202206；《2022基因治療行業(yè)報告》報告全文

1、基因治療從根治愈，未來已來2022 基因治療行業(yè)研究報告核心觀點一、基因治療，從根治愈，前景廣闊基因治療，從根治愈，剛需強烈。適應(yīng)癥以罕見病為主，面臨巨大的未滿足臨床需求。相比于傳統(tǒng)藥物，基因治療兼具臨床+研發(fā)優(yōu)勢。臨床優(yōu)勢：直接針對 DNA 治療，無“不可成藥”靶點的困境。研發(fā)優(yōu)勢：核酸序列的合成難度更低。政策助力，資本狂熱，前景廣闊。全球 CGT 投融資總額從 2014 年約 50 億美元快速增長至2021 年約 230 億美元；預(yù)計 2025 年全球及中國規(guī)模達 305.4 億美元和 178.9 億元，2020-2025 年 CAGR 高達 71.2和 276.0。二、基因治療有效治愈罕

2、見病，病毒載體是基因治療的關(guān)鍵鑰匙基因增補技術(shù)相對成熟。已有 6 款產(chǎn)品獲 FDA/EMA 批準(zhǔn)上市。在研管線非常豐富，海外 不少產(chǎn)品已進入擬上市/BLA 階段，國內(nèi)整體進展較慢，適應(yīng)癥集中于眼科遺傳病及血友病。國內(nèi)外在研管線以體內(nèi)途徑為主，且基于 AAV 載體；體外途徑較少，大多基于 LV 載體?；蚓庉嫛肮δ軓姶蟆?“定向精準(zhǔn)”，2020 年獲“諾獎”的 CRISPR 引領(lǐng)革命性突破?；蚓庉嬁蓪崿F(xiàn)“基因敲除”和“基因插入”，且“定向精準(zhǔn)”編輯目標(biāo)位點。CRISPR/Cas9 核心優(yōu)勢在定位方式，sgRNA 的合成較蛋白容易，因此高效便捷、成本低廉。海外管線基本由“三巨頭”包攬，進展最快

3、CRISPR 的 CTX001 預(yù)計 2022 年底提交 BLA。國內(nèi)管線仍處于臨床早期。病毒載體是基因治療的關(guān)鍵鑰匙，其中 AAV 以安全性優(yōu)勢最為廣泛使用。重組病毒的關(guān)鍵優(yōu)勢在于天然轉(zhuǎn)導(dǎo)效率高。AAV 核心優(yōu)勢：安全性，不整合宿主基因組避免致癌風(fēng)險，天然 AAV 血清型提供組織靶向特異性。三、CGT CDMO 解決病毒載體規(guī)?；a(chǎn)的瓶頸，助推基因治療商業(yè)化進程基因治療產(chǎn)業(yè)鏈的上游主導(dǎo)病毒載體的生產(chǎn)，是商業(yè)化的核心?；蛑委煯a(chǎn)品定價高昂，病毒載體占 1/3 研發(fā)成本，因此控制病毒載體的生產(chǎn)成本是終端產(chǎn)品合理定價的關(guān)鍵。病毒載體的規(guī)?；a(chǎn)面臨諸多工藝+資金壁壘，產(chǎn)能極度短缺。病毒載體的生產(chǎn)

4、涉及多項工藝，步驟繁瑣。為建立符合 cGMP 標(biāo)準(zhǔn)的廠房及設(shè)備，需重資產(chǎn)投入（數(shù)億美元）。 CGT CDMO 全球平均等待時間甚至長達 2 年，當(dāng)前產(chǎn)能缺口至少在 1-2 個數(shù)量級。CGT CDMO 解決病毒載體的生產(chǎn)瓶頸，產(chǎn)業(yè)鏈上必不可少的參與者。CGT CDMO 降本增效，其生產(chǎn)外包滲透率 65遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)藥物的 35。四、三維度剖析基因治療的挑戰(zhàn)及趨勢展望（技術(shù)+生產(chǎn)+商業(yè)化）基因治療面臨技術(shù)&生產(chǎn)&商業(yè)化的多重挑戰(zhàn)。（1）技術(shù)挑戰(zhàn)：遞送載體的技術(shù)挑戰(zhàn)包括轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、靶向組織特異性、AAV 載體容量以及免疫障礙，基因編輯最關(guān)鍵的技術(shù)挑戰(zhàn)是脫靶效應(yīng)引發(fā)安全性問題。（2）生產(chǎn)瓶頸：如何減少轉(zhuǎn)染所

5、需質(zhì)粒，如何提高細(xì)胞培養(yǎng)密度，如何去除空殼病毒等。（3）商業(yè)化挑戰(zhàn)：罕見病患者基數(shù)少，商業(yè)化定價極其高昂。從技術(shù)&生產(chǎn)&商業(yè)化維度，展望基因治療發(fā)展趨勢。（1）技術(shù)趨勢：遞送載體維度，“基因表達盒工程”和“衣殼工程”等，提高安全性+有效性+耐久性；基因編輯維度，改造 Cas 蛋白或 sgRNA 序列降低脫靶概率。（2）生產(chǎn)優(yōu)化趨勢：“穩(wěn)定轉(zhuǎn)染+懸浮培養(yǎng)”，降成本+擴產(chǎn)能。（3）商業(yè)化趨勢：從罕見病拓展至常見病，實現(xiàn)“單次治療”；保險支付體系日趨完善。目錄TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _TOC_250029 基因治療，從根治愈，前景廣闊 6 HYPERLINK l _T

6、OC_250028 基因治療，從根治愈，兼具臨床優(yōu)勢&研發(fā)優(yōu)勢 6 HYPERLINK l _TOC_250027 基因治療從根治愈，剛需強烈 6 HYPERLINK l _TOC_250026 基因治療包括基因增補和基因編輯兩種技術(shù)路徑 7 HYPERLINK l _TOC_250025 相比于傳統(tǒng)藥物，基因治療兼具臨床優(yōu)勢及研發(fā)優(yōu)勢 9 HYPERLINK l _TOC_250024 曲折中前行，基因治療未來已來 10 HYPERLINK l _TOC_250023 政策助力，資本狂熱，基因治療前景廣闊 13 HYPERLINK l _TOC_250022 政策助力基因治療領(lǐng)域健康發(fā)展 1

