新血府逐瘀湯對動脈粥樣硬化大鼠主動脈斑塊的形成及th fth失衡影響

1、Effect of Renewed Xuefuzhuyu Decoction on the formation of Aorticplaque and the imbalance of Th1/Th2 Cytokine in AtherosclerosisRatsSpeciality:Traditional chinese medicineAuthor: Wang YongTutor: Ji ZhongqiangAbstractObjective：To observe the effect of Renewed Xuefuzhuyu Decoction on theformation of A

2、ortic plaque and the imbalance of Th1/Th2 Cytokine in AS rats ,andresearch the mechanism of Renewed Xuefuzhuyu Decoction preventing AS.Methods： 65 SPF Wister male rats were randomly divided into five groups: Theblank group, model group, Chinese medicine in low dose group and high dose group,western

3、medicine group. Except the blank group, other groups were made into AS modelby feeding high-fat diet and injecting vitamin D3 into abdominal cavity. The drug wasgiven through irrigation stomach in each group. After 8 weeks ,IFN-r、IL-4 in serum wasmeasured by using ELISA, then the ratio of IFN-r / IL

4、-4 will be calculated. The intima andmedia thickness of Thoracic aortic was measured through Microscope, and then observethe change of Thoracic aortic pathology through microscope.Result：Xuefuzhuyu Decoction can decrease the thickness of the intima and mediaof Thoracic aortic ,can improve the Aortic

5、 pathology. Campared with the model group,thecontent of IFN-r in serum was reduced, and IFN-r in serum was increased. the function ofTh1 / Th2 cell offset to the Th2 .Conclusion ：Renewed XuefuZhuyu Decoction can inhibit the immuneinflammatory reaction in AS, prevent the formation of AS though regula

6、ting the functionimbalance of Th1/Th2 cell.cellsKey Wards：Renewed Xuefuzhuyu Decoction; Atherosclerosis; Th1 cells; Th2目錄引言 . 1動物實驗 . 3一、實驗材料 . 3（一）實驗動物 . 3（二）試驗用藥 . 3（三）主要試劑 . 3（四）主要儀器 . 3二、試驗方法 . 3（一）實驗分組 . 3（二）模型建立 . 4三、主要觀測指標(biāo)及測定方法 . 4（一）取材 . 4（二）IL-4 及 IFN-r 測定 . 4（三）觀察動脈病理性改變及測量內(nèi)膜及中膜厚度 . 4四、數(shù)據(jù)處

7、理與統(tǒng)計 . 5五、結(jié)果 . 5（一）內(nèi)膜及中膜厚度對比： . 5（二）血清 IFN-r、IL-4 測定 . 6（三）各組治療后 IFN-rIL-4 比值： . 6（四）觀察動脈形態(tài)學(xué)改變 . 7討論 . 9一、活血化瘀法防治動脈粥樣硬化的確立 . 9（一）中醫(yī)對動脈粥樣硬化的認(rèn)識 . 9（二）瘀血內(nèi)阻、痰濁凝聚是 AS 發(fā)病之標(biāo) . 10（三）理氣活血化瘀法是防治動脈粥樣硬化的基本法則 . 10（四）活血化瘀法防治動脈粥樣硬化與“治未病”理論. 11二、動脈粥樣硬化大鼠模型的確立 . 12三、動脈粥樣硬化免疫炎癥的研究 . 13（一）細(xì)胞免疫 . 13（二）體液免疫和補(bǔ)體系統(tǒng) . 14四、他

8、汀類藥物對 AS 作用的研究 . 14（一）抗免疫炎癥反應(yīng) . 14（二）抗氧化作用 . 15（三）其它作用 . 15五、新血府逐瘀湯的研究進(jìn)展 . 15結(jié)語 . 18參考文獻(xiàn) . 19綜附致述 . 22錄 . 27謝 . 28引言動脈粥樣硬化(Atherosclerosis ，AS)作為一種全身性疾病，病理變化主要累及大、中型動脈，引起心臟、腦組織等重要器官的血液供應(yīng)，誘發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和腦卒中等心腦血管疾病，為我國居民死亡的主要原因之一。近年來較多研究證實 AS 是機(jī)體對動脈內(nèi)膜損傷做出的炎癥纖維增生性反應(yīng)，病變形成過程中涉及多種免疫炎癥反應(yīng)，多種免疫細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞)和

9、細(xì)胞因子參與了疾病的發(fā)生+ +類異源性群體，受抗原刺激后在不同的細(xì)胞因子作用下可分化為不同的亞群，包括輔助性 T 細(xì)胞 1（Th1）和輔助性 T 細(xì)胞 2（Th2），以及新近發(fā)現(xiàn) Th17 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞(Treg)。Th1 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)具有促進(jìn) AS 發(fā)生和發(fā)展的作用，Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)具有抗 AS 作用【1】。Th1 細(xì)胞分泌的 IFN-r 可促進(jìn) Th1 細(xì)胞的進(jìn)一步分化，產(chǎn)生更多的 Th1 細(xì)胞，同時還能抑制 Th2 細(xì)胞的增殖。相反，Th2 細(xì)胞分泌的 IL-4和 IL13 可促進(jìn) Th2 細(xì)胞的分化，同時抑制 Th1 細(xì)胞的增殖。正常情況下，Th1/Th2細(xì)胞存

10、在著網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，細(xì)胞免疫功能趨于動態(tài)平衡。已有研究證明 AS 的發(fā)生和發(fā)展過程中 Th1/Th2 的功能失衡起著重要的作用。AS 的中醫(yī)病理機(jī)制較為復(fù)雜，涉及精、氣、血、津液的代謝失常，臟腑功能失調(diào)而形成的瘀血、痰濁等，屬于本虛標(biāo)實之證，本虛以氣虛為主，標(biāo)實則以瘀血內(nèi)停、痰濁凝聚為主。痰瘀又可因氣的病變互相轉(zhuǎn)化。痰性粘滯，易于阻礙氣機(jī)，氣機(jī)不暢，血液運(yùn)化失常，停而為瘀，由痰致瘀；瘀血易于阻滯氣機(jī)，滯澀脈道，氣機(jī)不利則津液運(yùn)化失常，化為痰濁，最終形成痰瘀互結(jié)。大量的研究證明活血化瘀法可以通過不【2-4】?！爸挝床　钡乃枷雭碜杂邳S帝內(nèi)經(jīng)，內(nèi)涵主要包括兩個方面：未病先防與已病防變。AS 引起的心腦血管

