷的觀察技術(shù) X射線胎兒鏡（fetlscope） 超聲波，有A、B、M和超聲多普勒儀，常用B超。產(chǎn)前診斷的方法觀察胎兒的結(jié)構(gòu)染色體核型分析基因檢測檢測基因產(chǎn)物第三節(jié)產(chǎn)前診斷能產(chǎn)前診斷的疾病染色體病 性連鎖遺傳病遺傳性代謝缺陷病先天性畸形第三節(jié)產(chǎn)前診斷染色體診斷羊水穿刺（amnioce

16、ntesis）絨毛穿刺取樣（chorionic villus sampling, CVS）經(jīng)皮臍血穿刺技術(shù)（pervcutaneous umbilical cord blood sampling, PUBS） 又稱臍帶穿刺（cordocentesis）第三節(jié)產(chǎn)前診斷（3）產(chǎn)前診斷的取材技術(shù)： 絨毛吸取術(shù)（CVS）: 早期妊娠（511周）時進(jìn)行 羊膜穿刺術(shù)： 中期妊娠（1620周）時進(jìn)行 臍帶穿刺術(shù)： 中期至晚期妊娠（1732周）時進(jìn)行 母血分離胎兒細(xì)胞: 母血中含有少量胎兒的滋養(yǎng)葉細(xì)胞， 有核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞 絨毛取樣適用范圍:染色體病、遺傳代謝性病、可進(jìn)行DNA檢測的遺傳病。時間：妊娠7-9周

17、絨毛穿刺取樣（chorionic villus simpling, CVS）優(yōu)點孕早期檢查診斷率99%流產(chǎn)率1%57天獲得結(jié)果缺點胚外組織不能區(qū)分胎盤嵌合體僅獲得細(xì)胞，不能檢測AFP因此不能診斷NTD第三節(jié)產(chǎn)前診斷羊膜穿刺術(shù)：適用范圍: 染色體病、遺傳代謝性病、可進(jìn)行DNA檢測的遺傳病。羊膜穿刺示意圖B超檢查可用超聲波作產(chǎn)前診斷的疾?。核[胎、羊水過多或羊水過少腭裂、唇裂、眼間距寬、小頜先天性心臟病、肺發(fā)育不全無指（趾）多指（骨折）成骨不全、短肢畸形等孕婦外周血分離胎兒細(xì)胞:非創(chuàng)傷性產(chǎn)前診斷技術(shù)滋養(yǎng)葉細(xì)胞有核細(xì)胞淋巴細(xì)胞胎兒細(xì)胞的富集、識別、分離是關(guān)鍵染色體診斷胎兒組織活檢（Fetal tis

18、sue biopsy）胚胎植入前診斷（preplantation genetile diagnosis）母血中胎兒細(xì)胞（fetal cells in the maternal circulation）和游離DNA提取第三節(jié)產(chǎn)前診斷（4）產(chǎn)前診斷的分析技術(shù)：染色體檢查；包括核型分析、脆性X染色體分析以及胎兒的性別鑒定等 生化檢查，包括甲胎蛋白（AFP）、乙酰膽堿脂酶（ACHE）、蛋白質(zhì)（酶）的測定，可以初篩開放性神經(jīng)管畸形或缺陷、先天愚型、地中海貧血和異常血紅蛋白病等 基因診斷 植入前診斷（preimplantation genetic diagnosis）時間：受精后3天在IVF中獲得在610

19、細(xì)胞時期獲得12個細(xì)胞分析方法：FISH or PCR第三節(jié)產(chǎn)前診斷羊水穿刺（amniocentesis）時間：15周17周方法：經(jīng)腹或經(jīng)陰道用途：細(xì)胞、染色體或AFP檢測第三節(jié)產(chǎn)前診斷臍帶穿刺 （cordocentesis, pencutaneous umbilical blood sampling, PUBS）時間：19周21周方法超聲引導(dǎo)下臍帶穿刺，獲取胎兒血。檢查時間23天指征：要求快速羊水穿刺失敗合并干預(yù)第三節(jié)產(chǎn)前診斷先天性畸形超聲檢查的特點出生缺陷必須存在解剖異常超聲診斷與孕齡有關(guān)胎兒非整倍體畸形往往伴有結(jié)構(gòu)畸形第三節(jié)產(chǎn)前診斷 遺傳病的治療 原則： 對于遺傳病的治療，目前還只是改善

20、或矯正患者的臨床癥狀，尚無根治的方法。 內(nèi)科 治療大致可分為三類： 外科治療 基因治療1、外科治療（1）矯正畸形：唇、腭裂的修補(bǔ)與縫合，先天性心臟?。ɑ危┖托詣e畸形的矯正（2）改善癥狀：如某些遺傳性溶血病的脾切除治療等。（3）病損組織或器官的替換與移植：一些先天性的免疫缺陷性疾病的骨髓移植，少年性糖尿病的胰腺移植等2、內(nèi)科治療 藥物治療可以在胎兒出生前就進(jìn)行，這時可以大幅度地減輕胎兒出生后的遺傳病癥狀。若在出生后，當(dāng)遺傳病發(fā)展到各種癥狀已經(jīng)出現(xiàn)，機(jī)體器官已經(jīng)受到損害，這時的藥物治療就僅僅是對癥治療了。藥物治療原則可以概括為：（1）補(bǔ)其所缺： 先天性免疫球蛋白缺失癥（補(bǔ)充丙種球蛋白），Turner綜合征（補(bǔ)充性激素）、垂體性侏儒癥（補(bǔ)充生長激素）等。（2）禁其所忌： 肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄏ拗沏~的攝入）、 PKU（限制苯丙氨酸攝入）（3）去其所余： 地中海貧血、（血漿過濾除鐵）等。3、基因治療（Genetherapy） ： 指應(yīng)用DNA重組技術(shù)，將外源正常基因?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償因基因缺陷和異常引起的疾病,以達(dá)到治療的目的。為達(dá)到這一目的，實施相應(yīng)的策略。途 徑:就基因轉(zhuǎn)移的受體細(xì)胞不同， 基因治療有兩種途徑： 1、生殖細(xì)胞基因治療2、體細(xì)胞基因治療（1）基因治療的分類按治療的靶細(xì)胞（受體細(xì)胞）的不同，基因治療分為：生殖細(xì)胞基因治療：將正?；蜣D(zhuǎn)移到患者的生