7、3 HYPERLINK l _TOC_250021 基因治療領(lǐng)域資本狂熱 15 HYPERLINK l _TOC_250020 基因治療飛速發(fā)展，前景廣闊 18 HYPERLINK l _TOC_250019 基因治療有效治愈罕見病，病毒載體是基因治療的關(guān)鍵鑰匙 20 HYPERLINK l _TOC_250018 兩大技術(shù)路徑：基因增補相對成熟，基因編輯“功能強大”+“定向精準(zhǔn)” 20 HYPERLINK l _TOC_250017 基因增補技術(shù)相對成熟，已有數(shù)款上市產(chǎn)品 20 HYPERLINK l _TOC_250016 基因編輯技術(shù)定向精準(zhǔn)，功能強大 27 HYPERLINK l _T

8、OC_250015 基因治療的遞送方式 41 HYPERLINK l _TOC_250014 病毒載體是基因治療的關(guān)鍵鑰匙 42 HYPERLINK l _TOC_250013 AAV 是最常用的病毒載體 42 HYPERLINK l _TOC_250012 CGT CDMO 解決病毒載體規(guī)模化生產(chǎn)的瓶頸，助推商業(yè)化進程 50 HYPERLINK l _TOC_250011 基因治療產(chǎn)業(yè)鏈的上游主導(dǎo)病毒載體的生產(chǎn)，是基因治療商業(yè)化的核心 50 HYPERLINK l _TOC_250010 病毒載體的規(guī)?；a(chǎn)存在諸多壁壘，產(chǎn)能極度短缺 52 HYPERLINK l _TOC_250009 C

9、GT CDMO 解決病毒載體的生產(chǎn)瓶頸，產(chǎn)業(yè)鏈上必不可少的參與者 54 HYPERLINK l _TOC_250008 三維度剖析基因治療的挑戰(zhàn)及趨勢展望（技術(shù)+生產(chǎn)+商業(yè)化） 57 HYPERLINK l _TOC_250007 基因治療面臨技術(shù)&生產(chǎn)&商業(yè)化的多重挑戰(zhàn) 57 HYPERLINK l _TOC_250006 技術(shù)挑戰(zhàn) 57 HYPERLINK l _TOC_250005 病毒載體的生產(chǎn)瓶頸 59 HYPERLINK l _TOC_250004 商業(yè)化困境 60 HYPERLINK l _TOC_250003 從技術(shù)&生產(chǎn)&商業(yè)化維度，展望基因治療發(fā)展趨勢 60 HYPERLI

10、NK l _TOC_250002 技術(shù)趨勢，提高基因治療的安全性、有效性及耐久性 60 HYPERLINK l _TOC_250001 病毒載體的生產(chǎn)優(yōu)化趨勢，降成本+擴產(chǎn)能 66 HYPERLINK l _TOC_250000 商業(yè)化趨勢 69圖表目錄圖表 1：“中心法則”為基因治療提供理論基礎(chǔ) 6圖表 2：基因治療獲批藥物適應(yīng)癥（左圖），中國在研基因治療藥物適應(yīng)癥（右圖） 7圖表 3：體內(nèi)和體外基因治療 8圖表 4：基因治療和細(xì)胞治療的定義界定 9圖表 5：清晰定義的基因治療包括基因增補和基因編輯 9圖表 6：基因治療和傳統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)不同 10圖表 7：基因治療藥物和傳統(tǒng)藥物的對比 1

11、0圖表 8：全球基因治療發(fā)展歷程全覽 13圖表 9：基因治療相關(guān)政策發(fā)布 15圖表 10：2014-2021 年全球 CGT 領(lǐng)域投融資情況 15圖表 11：國內(nèi)基因治療領(lǐng)域頻獲融資 16圖表 12：全球基因治療市場規(guī)模及增速 19圖表 13：中國基因治療市場規(guī)模及增速 19圖表 14：當(dāng)前獲批上市的基因增補產(chǎn)品 21圖表 15：Luxturna 基因治療產(chǎn)品的作用機制 22圖表 16：SMA 致病機理 23圖表 17：海外擬上市/擬提交 BLA 的基因增補產(chǎn)品 24圖表 18：海外臨床 3 期的基因增補產(chǎn)品 25圖表 19：國內(nèi)的基因增補產(chǎn)品管線 27圖表 20：ZFNs（圖 AB）和 TA

12、LEN（圖 CD）基因編輯技術(shù) 29圖表 21：CRISPR/Cas9 技術(shù)原理 29圖表 22：基因編輯技術(shù)對比 30圖表 23：國外基因編輯產(chǎn)品管線 31圖表 24：BCL11A 基因（左圖），CRISPR/Cas9 在 CTX001 的作用機制（右圖） 32圖表 25：CTX001 治療的作用機制，通過基因編輯提高胎兒血紅蛋白的表達 33圖表 26：CTX001 體外治療過程 33圖表 27：CTX001 治療 5 名 TDT 患者和 2 名 SCD 患者的臨床結(jié)果 34圖表 28：CTX001 治療 15 名 TDT 患者和 7 名 SCD 患者的臨床結(jié)果 35圖表 29：NTLA-2

13、001 的作用機制 38圖表 30：NTLA-2001 臨床 1 期 6 名患者的臨床結(jié)果 39圖表 31：NTLA-2001 臨床 1 期 15 名患者的臨床結(jié)果 40圖表 32：國內(nèi)基因編輯的產(chǎn)品管線 41圖表 33：基因治療的遞送方式 42圖表 34：rAAV 載體轉(zhuǎn)導(dǎo)過程 45圖表 35：野生型和重組 AAV 圖示 46圖表 36：AAV 不同血清型的組織靶向特異性不同 46圖表 37：AAV 不同血清型對相同的組織和細(xì)胞具有不同的感染效率 47圖表 38：各種病毒載體的基本參數(shù)及優(yōu)劣勢對比 48圖表 39：技術(shù)公開的基因療法交易（左圖），全球 CGT 臨床試驗載體占比（右圖） 49圖