11、疾病為我國居民死亡的主要原因，但目前對 AS 的防治主要從合理飲食、適當(dāng)運(yùn)動、戒煙、戒酒、降低血糖血脂等方面，所使用藥物主要為他汀類及抗血小板藥物，從臨床上觀察應(yīng)用以上手段來防治 AS 尚不能達(dá)到很好的效果。目前大量研究證實他汀類藥物除降脂外，主要從抑制 AS 形成過程中的免疫炎癥來發(fā)揮作用【5】，但此類藥物引起的肝腎功能及肌肉等的損害日益受到人民的關(guān)注，同時也限制了此類藥物的廣泛應(yīng)用。1和發(fā)展，其中 CD4 T 細(xì)胞在動脈粥樣硬化形成過程中起到重要作用。CD4 T 細(xì)胞是一同途徑來防治動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展基于以上原因，我們可以看出中醫(yī)藥在此有較明顯的優(yōu)勢，基于此本課題旨在研究新血府逐瘀湯

12、對維生素 D3 腹腔注射聯(lián)合高脂飼料喂養(yǎng)復(fù)制的 AS 大鼠模型主動脈斑塊形成的影響，檢測 IFN-r、IL-4 含量及 IFN-r 與 IL-4 的比值反映 Th1 和 Th2 在 AS大鼠中的失衡表達(dá)，并觀察新血府逐瘀湯對 Th1/Th2 細(xì)胞功能失衡的影響，為臨床上用新血府逐瘀湯防治動脈粥樣硬化提供新的證據(jù)，并為活血化瘀法防治動脈粥樣硬化提供新的依據(jù)。2動物實驗一、實驗材料（一）實驗動物SPF 級雄性 wistar 大鼠，體重(2005)g，購于山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，動物合格證號：slxk 魯 20080002。符合一級實驗動物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（二）試驗用藥1.中藥：新血府逐瘀湯由生地 9g

13、、桃仁 12g、紅花 9g、赤芍 6g、川芎 5g、當(dāng)歸9g、牛膝 9g、枳實 6g、生山楂 6g、澤瀉 9g、首烏 9g 組成，上述藥物由青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)藥房提供。中藥低劑量組生藥濃度為 0.6g/ml，中藥高劑量生藥濃度為1.2g/ml。按處方比例稱取中藥材，浸泡 23 小時，共煎煮二遍，每遍煮 30 分鐘，分別過濾煎液，合并兩次煎液備用(含生藥 0.6g/m1)。高劑量組在此基礎(chǔ)上稀釋一倍。2.西藥：注射用維生素 D3（上海通用制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字 H31021404，生產(chǎn)批號： 101003） 阿托伐他汀鈣（立普妥 ）（輝瑞制藥有限公司,國 藥 準(zhǔn) 字J20070061，生產(chǎn)批

14、號 013211k）3.大鼠高脂飼料：將 1膽固醇、0.5膽酸鈉、0.1甲巰咪唑、5豬油、93.4為普通飼料攪拌均勻后烘干。（由青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)制劑室制備）（三）主要試劑IL-4 及 IFN-r 試劑盒（美國 R&D Systems 公司，進(jìn)口分裝,批號 20110901A）（四）主要儀器RT-6000 酶標(biāo)分析儀，深圳雷杜生命科學(xué)有限公司；CR-312 高速離心機(jī)，法國安萊公司生產(chǎn)；LEICA ASP 300 全自動組織脫水機(jī)，德國徠卡公司生產(chǎn)；LEICA EG 1160 石蠟包埋機(jī)，德國徠卡公司生產(chǎn)；LEICA RM 2135 輪轉(zhuǎn)切片機(jī)，德國徠卡公司生產(chǎn)；OLYMPUS CX41 光學(xué)

15、顯微鏡，日本奧林巴斯公司生產(chǎn)。二、試驗方法（一）實驗分組選用健康成年 SPF 級雄性 Wister 大鼠 65 只，體重(2005)g，隨機(jī)（采用隨機(jī)3數(shù)字表法）分為五組，每組 13 只：空白組、模型組、中藥低劑量組、中藥高劑量組、西藥組。中藥組給予中藥灌胃。西藥組給以阿托伐他汀加蒸餾水稀釋后灌胃?？瞻捉M及模型組蒸餾水灌胃。藥物組具體給藥量分別為中藥低劑量組（9g/kg.d）、中藥高劑量組（18g/kg.d）、 西藥組(2mg/kg.d)。每周稱重 1 次，根據(jù)體重調(diào)整用藥量。（二）模型建立【6】對照組大鼠喂食普通飼料；模型組及藥物干預(yù)組大鼠則從實驗第一天開始即喂食高脂飼料，并于實驗開始時腹腔

16、注射維生素 D3(每次注射 17.5 萬 IUkg ,隔 2 d 注射一次，共注射 4 次)。整個試驗周期為 8 周。三、主要觀測指標(biāo)及測定方法（一）取材：全部大鼠喂養(yǎng) 8 周，于最后 1 次給藥后禁食 12 小時，10%水合氯醛（4.5 mL/kg）麻醉大鼠，切開胸腹，腹主動脈取血 3mL，然后游離胸腹主動脈全長（從胸主動脈弓到腹主動脈分叉），剝離外膜脂肪組織，取一段胸主動脈 3-5 cm，生理鹽水沖洗，置于 10中性緩沖福爾馬林液(PH=7.2)中固定。（二）IL-4 及 IFN-r 測定：將血液離心后取血清，按試劑盒說明步驟用酶聯(lián)免疫吸附法檢測大鼠血清中IFN-r、IL-4 水平的變化。

17、（三）觀察動脈病理性改變及測量內(nèi)膜及中膜厚度1.病理切片：取胸主動脈長約 5 mm，脫水并透明 15 小時，常溫下石蠟包埋，冷凍后連續(xù)切片，切片厚度約 5um，常規(guī)貼片、脫臘、HE 染色，具體步驟：(1)石蠟切片二甲苯 I 脫臘 l015 分鐘。(2)二甲苯 II 脫臘 l015 分鐘。(3)無水乙醇 5 分鐘。(4)95乙醇 5 分鐘。(5)80乙醇 5 分鐘。(6)自來水沖洗 1 分鐘。(7)蒸餾水洗 1 分鐘。(8)蘇木素染液 515 分鐘。(9)自來水沖洗 15 分鐘。4(10)分化液分化數(shù)秒至數(shù)分鐘。(11)自來水沖洗 l3 分鐘。(12)返藍(lán)液返藍(lán) 30 秒1 分鐘。(13)自來水