14、表 40：采用 rAAV 臨床數(shù)量激增（左圖），AAV 不同血清型的臨床數(shù)量（右圖） 49圖表 41：基因治療產(chǎn)業(yè)鏈及參與企業(yè) 51圖表 42：基因治療藥物定價極其高昂，單位（萬美元） 52圖表 43：基因治療所需 AAV 數(shù)量隨系統(tǒng)性給藥呈指數(shù)級增長 52圖表 44：病毒載體的生產(chǎn)步驟繁瑣 53圖表 45：HEK293 細(xì)胞/三質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染系統(tǒng)（左圖），病毒載體生產(chǎn)成本（右圖） 53圖表 46：病毒載體的生產(chǎn)各環(huán)節(jié)所需設(shè)備及試劑耗材 54圖表 47：CGT 與傳統(tǒng)藥物的研發(fā)費用對比（百萬美元） 55圖表 48：CGT 企業(yè)生產(chǎn)模式（左圖），CGT 企業(yè)選擇 CDMO 的原因（右圖） 55圖表

15、49：CGT 企業(yè)更換技術(shù)意愿（左圖），CGT 企業(yè)技術(shù)更換時間（右圖） 56圖表 50：全球 CGT CDMO 市場規(guī)模及增速 56圖表 51：中國 CGT CDMO 市場規(guī)模及增速 56圖表 52：影響 rAAV 基因治療的免疫學(xué)障礙 58圖表 53：“衣殼工程”主要方式 61圖表 54：CRISPR/Cas9-nickase 基因編輯技術(shù) 63圖表 55：基于 CRISPR/dCas9 的轉(zhuǎn)錄調(diào)控技術(shù) 63圖表 56：CRISPR/dCas9-FoK基因編輯技術(shù) 64圖表 57：基于 CRISPR/dCas9 的單堿基編輯技術(shù) 64圖表 58：瞬時轉(zhuǎn)染和穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的圖示 66圖表 59：瞬

16、時轉(zhuǎn)染和穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的對比 67圖表 60：貼壁培養(yǎng)和懸浮培養(yǎng)的細(xì)胞密度 68圖表 61：細(xì)胞的貼壁培養(yǎng)與懸浮培養(yǎng)的對比 68基因治療，從根治愈，前景廣闊基因治療，從根治愈，兼具臨床優(yōu)勢&研發(fā)優(yōu)勢基因治療從根治愈，剛需強烈基因治療，從根治愈?；蛑委煹暮诵脑谟诰珳?zhǔn)打擊了疾病根源異常 DNA，是一種根本性的治療策略。基因治療，通常指將正常的目標(biāo)基因?qū)肴梭w靶細(xì)胞，或?qū)惓；蚯贸闹委煼绞剑谡；虻淖饔孟拢m正因基因缺陷或異常引發(fā)的疾病?；虍惓０ɑ蛑笇?dǎo)合成的蛋白質(zhì)功能異常和基因表達強度異常。根據(jù)基因變異類型的不同，導(dǎo)致疾病發(fā)生的基因異常大致可分為兩類：（1）基因突變導(dǎo)致基因指導(dǎo)合成的蛋白質(zhì)

17、功能異常，表現(xiàn)為蛋白質(zhì)沒有功能、功能變?nèi)趸蚬δ苓^強，甚至產(chǎn)生有害蛋白；（2）基因表達強度異常，表現(xiàn)為不該表達的基因表達、應(yīng)該表達的基因不表達、基因表達的強度過高或過低等?！爸行姆▌t”為基因治療手段提供理論基礎(chǔ)。在生物體內(nèi)，遺傳信息沿著“DNA-RNA-蛋白質(zhì)”的方向逐級傳遞（中心法則），蛋白質(zhì)是遺傳信息的表現(xiàn)形式，因此疾病發(fā)生時多表現(xiàn)為蛋白質(zhì)層面的異常。根據(jù)中心法則，每一個生理過程都可以理解為特定的基因在特定的時間和空間里發(fā)生特定強度表達的結(jié)果，如果這種平衡被打破就會誘發(fā)疾病?；蛑委焺t是從指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的根源DNA入手，通過調(diào)控DNA來改變遺傳信息傳遞，從而改變蛋白質(zhì)的性狀，實現(xiàn)從根源上治療

18、疾病。圖表 1：“中心法則”為基因治療提供理論基礎(chǔ)資料來源：公開信息，蛋殼研究院基因治療剛需強烈，適應(yīng)癥以單基因遺傳?。ê币姴。橹?，這類疾病的致病基因明確， 同時缺乏有效的治療手段，面臨巨大的未滿足臨床需求。由于疾病的發(fā)生往往涉及多基因 指導(dǎo)的龐大的蛋白質(zhì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，但基礎(chǔ)科學(xué)對人體基因功能和致病機制的研究仍非常有限。因此，目前基因治療的應(yīng)用領(lǐng)域多為致病機制比較明確的疾病，包括單基因遺傳?。ê币??。┖蛺盒阅[瘤等。絕大多數(shù)的罕見病由遺傳基因?qū)е?，罕見病種類多達 7000 余種，總?cè)藬?shù)達 3.5 億人，超過艾滋病與癌癥的患者人數(shù)。2015 年，中國罕見病患者人數(shù) 1680 萬，2020 年增至

19、2000 萬人。然而，超過 90的罕見病缺乏有效的治療手段，基因治療面臨著各類罕見病和遺傳性疾病的未滿足臨床需求。當(dāng)前獲批的基因治療藥物的適應(yīng)癥以單基因遺傳?。?6）、惡性腫瘤（27）、心血管疾病（18）為主。其中，單基因遺傳病包括鐮刀狀貧血、血友病、地中海貧血、脊髓性肌肉萎縮癥等。中國在研的基因治療藥物以單基因遺傳?。?5）和惡性腫瘤（25）為主。圖表 2：基因治療獲批藥物適應(yīng)癥（左圖），中國在研基因治療藥物適應(yīng)癥（右圖）An overview of development in gene therapeutics in China基因治療包括基因增補和基因編輯兩種技術(shù)路徑根據(jù)治療途徑，可將

20、基因治療劃分為2類：體內(nèi)基因治療和體外基因治療。體內(nèi)基因治療是指將攜帶治療性基因的病毒/非病毒載體直接遞送到患者體內(nèi)；體外基因治療則指將患者的細(xì)胞在體外進行遺傳修飾后回輸。“體內(nèi)”基因治療的操作流程相對簡單，但是對遞送載體的要求更高，需要載體具有組織趨向性、穩(wěn)定的表達能力和較低的免疫原性。具體分為 3 個步驟：（1）利用基因工程的方法將正常基因插入到病毒載體的 DNA 上；（2）將重組后的病毒 DNA 體外包裝產(chǎn)生具有感染能力的完整工程病毒；（3）把重組后的病毒直接注入病人體內(nèi)，病毒感染病變細(xì)胞并將正?；?qū)氚屑?xì)胞中，實現(xiàn)疾病的治療?！绑w外”基因治療，相較于“體內(nèi)”途徑，額外涉及患者細(xì)胞層面

21、（多為自體造血干細(xì)胞）的體外遺傳修飾，包括分離&感染&培養(yǎng)擴增&回輸細(xì)胞等。具體分為 6 個步驟：（1）將正常基因插入到病毒載體的 DNA 上；（2）將重組后的病毒 DNA 體外包裝產(chǎn)生具有感染能力的完整工程病毒；（3）獲取病人的體細(xì)胞，如造血干細(xì)胞等，體外培養(yǎng)擴增；（4）用重組后的病毒感染獲取的病人細(xì)胞，病毒把正?；?qū)氚屑?xì)胞中；（5）對攜帶正?；虻闹亟M細(xì)胞體外培養(yǎng)擴增；（6）將攜帶正?；虻闹亟M細(xì)胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，實現(xiàn)疾病的治療。圖表 3：體內(nèi)和體外基因治療Proceedings Biological Sciences本報告清晰定義的基因治療，是基于 DNA 層面進行的干預(yù)治療，主要包

22、括基因增補、基因編輯兩大技術(shù)路徑，不包括細(xì)胞治療（CAR-T 等免疫細(xì)胞療法，干細(xì)胞療法），溶瘤病毒，小核酸藥（以 RNA 為靶點）等。基因增補：利用遞送載體，將外源基因?qū)氩∽兗?xì)胞，其表達產(chǎn)物能修飾缺陷細(xì)胞的功能或加強原有功能。基因增補是目前獲批上市和臨床在研階段產(chǎn)品中，最主要的基因療法技術(shù)路徑?；蚓庉嫞壕_修飾特定目標(biāo)基因，從而破壞有害基因或修復(fù)變異基因，包括ZFNs， TALEN以及2020年獲諾貝爾化學(xué)獎的CRISPR/Cas9技術(shù)。以CRISPR/Cas9技術(shù)為例，Cas9蛋 白在sgRNA的導(dǎo)向下，通過堿基互補配對，到達不同的靶部位，通過切割靶基因，對目標(biāo) 基因進行定點精確編輯，

23、從而實現(xiàn)對患者原有基因組“錯誤”基因的改變與修正?；蚓庉?系統(tǒng)向臨床的轉(zhuǎn)化正處于早期階段，目前尚無產(chǎn)品上市。圖表 4：基因治療和細(xì)胞治療的定義界定資料來源：公開信息，蛋殼研究院圖表 5：清晰定義的基因治療包括基因增補和基因編輯Entering the Modern Era of Gene Therapy，蛋殼研究院相比于傳統(tǒng)藥物，基因治療兼具臨床優(yōu)勢及研發(fā)優(yōu)勢基因治療的臨床優(yōu)勢，體現(xiàn)在 DNA 層面直接干預(yù)治療，無需面臨傳統(tǒng)藥物在蛋白質(zhì)層面 “不可成藥”靶點的困境。目前絕大多數(shù)的藥物均以蛋白質(zhì)為靶點，如治療腫瘤的小分子靶向藥物和大分子單抗藥物，通過改變蛋白質(zhì)的功能達到治療效果。對比傳統(tǒng)小分子

24、藥物和抗體藥物作用于蛋白質(zhì)層面進行調(diào)控，基因治療直接在 DNA 層面對致病基因進行修正，可以繞過傳統(tǒng)藥物成藥性上的難點，對致病基因清晰而蛋白質(zhì)水平難以成藥的靶點具有獨特的臨床優(yōu)勢。圖表 6：基因治療和傳統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)不同資料來源：公開信息基因治療的研發(fā)優(yōu)勢，體現(xiàn)在一旦解決遞送方式，研發(fā)難度反而較傳統(tǒng)藥物更低。無論是 在體外還是體內(nèi)進行基因改造，基因治療的三大共性步驟包括：核酸序列的設(shè)計與合成、 將目標(biāo)序列遞送至細(xì)胞中（體內(nèi)或體外）和工業(yè)化生產(chǎn)。其中，核酸序列的設(shè)計與合成難 度較小分子靶向藥和單抗藥物更低，因此一旦研發(fā)出一個安全高效的遞送系統(tǒng)，基因治療 產(chǎn)品的研發(fā)難度反而更低、研發(fā)成功率更高。

25、遞送方式包括病毒載體和非病毒載體兩大類，非病毒載體的工業(yè)化級別放大相對容易，病毒載體的規(guī)?；a(chǎn)仍面臨一定的瓶頸，本報 告將在第二章和第三章詳細(xì)闡述。圖表 7：基因治療藥物和傳統(tǒng)藥物的對比基因治療藥物小分子藥物抗體藥物分子量中，7000-14000Da小，100000Da作用層面DNA蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)靶點數(shù)量較多，在傳統(tǒng)藥物“不可成藥”靶點潛力巨大較多相對較少作用周期較長，以月計較短，以小時計中等，以周計作用類型堿基互補配對靜電力吸附蛋白相互作用先導(dǎo)分子研發(fā)難度較??；測序得到病變基 因，據(jù)此合成治療基因；程序設(shè)計較大；結(jié)構(gòu)選擇相對盲目；高通量篩選+計算輔助優(yōu)化較小；靶蛋白特異性抗原表位；噬菌體展示