18、沖洗 l5 分鐘。(14)伊紅染液 515 分鐘。(15)自來水沖洗 l5 分鐘。(16)80乙醇脫水 30 秒。(17)95乙醇 I 脫水 1 分鐘。(18)95乙醇 II 脫水 l3 分鐘。(19)無水乙醇 I 脫水 25 分鐘。(20)無水乙醇 II 脫水 25 分鐘。(21)二甲苯 I 透明 25 分鐘。(22)二甲苯 II 透明 25 分鐘。(23) 涼于、中性樹膠封片，順序編號、貼號。2. 圖像分析：光鏡下觀察動脈內(nèi)膜斑塊形成情況，用 Image Tool 圖像分析儀分別測量胸主動脈內(nèi)膜和中膜厚度。四、數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計采用 spss13.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，所有數(shù)據(jù)用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（x

19、s）表示，統(tǒng)計指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性分布及方差齊性檢驗，多組間比較如方差齊用方差分析，方差不齊用近似 F 檢驗，兩組比較用 LSD 檢驗，P0.05 表示有統(tǒng)計學(xué)意義。五、結(jié)果（一）內(nèi)膜及中膜厚度對比：與空白組相比，模型組的主動脈內(nèi)膜及中膜厚度增高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(PO.01)。與模型組相比，西藥組、中藥低劑量組、中藥高劑量組內(nèi)膜及中膜厚度降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(PO05)；中藥高劑量組與中藥低劑量組內(nèi)膜及中膜厚度相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)；中藥高劑量組與西藥組相比，內(nèi)膜厚度無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.063），中膜厚度有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）（見表 1）5表1主動脈內(nèi)膜及中膜厚度比較（

20、xs,um）組別空白組例數(shù)12內(nèi)膜厚度7.10.91中膜厚度47.83.9模型組西藥組中藥低劑量組11131017.21.410.01.315.51.794.72.457.53.478.23.2中藥高劑量組1211.11.360.34.4注：與空白組相比， P0.01；與模型組相比， P0.05；與中藥低劑量組相比，P0.05，P0.05100908070605040302010空白組模型組西藥組中藥低劑量組中藥高劑量組0內(nèi)膜厚度中膜厚度（二）血清 IFN-r、IL-4 測定與空白組相比，模型組血清中 IFN-r 升高、IL-4 降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.01）；與模型組相比，西藥組、中

21、藥高劑量組、中藥低劑量組血清中 IFN-r 水平降低、IL-4 水平升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)；中藥高劑量組與中藥低劑量組相比 IFN-r、IL-4 水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05)。（見表 2）（三）各組治療后 IFN-rIL-4 比值：與空白組相比，模型組血清中 IFN-r/IL-4 升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.01）；與模型組相比，西藥組、中藥高劑量組、中藥低劑量組血清中 IFN-r/IL-4 降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)；中藥高劑量組與中藥低劑量組相比 IFN-r/IL-4 水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05)。（見表 2）表2血清 IL-4、IFN-r

22、含量及 IFN-rIL-4 比值的比較(xs,ng/l)組別空白組例數(shù)12IL-4210.899.58IFN-r257.0530.7IFN-IL-41.210.12模型組西藥組1113117.3918.47178.9618.08388.5119.58292.0536.573.360.361.630.14中藥低劑量組10148.679.04336.5113.272.270.15中藥高劑量組12174.6920.61290.6921.071.670.11注：與空白組相比， P0.01；與模型組相比， P0.05；與中藥低劑量組相比，P0.0540035030025020015010050空白組模型

23、組西藥組中藥低劑量組中藥高劑量組0IL-4IFN-r中藥高劑量組中藥低劑量組西藥組模型組空白組IFN-r/IL-400.511.522.533.54（四）觀察動脈形態(tài)學(xué)改變1.空白組: 光鏡下可見動脈血管內(nèi)膜、中膜及外膜結(jié)構(gòu)完整，動脈內(nèi)皮細(xì)胞無增生、脫落，內(nèi)膜內(nèi)無泡沫細(xì)胞、淋巴細(xì)胞聚集，未見血管平滑肌增生。2.模型組: 光鏡下可見動脈內(nèi)膜顯著增厚，血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落；內(nèi)膜可見大量泡沫細(xì)胞及淋巴細(xì)胞聚集，血管平滑肌明顯增生，動脈壁各層分界不清。3.中藥低劑量組: 光鏡下可見動脈內(nèi)膜部分區(qū)域增厚，內(nèi)有數(shù)量不等泡沫細(xì)胞沉7積，部分區(qū)域內(nèi)皮細(xì)胞脫落，結(jié)構(gòu)尚完整；動脈壁各層分界界較清，平滑肌輕度增生。4.

24、中藥高劑量組: 鏡下可見動脈內(nèi)膜增厚，內(nèi)膜中見少量泡沫細(xì)胞堆積，比模型組明顯減少；動脈內(nèi)膜部分區(qū)域欠光滑，少量內(nèi)皮細(xì)胞脫落，動脈壁各層分界尚清；血管平滑肌輕度增生。5. 西藥組：病理形態(tài)改變基本同中藥高劑量組。8討論一、活血化瘀法防治動脈粥樣硬化的確立（一）中醫(yī)對動脈粥樣硬化的認(rèn)識由于在中醫(yī)的古籍中并有動脈粥樣硬化（AS）的具體論述，在 AS 進(jìn)行中醫(yī)分析時我們可以根據(jù)其導(dǎo)致的疾病，如胸痹、真心痛、脫疽、中風(fēng)等其進(jìn)行研究。 AS 的中醫(yī)病機(jī)涉及多個方面，包括精、氣、血、津液的代謝失常，氣血陰陽的虧虛，臟腑功能失調(diào)而形成的瘀血、痰濁等，概括來說 AS 屬于本虛標(biāo)實之證，本虛以氣虛為主，標(biāo)實則以瘀

25、血內(nèi)停、痰濁凝聚為主。（1）氣、血、陰、陽的虧虛為 AS 發(fā)病之本氣虛與瘀血、痰濁：氣與血均為人體維持生命活動的基本物質(zhì)，素問、調(diào)經(jīng)論言“人之所有者，血與氣耳”，二者彼此之間具有密切的關(guān)系。氣是血生成和運(yùn)化的動力，血是氣的化生基礎(chǔ)物質(zhì)和載體，概括起來即為楊士贏所講的“氣為血之帥，血為氣之母”。宗氣由水谷之氣和自然界的清氣構(gòu)成，積于胸中。靈樞客邪篇說:“宗氣積于胸中，出于喉嚨，以貫心脈，而行呼吸也?！笨梢娮跉庥型苿友械淖饔谩馓撆c血瘀之間存在邏輯辨證關(guān)系。一方面氣虛則無力行血，血脈滯澀，而產(chǎn)生血瘀的病變；另一方面血瘀日久，脈絡(luò)不通，血虧氣耗，也可致氣的虧損。氣是推動津液在體內(nèi)正常輸布運(yùn)行的動力

26、，津液的輸布、排泄等代謝活動都離不開氣的推動作用和升降出入的運(yùn)動。如若氣虛，推動作用減弱，氣化無力進(jìn)行，都可以引起津液的輸布、排泄障礙，并形成痰、飲等病理產(chǎn)物。血虛與瘀血、痰濁：血為循行脈中而富有營養(yǎng)的精微物質(zhì)，具有濡養(yǎng)機(jī)體各臟腑、經(jīng)絡(luò)、形體、關(guān)竅的作用。氣血二者，氣屬陽，血屬陰，二者具有相互滋生的關(guān)系。血虛導(dǎo)致血瘀可從兩個角度來理解：（1）血虛日久可致氣虛，氣虛無力行血可致血瘀；（2）血虛則脈道不充，失于濡養(yǎng)，脈絡(luò)不通，血行滯澀，易于凝聚成瘀。靈樞天年篇曰：“血?dú)馓?脈不通?！睆埦霸涝疲骸把瘎t經(jīng)脈自至,血既枯竭而經(jīng)閉不行?！薄?】臨癥指南醫(yī)案亦有“血虛絡(luò)澀”的記載。此外，瘀血阻滯脈絡(luò)，血行

27、失暢，臟腑失于血液濡養(yǎng)，也必然影響其化生血液的功能，久而產(chǎn)生血虛。四物湯出自于仙授理傷續(xù)斷秘方，主治“營血虛滯證”，即為血虛致瘀的最好實證。血虛則臟腑失于濡養(yǎng)，脾失健運(yùn)、肺失宣降，津液代謝失常，停而為痰、為飲。臨床上有些9醫(yī)家從血虛痰濁來論治偏頭痛，治療以養(yǎng)血化痰為主，取得較好的療效【8】。陰虛與血瘀、痰濁：血液由營氣和津液構(gòu)成，津液在陰陽屬性上類屬于陰，此處所言“陰虛”主要指津液虧虛。中醫(yī)中講“津血同源”，二者可以相互轉(zhuǎn)化，故“奪血者無汗，奪汗者無血”。“陰虛致瘀”在病機(jī)上與血虛致瘀有相似之處，陰液不足可致血液黏滯，同時陰虛日久則損及陽氣，陽氣虧虛，無力溫運(yùn)血液，血行遲緩，停而為瘀。參照陰虛

28、血瘀理論，臨床上醫(yī)家采用養(yǎng)陰活血法治療中風(fēng)、胸痹等【9】日久可致陰虛火旺，火旺可煎灼津液為痰濁，陰虛痰熱證在肺系病癥中較為多見，如肺積。陽虛與血瘀、痰濁：陽虛導(dǎo)致血瘀從臟腑而言主要在于心與腎?！靶臑殛柵K，而主通明”，“心藏君火”，可見心臟以陽氣為用。血液之所以能在脈中循環(huán)不休，全賴于心陽的推動和溫煦，正如任應(yīng)秋先生所說“心的功能首先是主陽氣，其次是主血脈”【10】。若心陽不足，無力推動血液在脈道中運(yùn)行，則血行瘀滯。腎先天之本，內(nèi)藏元陰元陽，腎陽充足，則上資心陽，以助血行。胸痹即可從“陽虛血瘀”的角度來論治。陽虛導(dǎo)致痰濁則主要臟腑在脾腎，脾陽虧虛，失于健運(yùn)，腎陽不足，蒸化失常，津液不歸正化，化為

29、痰濁。（二）瘀血內(nèi)阻、痰濁凝聚是 AS 發(fā)病之標(biāo)AS 多見于老年人。老年人腎氣腎精不足，先天之本虧虛；飲食不節(jié)日久傷脾，脾失健運(yùn)，后天之本失養(yǎng)；加之久病、勞倦耗傷正氣。本虛既成，脾腎虧虛虛則津液失于運(yùn)化，停而化為痰濁；氣虛則無力推動血行，血行滯澀，停而為瘀。津血運(yùn)行輸布全賴氣的推動，若氣滯、氣虛推動無力，則津液代謝失常，易凝聚、停滯而為痰濁?！皻鉃檠畮洝?，氣行則血行，故氣虛、氣滯均可導(dǎo)致血行瘀滯。其次，痰瘀又可因氣的病變互相轉(zhuǎn)化。水液代謝失?；癁樘禎嵬Ａ粲隗w內(nèi)，可隨氣升降，內(nèi)達(dá)五臟六腑，外至經(jīng)絡(luò)諸竅。痰性粘滯，易于阻礙氣機(jī)，氣機(jī)不暢，血液運(yùn)化失常，停而為瘀，由痰致瘀。故素問、調(diào)經(jīng)論曰：“孫道

30、水溢，則經(jīng)有留血?！别鲅子谧铚鈾C(jī)，滯澀脈道，氣機(jī)不利則津液運(yùn)化失常，化為痰濁，最終形成痰瘀互結(jié)。對痰瘀之間的相互影響，諸病源候論曰：“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，成痰也”。唐容川血證論對痰血的關(guān)系也有明確的論述：“血積既久，亦能化為痰水”。（三）理氣活血化瘀法是防治動脈粥樣硬化的基本法則陰陽學(xué)說中認(rèn)為“血”與“氣”二者，血屬陰，氣屬陽，相互之間關(guān)系密切。 靈10。陰虛樞營衛(wèi)生會:“血之于氣，異名而同類焉?！?生理上，血為氣化生之源，氣則可推動、固攝、化生血液。在病理上，氣虛則血少，氣滯則血瘀。氣的升降出入運(yùn)動正常，對保證血液的產(chǎn)生、運(yùn)行和功能的發(fā)揮都有著重要意義，氣機(jī)失常則血液