26、+高通量測活平臺公開信息曲折中前行，基因治療未來已來經(jīng)蛋殼研究院匯總梳理，基因治療的發(fā)展可分為初期探索、狂熱發(fā)展、曲折前行、再度繁榮 4 個階段。初期探索（1960-1990s）1963 年，美國分子生物學(xué)家、諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者 Joshua Lederberg 首次提出 “基因交換和基因優(yōu)化”概念，標(biāo)志著基因治療的起點。1970年，美國醫(yī)生Stanfield Rogers試圖通過注射含有精氨酸酶的乳頭瘤病毒來治療一對姐妹的精氨酸血癥，這是首例人體試驗，試驗以失敗告終。1984年，Cepko團隊成功設(shè)計逆轉(zhuǎn)錄病毒載體系統(tǒng)，高效將外源基因?qū)氩溉閯游锛?xì)胞?？駸岚l(fā)展（1990-1999）1

27、990年，“基因治療之父”William French Anderson醫(yī)生領(lǐng)銜開展了全球首例針對重癥聯(lián)合免疫缺陷病的基因治療，患者為一名美國4歲女孩。接受治療后，其機體產(chǎn)生腺苷脫氨酶的能力有所提高，病情得到緩解，該患者目前仍然存活。兩年后又有一例基因治療臨床試驗取得成功。自此，患者、醫(yī)生和科學(xué)家的熱情迅速被點燃，行業(yè)進入狂熱發(fā)展的階段，10年間開展了上千例臨床試驗。1996年，ZFN基因編輯技術(shù)發(fā)明。曲折前行（1999-2012）1999年，美國男孩Jesse Gelsinger參與了賓夕法尼亞大學(xué)的基因治療項目，接受治療4天后因病毒引起的強烈免疫反應(yīng)導(dǎo)致多器官衰竭而死亡。該事件是基因治療發(fā)

28、展的轉(zhuǎn)折點。2003年，F(xiàn)DA暫時中止了所有用逆轉(zhuǎn)錄病毒來改造血液干細(xì)胞基因的臨床試驗，但經(jīng)過3個月嚴(yán)格審核權(quán)衡后，又允許基因治療臨床試驗繼續(xù)進行。2011 年，TALEN 基因編輯技術(shù)發(fā)明。再度繁榮（2012 至今）2012 年，美國科學(xué)家 Jennifer Doudna 及法國科學(xué)家 Emmanuelle Charpentier 發(fā)明了CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)，這是基因治療領(lǐng)域革命性的事件。2012 年 11 月，EMA 批準(zhǔn)了首款基因治療產(chǎn)品，uniQure 公司的 Glybera，用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥 LPLD，定價高達 120 萬美元。2016 年 5 月，EMA

29、批準(zhǔn)了第二款基因治療產(chǎn)品 Strimvelis，用于治療腺苷脫氨酶 ADA 突變導(dǎo)致的重度聯(lián)合免疫缺陷癥(ADA-SCID)，定價仍高居 66.5 萬美元，且 ADA-SCID 極為罕見，每年歐洲僅新增 15 例患者，因此截至 2017 年，僅 2 名患者接受治療。2017 年 10 月，Glybera 因銷售情況堪憂（由于歐盟市場患者僅 150-200 人，且保險尚未完善，上市后僅 1 名患者接受治療），被迫退市。2017 年 12 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了全球首款基因治療產(chǎn)品 Luxturna，用于治療雙等位 RPE65 基因突變導(dǎo)致的 2 型先天性黑蒙癥 LCA。2017 年被稱為基因治療“元

30、年”。2018 年 4 月，GSK 將 Strimvelis 出售給 Orchard，當(dāng)時僅 5 例患者接受了該治療。2019 年 5 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了諾華公司的 Zolgensma 產(chǎn)品，用于治療 2 歲以下的脊髓性肌肉 萎縮癥 SMA。Zolgensma 定價高達 212.5 萬美元，被稱為“全球最昂貴藥物”。但銷售可觀，獲批當(dāng)年 2019 年銷售額 3.61 億美元，2020 年達 9.2 億美元，增速達 151。2021 年銷售額 13.51 億美元，增速 47。2022Q1 銷售額 3.63 億美元，增速 18。2019 年 6 月，EMA 有條件批準(zhǔn)了 Bluebird 公司的基

31、于慢病毒基因療法的 Zynteglo 產(chǎn)品，采用體外基因治療途徑，全球首款治療 12 歲及以上的非 0 /0 基因型輸血依賴性 -地中 海貧血(TDT)的基因療法。該療法首先從患者骨髓中提取造血干細(xì)胞，然后通過慢病毒將- 珠蛋白基因的修飾形式的功能性拷貝（A-T87Q-globin 基因）添加到患者自身造血干細(xì)胞 中，恢復(fù)血紅蛋白生成功能。這也是目前全世界第二昂貴的藥物，售價高達 177 萬美元（約合 1100 萬人民幣），僅次于諾華公司的 Zolgensma。2020 年 10 月，CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)發(fā)明者獲得諾貝爾化學(xué)獎。法籍微生物學(xué)家 Emmanuelle Charpe

32、ntier 博士和美國國家科學(xué)院院士 Jennifer A. Doudna 博士獲得了 2020年諾貝爾化學(xué)獎，這兩位女科學(xué)家共同發(fā)現(xiàn)了 Cas9 的切割作用和 crRNA 的定位作用，并將 crRNA 與 tracrRNA 可以融合成單鏈引導(dǎo) RNA（sgRNA）。2021 年 2 月，Bluebird 公司由于參與 LentiGlobin 一期臨床試驗的鐮刀狀細(xì)胞貧血癥（SCD）患者發(fā)生急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）和骨髓細(xì)胞異常增生癥（MDS），而不得不叫停這一 藥物的 1/2 期（HGB-206）和 3 期（HGB-210）臨床研究。2021 年 3 月 10 日，在經(jīng)過了 近一個月的調(diào)查

33、后，藍(lán)鳥生物宣布其 LentiGlobin 基因療法“極不可能（very unlikely）”導(dǎo)致 接受治療的鐮狀細(xì)胞病患者出現(xiàn)急性髓細(xì)胞白血病（AML），因此重新恢復(fù)臨床試驗。此 前獲批的 Zynteglo，由于使用的是 LentiGlobin 同款的慢病毒載體，也因為潛在的安全性問 題而暫停銷售。2021 年 7 月，EMA 批準(zhǔn)了 Bluebird 公司用 Lenti-D 慢病毒載體的 Skysona 產(chǎn)品，是歐盟 批準(zhǔn)的首個也是唯一一個用于治療 CALD（一種罕見的神經(jīng)退行性疾?。┑囊淮涡曰虔?法。用于治療 18 歲以下、攜帶 ABCD1 基因突變、沒有 HLA 匹配的同胞造血干細(xì)胞