31、停而為瘀。血證論川說:“凡有所疲，莫不壅塞氣道阻滯生機(jī)?！薄肮恃\(yùn)，氣運(yùn)之，即瘀血之行，亦氣之行，是氣行而血不自留也。”現(xiàn)代研究也證實冠心病氣滯血瘀型患者血液流變學(xué)指標(biāo)明顯增高【11】疏泄，調(diào)暢氣機(jī)。清末唐容川言“肝屬木，木氣沖和條達(dá)，不致遏郁，則血脈通暢”。氣滯血瘀可出現(xiàn)在許多疾病的不同階段，二者往往同時并存，互為因果，表現(xiàn)為多種疾病的不同發(fā)展階段中同時出現(xiàn)氣滯和血瘀癥狀。AS 的中醫(yī)病機(jī)中瘀血的形成為重要的致病因素，已有大量的臨床研究證實理氣活血化瘀法可以通過多種機(jī)制來干預(yù)AS 的發(fā)生與發(fā)展【12-14】。新血府逐瘀湯由血府逐瘀湯加減而成，偏重于行氣活血，體現(xiàn)出活血化瘀與疏肝理氣的良好組

32、合，按照“氣行則血行”的理論，適用于血瘀證或氣滯血瘀證。該方經(jīng)臨床證實對冠心病有較好的臨床療效。（四）活血化瘀法防治動脈粥樣硬化與“治未病”理論“治未病”思想是中醫(yī)理論的核心內(nèi)容，東漢孫思邈在千金要方 中強(qiáng)調(diào)“上醫(yī)醫(yī)未病，中醫(yī)醫(yī)欲起之病，下醫(yī)醫(yī)已病之病”，可見“治未病”在中醫(yī)治病的重要性?！爸挝床　崩碚撛缭邳S帝內(nèi)經(jīng)就有論述，素問.四氣調(diào)神大論言“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎！”之后經(jīng)過眾多醫(yī)家的不斷延伸，其內(nèi)涵也得到了擴(kuò)展。張仲景在傷寒論中言“若人能養(yǎng)慎，不令邪風(fēng)干忤經(jīng)絡(luò)”，并闡述了應(yīng)通過注意調(diào)攝飲食、導(dǎo)引、

33、吐納、針灸、膏摩等途徑已達(dá)到“正氣存內(nèi)，邪不可干”的狀態(tài)。金匱要略中言：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”。概括起來說“治未病”理論主要包括兩個方面：未病先防、既病防變，在具體措施上則強(qiáng)調(diào)調(diào)攝精神、注意飲食起居、適應(yīng)四時陰陽、鍛煉身體、藥物預(yù)防等。近年來有人提出用中醫(yī)“治未病”理論作為指導(dǎo)來構(gòu)建中醫(yī)特色的 AS 的健康管理模式，其中強(qiáng)調(diào) AS 的三級預(yù)防，包括一級：未病先防，養(yǎng)生保??；二級：已病早治，截斷病程；三級：既病防變，防止 AS 性疾病的發(fā)生?！笨梢姟爸挝床　崩碚撛?AS 的防治過程中大有可為。中醫(yī)理論認(rèn)為在 AS 的形成過程中瘀血既是致病因素，又是病理產(chǎn)物?；钛龇ǖ膽?yīng)用

34、不僅可以消除已成之血瘀，又可截斷血瘀的發(fā)展過程?？梢娀钛?1。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣滯血瘀在臟腑上主要在肝，肝主瘀法防治 AS 符合中醫(yī)的“治未病”理論。二、動脈粥樣硬化大鼠模型的確立在 AS 動物模型的復(fù)制中，研究者嘗試用多種動物來復(fù)制模型，報道中常用的實驗動物涉及家兔、大鼠、小型豬等，由于大鼠具有動脈粥樣硬化的特性，飼養(yǎng)方便，價格低廉，造模成功率較高，因此大鼠成為研究者復(fù)制 AS 模型最常用的動物。在造模方法上研究者進(jìn)行了多種嘗試，具體方法涉及以下幾個方面：（1）通過長期喂養(yǎng)高脂飼料來復(fù)制 AS 模型。高脂飼料的配方中通常加入較多的動物脂肪以提高膽固醇的攝入量，但是由于大鼠沒有膽囊，相應(yīng)的膽固醇的

35、吸收量就會隨之下降。通過研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飼料中加入膽酸鈉及甲巰咪唑，膽酸鈉可以促進(jìn)膽固醇的吸收，甲巰咪唑可以通過抑制甲狀腺的功能來降低膽固醇的降解，從而使 AS 大鼠模型的復(fù)制成功率得到提高，但此種通常需要較長的周期，而且造模成功率較其他的方法低。（2）利用基因敲除或轉(zhuǎn)基因動物制備 AS 模型。目前最常用的是 apoE 基因敲除大鼠模型，apoE基因的敲除將使大鼠肝臟攝取富含甘油三酯的脂蛋白障礙，甘油三酯脂蛋白在體內(nèi)的大量存留，從而導(dǎo)致 AS 的形成。（3）高脂飼料加維生素 D3。通常認(rèn)為維生素 D3 可導(dǎo)致血鈣升高，破壞動脈管壁內(nèi)皮的完整性，有利于血漿脂質(zhì)對管壁侵入和損傷，從而形成動脈粥樣硬

36、化。劉磊，焦向英等采用高脂飼料及維生素 D3 聯(lián)合應(yīng)用建立大鼠15脂飼料加手術(shù)。單純利用高脂飼料來造模通常需要較長的時間，為了進(jìn)一步的縮短試驗周期，有的研究者就在高脂飼料導(dǎo)致血脂紊亂基礎(chǔ)上加手術(shù)直接損壞血管內(nèi)皮來加速致 AS 的形成。王慶林，陳文捷等采用高脂飼料喂養(yǎng)加血管鉗夾術(shù)的方式造模，發(fā)現(xiàn)此種方法可以明顯的縮短試驗周期，提高造模成功率【16】法的比較，可以發(fā)現(xiàn)采用基因敲除的方法來造模，所需要的操作技術(shù)難度較大，消費(fèi)較高；單純喂養(yǎng)高脂飼料所需時間較長，成功率也較低；手術(shù)造模會增加動物的死亡率。高脂飼料加藥物的方法因其方法簡單，造模成功率高，消費(fèi)較低，成為研究者的首選。本實驗參照章義立，周秀云