34、（HSC）供體可用、早期腦性腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥（CALD）。Skysona 利用 Lenti-D 慢病毒載 體，在體外將 ABCD1 基因的功能性拷貝導(dǎo)入到患者自身的造血干細(xì)胞（HSC）中，而不需 要從外人獲得供體 HSC，再輸回到患者體內(nèi)產(chǎn)生 ALD 蛋白（ALDP），從而促進 VLCFAs 的 分解。ALDP 的表達及 Skysona 的治療作用有望終身有效。Skysona 治療目標(biāo)是阻止 CALD 的進展，并盡可能保留神經(jīng)功能，包括保留患者的運動功能和溝通能力。2021 年 8 月，Bluebird 公司宣布其治療腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（ALD）的慢病毒基因治療臨床試驗暫停，原因是一名

35、患者在治療過程中出現(xiàn)了骨髓增生異常綜合癥（MDS），該綜合征易導(dǎo)致白血病。此外，還有兩名患者出現(xiàn)骨髓細(xì)胞異常，可能會發(fā)展為骨髓增生異常綜合癥（MDS）。2021 年 12 月，F(xiàn)DA 授予 Bluebird 公司的 Skysona 產(chǎn)品優(yōu)先審查，此前 FDA 已授予 Skysona 治療 CALD 的孤兒藥資格（ODD）、罕見兒科疾病資格（RPDD）、突破性藥物資格（BTD）。圖表 8：全球基因治療發(fā)展歷程全覽資料來源：公開信息，蛋殼研究院政策助力，資本狂熱，基因治療前景廣闊政策助力基因治療領(lǐng)域健康發(fā)展政策助力基因治療領(lǐng)域健康發(fā)展。無論是“十四五”規(guī)劃將基因組學(xué)研究納入重點發(fā)展領(lǐng)域，罕見病相關(guān)

36、政策紅利推動疾病診療，還是監(jiān)管政策對 CRISPR-Cas9 等基因編輯工具的具體規(guī)范要求，都讓基因治療領(lǐng)域的發(fā)展更有跡可循。2021 年 3 月，中華人民共和國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十四個五年規(guī)劃和 2035 年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要（“十四五”規(guī)劃），將基因組學(xué)研究應(yīng)用，遺傳細(xì)胞和遺傳育種、合成生物、生物藥等技術(shù)創(chuàng)新列為重點發(fā)展領(lǐng)域?；虔煼ㄊ腔蚪M學(xué)研究應(yīng)用的核心新興領(lǐng)域。2019 年 2 月，罕見病診療指南（2019 年版），公布第一批罕見病目錄，積極探索進一步提升罕見病保障水平的可行路徑。國家層面對于健康中國的建設(shè)直接推動罕見病的防治，包括建立罕見病診療協(xié)作網(wǎng)、頒布首部罕見病診療指南、對罕見病藥

37、物實行減稅、對臨床急需孤兒藥實行臨床豁免等，一系列罕見病政策紅利將不斷提高孤兒藥可及性。2020 年 9 月，基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）中，對 CRISPR-Cas9 的相關(guān)監(jiān)管提出了專門的要求。政策摘錄：“對于 CRISPR-Cas9 等編輯工具相關(guān)的基因治療的產(chǎn)品，由于當(dāng)前的認(rèn)知和檢測手段較為有限，研究應(yīng)對此類產(chǎn)品進行更全面的安全性評估信息，包括編輯系統(tǒng)的選擇，序列設(shè)計等上游構(gòu)建的安全考慮，潛在脫靶位點的評估和檢測數(shù)據(jù)的確認(rèn)，編輯技術(shù)對細(xì)胞促瘤/成瘤的篩選風(fēng)險、編輯系統(tǒng)組分的免疫原性等，應(yīng)對潛在的風(fēng)險建立相應(yīng)的安全控制策略和檢測方法?！蓖瑫r，近年中國政府在倫理性角

38、度，發(fā)布的關(guān)于基因治療生產(chǎn)、質(zhì)控等全流程技術(shù)指導(dǎo)原則，體現(xiàn)出基因治療生產(chǎn)要求的逐漸規(guī)范化以及業(yè)界對于基因治療的理解不斷深入。2019 年 6 月，國家藥典委員會發(fā)布人用基因治療制品總論（公示稿），對基因治療制品生產(chǎn)制造、產(chǎn)品檢定、質(zhì)量控制等各環(huán)節(jié)做出要求。包括生產(chǎn)過程中使用的菌毒種和動物細(xì)胞基質(zhì)應(yīng)符合生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種管理規(guī)程和生物制品生產(chǎn)檢定用動物細(xì)胞基質(zhì)制備及檢定規(guī)程的相關(guān)要求。使用的原材料和輔料應(yīng)符合“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制規(guī)程”的相關(guān)要求等。2020 年 9 月，國家藥品審批中心發(fā)布基因治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿），對基因治療產(chǎn)品的生產(chǎn)用材料、制備

39、工藝與過程控制、質(zhì)量研究與質(zhì)量控制、穩(wěn)定性研究等方面提出指導(dǎo)意見。2021 年 3 月，國家衛(wèi)健委發(fā)布涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法（征求意見稿），所有涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究活動均應(yīng)當(dāng)接受倫理審查。2021 年 4 月，上海市人民政府辦公廳關(guān)于促進本市生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的若干意見，支持基因治療、細(xì)胞治療等高端生物制品；鼓勵通過合同生產(chǎn)組織或合同研發(fā)生產(chǎn)組織方 式，委托開展研發(fā)生產(chǎn)活動。2022 年 1 月，十四五醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃，重點開發(fā)細(xì)胞治療和基因治療藥物等新型生物藥的產(chǎn)業(yè)化制備技術(shù)。圖表 9：基因治療相關(guān)政策發(fā)布資料來源：公開信息，蛋殼研究院基因治療領(lǐng)域資本狂熱全球細(xì)胞與