37、等的研究采用高脂飼料喂養(yǎng)聯(lián)合維生素 D3 腹腔注射的方法來復(fù)制大鼠 AS 動物模型，在高脂飼料中加入膽酸鈉、甲巰咪唑以促進(jìn)膽固醇的吸收；采用分次腹腔注射維生素 D3，造成血液 Ca 超載，從而破壞動脈管壁內(nèi)皮的完整性，同時也克服了一次性腹腔注射維生素 D3 死亡率高的缺點，于實驗結(jié)束時發(fā)12動脈粥樣硬化模型,發(fā)現(xiàn) 3 周后大鼠的動脈可見明顯的動脈粥樣硬化斑塊【 】。 ）高（4。通過對以上幾種造模方現(xiàn)模型組大鼠動脈內(nèi)膜鏡下可見 AS 斑塊，動脈內(nèi)膜及中膜厚度增厚證實 AS 模型造模成功。三、動脈粥樣硬化免疫炎癥的研究近年來許多研究表明，各種原因?qū)е碌拿庖哐装Y損傷在 AS 的發(fā)病機(jī)制中占重要地位。

38、AS 是一個發(fā)生在血管壁的具有慢性免疫炎癥反應(yīng)特征的病理過程，是對血管內(nèi)皮損傷做出的炎癥纖維增生反應(yīng)。在免疫炎癥反應(yīng)中，T 細(xì)胞亞群比例失衡、體液免疫功能亢進(jìn)、補(bǔ)體系統(tǒng)處于活化狀態(tài)及某些炎癥因子、細(xì)胞因子及降解細(xì)胞外基質(zhì)抑制其降解的酶水平的變化等都參與了炎癥過程。（一）細(xì)胞免疫CD4+T 細(xì)胞是一類異源性群體，受抗原刺激后在不同的細(xì)胞因子作用下可分化為不同的亞群，包括 Th1 和 Th2，以及新近發(fā)現(xiàn)的輔助性 T 細(xì)胞 17（Th17）和調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞(regulatory Tcells，Treg)。他們各自分別分泌不同的細(xì)胞因子，通過不同的途徑發(fā)揮不同的免疫效應(yīng)。研究顯示在 AS 斑塊中有較

39、多的 Th1 和 Th2 細(xì)胞。Th1 細(xì)胞主要分泌 IFN-r、IL-2、TNF-a 等與細(xì)胞免疫功能相關(guān)的細(xì)胞因子。已有眾多實驗表明，Th1 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)具有促進(jìn) AS 發(fā)生和發(fā)展的作用。Th2 細(xì)胞可分泌 IL-4、IL-5、IL-10 和 IL-13，促進(jìn)過敏反應(yīng)和輔助 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體，與體液免疫功能相關(guān)。眾多實驗證明 Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)具有抗 AS 作用。這兩類 T 細(xì)胞亞群具有相互調(diào)節(jié)的作用，它們可以相互抑制。Th1 細(xì)胞分泌的 IFN-r 可促進(jìn) Th1 細(xì)胞的進(jìn)一步分化，產(chǎn)生更多的 Th1 細(xì)胞，同時還能抑制 Th2 細(xì)胞的增殖。相反，Th2 細(xì)胞分泌的 IL-

40、4和 IL-13 可促進(jìn) Th2 細(xì)胞的分化，同時抑制 Th1 細(xì)胞的增殖。正常情況下，Th1/Th2細(xì)胞存在著網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，細(xì)胞免疫功能趨于動態(tài)平衡。普遍認(rèn)為 Th1/Th2 細(xì)胞出現(xiàn)功能失衡與自身免疫性疾病的發(fā)生有密切關(guān)系，已有研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化的發(fā)生與Th1/Th2 細(xì)胞的失衡密切相關(guān)【17】要通過以下兩種方式發(fā)揮抑作用。一方面，可通過分泌 IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-B、IL-4 等具有免疫抑制作用的細(xì)胞因子發(fā)揮節(jié)作用。另一方面，CD4+CD25+Treg 細(xì)胞主要是通過細(xì)胞與細(xì)胞直接接觸來發(fā)揮抑制作用【18】。目前，Thl7 在 As 中的作用研究尚不透徹，已有動物實驗研究表

41、明，IL-17 參與巨噬細(xì)胞的活化并能誘導(dǎo)其分泌蛋白水19細(xì)胞與 Th17 主要與斑塊的不穩(wěn)定性密切相關(guān)。由以上所述可以看出，Th1/Th2 細(xì)胞13。調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞可以抑制動脈粥樣硬化的形成，主解因子，此外，Th17 分泌的 IL-17 可與 TNF-a 協(xié)同促進(jìn) AS 的發(fā)生發(fā)展【 】。調(diào)節(jié)性 T失衡在動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展過程中起著舉足輕重的作用，而 IFN-r/IL-4 的比值可以反映 Th1 和 Th2 細(xì)胞的失衡表達(dá)。（二）體液免疫和補(bǔ)體系統(tǒng)臨床及動物研究發(fā)現(xiàn), 在 AS 形成過程中血液免疫球蛋白如 IgG、IgA、IgM 的含量會增高, 且有補(bǔ)體沉積, 這些都提示體液免疫功能

42、的紊亂和補(bǔ)體的激活在 AS 過程中發(fā)揮作用。動脈粥樣硬化過程中 IgG、IgA、IgM 等免疫球蛋白及血漿脂蛋白可共同侵入血管內(nèi)皮所致, 導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損。補(bǔ)體作為一種促炎因子可參與吞噬細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的附著及對 LDL 的吞噬和氧化過程，從而間接的起到促進(jìn) AS 的發(fā)展作用22。越來越多的免疫學(xué)、病理學(xué)、組織生物化學(xué)證據(jù)表明，免疫炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致 As發(fā)生、發(fā)展及斑塊不穩(wěn)定性乃至臨床心血管不良事件的重要原因。對于 AS 形成過程中免疫炎癥反應(yīng)的研究較多，涉及多個方面：（1）降低促發(fā)炎癥反應(yīng)的因素；（2）c反應(yīng)蛋白(CRP)；（3）白介素（IL)；（4）CD40-CD40L 系統(tǒng)；（5）超氧化物歧

43、化酶(SOD)、丙二醛(MDA)；（6）體液免疫和補(bǔ)體系統(tǒng)；（7）基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)；（8）核因子 KB(NFK B)；（9）細(xì)胞粘附分子；（10）清除氧自由基；（11）Th1/Th2 等。四、他汀類藥物對 AS 作用的研究他汀類藥物是近十幾年開發(fā)的三羥基三甲基戊二酰輔酶 A(HMGCoA)還原酶抑制劑，能有效地降低 LDL-c，提高 HDL-c，經(jīng)許多大型臨床實驗及動物實驗證實其對AS 有較好預(yù)防和治療作用，可以抑制大鼠主動脈動脈粥樣硬化斑塊的形成【21】。許多年以來，人們將他汀類對 AS 有較好預(yù)防和治療作用單一歸結(jié)于它的調(diào)脂作用。近來有研究發(fā)現(xiàn)除了調(diào)脂作用外，他汀類藥物還有其他的