40、基因治療投融資火熱。隨著 2017 年 FDA 批準(zhǔn) Luxturna，Kymriah 和 Yescarta以來，CGT 行業(yè)的快速發(fā)展吸引了大量資本的流入，據(jù) alliancerm 披露，全球 CGT 領(lǐng)域投融資總額從 2014 年約 50 億美元快速增長至 2021 年的約 230 億美金。圖表 10：2014-2021 年全球 CGT 領(lǐng)域投融資情況25020015010050020142015201620172018201920202021VCIPOFPOPEcorperate partnersalliancerm 官網(wǎng)，蛋殼研究院國內(nèi)基因治療領(lǐng)域多家企業(yè)頻獲融資，助推創(chuàng)新發(fā)展。無論是

41、基因治療藥物研發(fā)的基因增 補還是基因編輯領(lǐng)域，近年多家企業(yè)獲得大額融資。例如武漢紐福斯生物，杭州嘉因生物，至善唯新，博雅輯因，瑞風(fēng)生物，輝大基因，正序生物，銳正基因等，單輪即獲億元融資，另外，朗信生物累計獲數(shù)億元融資。同時，近年為 CGT 提供 CDMO 服務(wù)的企業(yè)也融資頻 繁，例如 2022 年 3 月 22 日科創(chuàng)板上市的和元生物，以及金斯瑞，宜明細(xì)胞，派真生物等，均獲單輪數(shù)億元融資。圖表 11：國內(nèi)基因治療領(lǐng)域頻獲融資細(xì)分領(lǐng)域企業(yè)名稱融資輪次融資時間融資金額投資方基因增補紐福斯生物C輪2021-11-224億人民幣招銀國際、國投招商、紅杉資本中國基金、陽光人壽B輪2021-02-094億

42、人民幣惠遠(yuǎn)資本、國方資本、園豐資本、紅杉資本中國基金、晟富華新投資、元禾控股、北極光創(chuàng)投A輪2020-04-081.3億人民幣紅杉資本中國基金、復(fù)星星未來、北極光創(chuàng)投股權(quán)融資2019-12-17未披露復(fù)星醫(yī)藥天使輪2018-04-03未披露薄荷天使基金、奇跡之光基金、北極光創(chuàng)投信念醫(yī)藥Pre-A輪2020-06-12未披露雙湖資本天使輪2019-06-21未披露成都市貝瑞和康基因技術(shù)股份有限公司，夏爾巴，北極光創(chuàng)投未公開2018-06-197000萬人民幣夏爾巴投資、極創(chuàng)金源、貝瑞和康天澤云泰Pre-A輪2021-10-15未披露正心谷創(chuàng)新資本，IDG資本，濟峰資本，高瓴創(chuàng)投，上海臨港藍(lán)灣私募

43、基金管理，蘇州千驥康睿投資中心（有限合伙），上海泰澤中匯生物科技合伙企業(yè)（有限合伙）天使輪2020-07-16未披露IDG資本，杏澤資本嘉因生物B+輪2021-06-05數(shù)千萬美元Temasek、博遠(yuǎn)資本、清池資本、CPE源峰、高瓴資本、濟峰資本B+輪2021-02-02數(shù)千萬美元洲嶺資本、君聯(lián)資本、凱泰資本、高瓴創(chuàng)投、博遠(yuǎn)資本、險峰旗云B輪2020-08-03數(shù)千萬美元君聯(lián)資本、凱泰資本、泰福資本、博遠(yuǎn)資本、險峰旗云A輪2019-08-311000萬美元凱泰資本、聯(lián)想之星、險峰旗云北京中因A輪2022-03-251億人民幣華醫(yī)資本、盈科資本、龍磐資本、雋賜投資Pre-A輪2020-12-28

44、7000萬人民幣荷塘創(chuàng)投領(lǐng)投，隆門資本、云石環(huán)球、普華資本、葦渡資本跟投天使輪2019-03-061000萬人民幣同創(chuàng)偉業(yè)領(lǐng)投，普華資本、奇?zhèn)悇?chuàng)投、首科開陽基金等跟投種子輪2018-07-20未披露海創(chuàng)菁英至善唯新A輪2021-02-09數(shù)億人民幣晨興創(chuàng)投、正心谷創(chuàng)新資本、德聯(lián)資本、磊梅瑞斯資本、君實生物、四川人才基金天使輪2018-11-28數(shù)千萬人民幣天府國際、生物城投資、KoreaInvestment Partners、四川雙創(chuàng)基金新泰達股權(quán)投資2020-01-081.1億人民幣灌漿島CGT CDMO和元生物IPO2022-03-2213.23億人民幣公開發(fā)行C+輪2020-12-07未

45、披露騰訊投資C輪2020-09-233億人民幣正心谷資本、晨興集團、臨港科創(chuàng)投、 夏爾巴資本、昆侖資本、金浦投資、博遠(yuǎn)資本Pre-C輪2020-07-072億人民幣倚鋒資本、正心谷創(chuàng)新資本、浦東科創(chuàng)、張江科投、金浦投資、盛山資產(chǎn)、喬貝創(chuàng)投、復(fù)容投資、豐航投資B+輪2020-03-061億人民幣金浦投資，華睿投資，倚鋒資本新三板定增2017-10-252100萬人民幣上海張江科技創(chuàng)業(yè)投資有限公司, 中信證券, 國金證券, 東北證券, 招商證券,華睿投資, 個人投資者新三板2016-12-16未披露公開發(fā)行A輪2015-05-202000萬人民幣華睿投資, 海越創(chuàng)投金斯瑞IPO2015-12-30

46、6.03億港元公開發(fā)行天使輪2009-06-011500萬美元貝祥投資集團、KPCB凱鵬華盈中國宜明細(xì)胞B輪2021-09-162億人民幣IDG資本、毅達資本、中關(guān)村啟航基金、方富資本、同創(chuàng)偉業(yè)、聚明創(chuàng)投、華蓋資本A輪2020-12-161.2億人民幣中關(guān)村啟航基金、方富資本、同創(chuàng)偉業(yè)、聚明創(chuàng)投、華蓋資本天使輪2019-10-211000萬人民幣同偉創(chuàng)業(yè)、奇輪天佑派真生物Pre-C輪2021-04-07數(shù)億人民幣招銀國際、凱泰資本、凱輝基金、廣州聚觀股權(quán)、紅杉資本、中國基金、元禾原點、德誠資本B+輪2020-10-24未透露凱輝基金、紅杉資本中國基金、元禾原點、德誠資本B輪2020-08-12