44、抗動脈粥樣硬化作用。（一）抗免疫炎癥反應(yīng)近年來隨著研究的逐漸深入，人們發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以明顯降低 AS 過程中的多種免疫炎癥介質(zhì)，如高敏 C 反應(yīng)蛋白、丙二醛、超氧化物歧化酶等，通過這些途徑來防治 AS。藥紅梅、呂吉元采用高脂飼料喂養(yǎng)方法復(fù)制 AS 模型，藥物組大鼠給予阿托伐他汀進(jìn)行灌胃治療，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可顯著降低動脈粥樣硬化大鼠血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、TNF-、hsCRP 水平，及心肌 NFKB 的活化程度，證實阿托伐他汀除具有調(diào)脂作用外，還具有抗炎、抗氧化等抗動脈粥樣硬化作用【22】。解學(xué)軍、李光來等選取頸動脈粥樣硬化患者 80 例，隨機(jī)平分為對照組和試驗組。分14別給予飲

45、食控制和阿托伐他汀治療，隨訪 12 周，治療前、治療后檢測血清 sCD40L和頸動脈彩超。結(jié)果顯示治療組治療后 sCD40L 濃度水平顯著低于治療前水平(PO05)，彩超顯示頸動脈斑塊較前改善【23】。劉科衛(wèi)，李曉燕等阿托伐他汀可以調(diào)節(jié) Thl 和 Th2 亞群分化失衡，抑制炎性反應(yīng)，提示他汀類藥物對 ACS 患者有更廣泛的保護(hù)作用【24】。（二）抗氧化作用有研究顯示，他汀類藥物可以抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)清道夫受體，減少對 LDL 的攝取，抑制 LDL 的氧化，降低細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、C 反應(yīng)蛋白等的水平。章義利，周秀云等研究阿托伐他汀干預(yù) AS 大鼠結(jié)果表明阿托伐他汀治療前后比較差

46、異無統(tǒng)計學(xué)意義，但有提高機(jī)體 SOD 活力，降低 MDA 含量的趨勢，研究顯示 SOD 活性可反映機(jī)體清除氧自由基的能力，MDA 可反映機(jī)體受氧自由基損害的程度。阿托伐他汀具有獨(dú)立于調(diào)脂外的抗炎、抗氧化等多方面的抗動脈粥樣硬化作用。（三）其它作用他汀類藥物還可以通過改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的凋亡和抗炎等調(diào)脂外的作用來防治動脈粥樣硬化斑塊的形成，減小斑塊面積，穩(wěn)定斑塊，阻止 AS 斑塊的進(jìn)一步發(fā)展，可以很好的降低臨床心血管病事件的發(fā)生率，降低死亡率。五、新血府逐瘀湯的研究進(jìn)展新血府逐瘀湯（生地 9g、桃仁 12g、紅花 9g、赤芍 6g、川芎 5g、當(dāng)歸 9

47、g、牛膝9g、枳實 6g、生山楂 6g、澤瀉 9g、首烏 9g）為血府逐瘀湯與通脈降脂 l 號方(我院自制方)加減組方。通脈降脂 1 號方由首烏、澤瀉、山楂、茵陳組成，具有祛痰濕、活血化瘀的功效。自 90 年代起老師先后對通脈降脂 1 號進(jìn)行了動物實驗及臨床實驗研究，證實其對降低總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，抑制血小板聚集均有良好作用【25-26】。新血府逐瘀湯方中以桃仁、紅花、赤芍、川芎、牛膝、山楂活血化瘀；生地、當(dāng)歸、首烏養(yǎng)血活血；枳實行氣、川芎行氣活血，澤瀉利濕化痰，體現(xiàn)出活血化瘀與疏肝理氣的良好組合，按照“氣行則血行”的理論，該方重在活血化瘀、調(diào)達(dá)氣機(jī)、行氣止痛，

48、適用于血瘀證或氣滯血瘀證，具有行氣活血、補(bǔ)腎養(yǎng)血、利濕化痰兼清熱涼血的作用。該方經(jīng)臨床證實對冠心病有較好的臨床療效。研究顯示紅花可經(jīng)過提高機(jī)體內(nèi) NO 和降低 ET 的水平、抗 PAF 等途徑起到抗炎癥反應(yīng)15的作用【27】；丹參可以通過抗氧化、抑制血管平滑肌增值抑制 AS 的形成。研究顯示川芎提取物川芎嗪可以通過提高血管內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化酶 SOD、GSHPx 的活性抑制 OXLDL 誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)的損傷，從而起到很好的抗 AS 的作用【28】。 大量研究證實活血化瘀類中藥不僅具有改善血液高凝狀態(tài)，還可以通過抗脂質(zhì)氧化損傷作用、干預(yù)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等途徑來保護(hù)血管內(nèi)皮，而血管內(nèi)皮的損傷為動脈

49、粥樣硬化形成的始動環(huán)節(jié)，從而起到抗 AS 的作用。血府逐瘀湯血可以通過降低 AS 大鼠血清非對稱性二甲基精氨酸水平抑制 AS 的形成?，F(xiàn)已經(jīng)對新血府逐瘀湯進(jìn)行了多項臨床及動物實驗，主要涉及以下幾個方面：（1）新血府逐瘀湯可降低高血壓大鼠血漿 D 一二聚體(DD)、血管性假性血友病因子(vWF)、內(nèi)皮素(ET)水平，在改善內(nèi)皮功能及高血壓血栓前狀態(tài)方面作用明顯【29】。（2）新血府逐瘀膠囊對不穩(wěn)定型心絞痛血瘀征象及OXLDL、hsCRP 均有改善作用，其可抑制脂質(zhì)過氧化、抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能【30】。（4）新血府逐瘀軟膠囊可以改善高血壓患者內(nèi)皮功能，降低氧化低密度脂蛋白，對于保護(hù)高

50、血壓病患者靶器官功能， 延緩高血壓病的發(fā)展進(jìn)程， 改善心肌重構(gòu)可能有極其重要的意義【31】。（5） 新血府逐瘀軟膠囊可以改善冠心病患者血瘀征象，降低外周血 OX40L 及 hs-CRP 水平,提示其可能通過降低炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊來降低心血管事件的發(fā)生率【32】?？偨Y(jié)來說本方有：(1)保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用；(2)促進(jìn)血管新生；(3)改善血液高凝狀態(tài)；(4)降血脂及抗炎；(5)穩(wěn)定 AS 斑塊等功效。 隨著研究的逐漸開展，新血府逐瘀湯在臨床上的應(yīng)用范圍也越來越廣，在多種心血管疾病如高血壓、冠心病、肥厚性心肌病、心臟神經(jīng)官能癥等中都得到了很好的應(yīng)用，無論功能性還是器質(zhì)性改變，只要是屬于

51、血瘀證范疇，采用本方辯證加減進(jìn)行治療，常收到滿意療效。在上述理論研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床療效觀察，本實驗研究旨在觀察新血府逐瘀湯對 AS 大鼠主動脈斑塊形成的影響及探討其防治機(jī)制。研究顯示新血府逐瘀湯可下調(diào)實驗性 AS 大鼠胸主動脈內(nèi)膜及中膜增厚，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P0.05），可以使AS 血清中 IFN-r 含量降低、IL-4 含量升高，Th1/Th2 細(xì)胞功能失衡向 Th2 偏移,抑制AS 免疫炎性反應(yīng)，預(yù)防 AS 的形成。結(jié)果顯示與空白組相比，模型組的主動脈內(nèi)膜及中膜厚度增高明顯，模型組血清中 IFN-r 升高、IL-4 降低，IFN-r/IL-4 升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05），

52、兩組胸主脈內(nèi)膜厚度相比 P 值為 0.063，中膜厚度 P 值為 0.046。顯微鏡下觀察兩組之間無明顯差別，均較模型組顯著改善，可見二者療效相當(dāng)。而中藥高劑量組在下調(diào)內(nèi)膜及中膜厚度方面與中藥低劑量組相比差異就有統(tǒng)計學(xué)意義，其 P 值小于 0.05；中藥高劑量組與中藥低劑量組相比，血清IFN-r、IL-4 水平及 IFN-r/IL-4 比值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05）；鏡下觀察示高劑量組較低劑量組改善，提示新血府逐瘀湯抗大鼠 AS 的作用具有一定的劑量依賴性。通過研究結(jié)果可以證實 Th1 與 Th2 的功能失衡在 AS 的重要機(jī)制之一，通過改善二者功能失衡新血府逐瘀湯具有較好的防治 AS

53、形成的作用。17結(jié)語通過對動脈粥樣硬化中醫(yī)及西醫(yī)理論的學(xué)習(xí)，相關(guān)文獻(xiàn)的回顧和整理，在導(dǎo)師多年臨床實際應(yīng)用基礎(chǔ)上，提出了瘀血內(nèi)停是 AS 的病機(jī)關(guān)鍵，并認(rèn)為理氣活血化瘀法是防治 AS 基本治法。在此理論的指導(dǎo)下，對新血府逐瘀湯防治 AS 進(jìn)行了動物實驗研究。結(jié)論如下：1.瘀血內(nèi)停是 AS 的關(guān)鍵病機(jī)之一，理氣活血化瘀法是防治 AS 的基本法則。采用新血府逐瘀湯防治 AS 既有充足的中醫(yī)理論依據(jù)，又有充分的現(xiàn)代科學(xué)證據(jù)，同時與臨床緊密結(jié)合，值得進(jìn)一步研究。2. 新血府逐瘀湯可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞中 T 細(xì)胞亞群 Th1/Th2 細(xì)胞的分化失衡，抑制AS 過程中的免疫炎性反應(yīng)，預(yù)防 AS 的形成。選用 SP

54、F 級雄性 Wister 大鼠分為空白組、模型組、中藥低劑量組、中藥高劑量組、西藥組。采用高脂飼料喂養(yǎng)聯(lián)合維生素D3 腹腔注射的方法復(fù)制 AS 模型。8 周后腹主動脈取血測量大鼠血清中細(xì)胞因子 IFN-r及 IL-4 的含量，計算 IFN-r/IL-4 的比值。取胸主動脈 3-5cm,經(jīng)固定、染色后，鏡下觀察胸主動脈病理學(xué)改變，并測量其內(nèi)膜及中膜的厚度。結(jié)果顯示模型組相比，藥物組主動脈內(nèi)膜及中膜厚度下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P0.05），大鼠血清中 IFN-r含量降低、IL-4 含量升高，IFN-r/IL-4 比值降低，Th1/Th2 細(xì)胞功能失衡向 Th2 偏移，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P5ngL

55、者 6 個月病死率明顯增高；IL-10 可抑制炎性細(xì)胞粘附，浸潤，還抑制各種炎癥因子的合成與分泌，是理想的炎癥免疫與抑制因子，具有穩(wěn)定粥樣斑塊的作用；IL-18 在動脈粥樣硬化形成和斑塊破裂過程中起重要作用，是冠心病患者心源性死亡的強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測因子；CD40-CD40L 系統(tǒng)是斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志，可識別死亡以及心肌梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險及危險分層?；钛龇剿幙墒?ACS 患者血清 sCD40L 水平明顯降低，對斑塊炎癥反應(yīng)有類似他汀類藥物的抗炎作用，從而有利于動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定，對 ACS 可能有防治作用【8】超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)：研究表明，高脂血癥是目前公認(rèn)的最重要的致

56、AS 的危險因素之一，在此過程中，TC 起著重要作用，而 LDL-C 是 TC 的主要23。b, 胰島素抵抗（IR）。在胰島素抵抗時，細(xì)胞于減少或抑制動脈粥樣硬化的形成。攜帶者，特別是氧化修飾后的 LDL 可導(dǎo)致 VEC 的損傷、壞死。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)可修飾 LDL，導(dǎo)致 LDL 變性生成 ox-LDL，ox-LDL 不能被正常的 LDL 受體識別，但可被巨噬細(xì)胞吞噬，造成膽固醇在細(xì)胞內(nèi)大量堆積，形成泡沫細(xì)胞，從而導(dǎo)致 AS。而機(jī)體內(nèi)的 SOD，可清除氧自由基，減少 MDA 的產(chǎn)生，抑制上述過程的進(jìn)展?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs):基質(zhì)金屬蛋白酶是酶活性依賴鋅離子的蛋白酶超家族。動脈粥樣硬化(As)形成的過程也是細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)的過程，MMPs 是降解細(xì)胞外基質(zhì)最重要的酶類。在生理狀態(tài)下，MMPs 降解基質(zhì)并促進(jìn)新生基質(zhì)合成，維持、穩(wěn)定及均衡血管纖維結(jié)締組織重塑，保障血管壁的完整性。在