47、數(shù)千萬人民幣凱輝基金、元禾原點A輪2020-03-09未透露騰業(yè)創(chuàng)投Pre-A輪2019-07-26未透露凱泰資本資料來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫，公開信息，蛋殼研究院1.3.3 基因治療飛速發(fā)展，前景廣闊全球基因治療市場規(guī)模：根據(jù)Frost & Sullivan數(shù)據(jù)與預(yù)測，2020年全球基因治療市場規(guī)模達20.8億美元，2016-2020年CAGR為153.3，預(yù)計到2025年全球基因治療市場規(guī)模將達到 305.4億美元，2020-2025年CAGR高達71.2。中國基因治療市場規(guī)模：根據(jù)Frost & Sullivan數(shù)據(jù)與預(yù)測，2020年中國基因治療市場規(guī)模為2380萬元，2016-2020年CA

48、GR僅為12.2。隨著近年來國內(nèi)CGT臨床試驗的大量開展、基因治療產(chǎn)品的陸續(xù)獲批上市及相關(guān)產(chǎn)業(yè)政策支持，預(yù)計中國基因治療市場規(guī)模將迅速擴大，到2025年將達到178.9億元，2020-2025年CAGR達276.0。圖表 12：全球基因治療市場規(guī)模及增速Frost & Sullivan圖表 13：中國基因治療市場規(guī)模及增速Frost & Sullivan基因治療有效治愈罕見病，病毒載體是基因治療的關(guān)鍵鑰匙兩大技術(shù)路徑：基因增補相對成熟，基因編輯“功能強大”+“定向精準(zhǔn)”我們在第一章已經(jīng)對基因治療進行了清晰的定義，包括基因增補和基因編輯兩大技術(shù)路徑。從之前基因治療發(fā)展歷程的梳理中，我們發(fā)現(xiàn)，20

49、12 年，當(dāng) EMA 已經(jīng)批準(zhǔn)首款基因治療 產(chǎn)品 Glybera 之際，CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)才剛剛誕生。目前，基因增補技術(shù)相對成 熟，已有 6 款產(chǎn)品獲 FDA/EMA 批準(zhǔn)上市，為罕見病患者的治療提供希望，在研管線也非 常豐富，海外不少產(chǎn)品已進入擬上市/上市申請或臨床后期階段?；蚓庉嫞鳛槎ㄏ蚓珳?zhǔn) 且功能更為強大的技術(shù)，目前向臨床的轉(zhuǎn)化大多處于早期階段，尚無產(chǎn)品上市，但多個臨 床試驗正在進行中，且臨床效果不錯。長遠(yuǎn)來看，基因編輯在未來十年將迎來更加快速的 發(fā)展，逐步也將有產(chǎn)品上市。基因增補技術(shù)相對成熟，已有數(shù)款上市產(chǎn)品目前獲批的基因治療產(chǎn)品集中在罕見病領(lǐng)域。從 2012 年

50、至 2021 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 2 款產(chǎn)品，EMA 批準(zhǔn)了 6 款產(chǎn)品（2 款是 FDA 先批準(zhǔn)）。FDA 批準(zhǔn)了 2 款產(chǎn)品，均基于腺相關(guān)病毒 AAV 載體。2017 年批準(zhǔn)的 Spark 公司的 Luxturna 產(chǎn)品，用于治療雙等位 RPE65 基因突變導(dǎo)致的 2 型先天性黑蒙癥 LCA，以及 2019年批準(zhǔn)的諾華的 Zolgensma 產(chǎn)品，用于治療 2 歲以下的脊髓性肌肉萎縮癥 SMA。EMA 批準(zhǔn)了 6 款產(chǎn)品。除了 FDA 率先批準(zhǔn)的上述兩款產(chǎn)品，還有 2012 年批準(zhǔn)的 uniQure公司的 Glybera 產(chǎn)品，也是基于 AAV 載體，是 EMA 批準(zhǔn)的首款基因治療產(chǎn)品，用

51、于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥 LPLD，但由于定價高達 120 萬美元，銷售情況堪憂，被迫于 2017 年 10 月退市。2016 年，EMA 批準(zhǔn)了第二款基因治療產(chǎn)品，GSK 公司的 Strimvelis，基于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，用于治療腺苷脫氨酶 ADA 突變導(dǎo)致的重度聯(lián)合免疫缺陷癥(ADA-SCID)，定價仍高居 66.5 萬美元，且 ADA-SCID 極為罕見，每年歐洲僅新增 15 例患者，因此截至 2017 年，僅 2 名患者接受治療，2018 年 4 月，GSK 將 Strimvelis 出售給 Orchard，當(dāng)時僅5 例患者接受了該治療。2019 年和 2021 年，EMA 先后批準(zhǔn)了

52、 Bluebird 公司基于慢病毒載體的 Zynteglo 和 Skysona 產(chǎn)品，分別用于治療 12 歲及以上的非 0 /0 基因型輸血依賴性 -地中海貧血(TDT)，和早期腦性腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）。圖表 14：當(dāng)前獲批上市的基因增補產(chǎn)品給藥途徑產(chǎn)品名稱企業(yè)名稱獲批時間及機構(gòu)上市地區(qū)適應(yīng)癥遞送基因片段病毒載體體內(nèi)GlyberauniQure2012.11（EMA）歐洲脂蛋白脂肪酶缺乏癥（LPLD）LPLDAAV1Luxturna羅氏/Spark2017.12（FDA）2019（EMA）美國，歐洲，澳大利亞，加拿大雙等位RPE65基因突變導(dǎo)致的2型先天性黑蒙癥（LCA）RPE65

53、AAV2Zolgensma諾華/AveXis2019.05（FDA）2020（EMA）美國，歐洲，日本，澳大利亞，加拿大，以色列，中國臺灣，韓國2歲以下的脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）SMN1AAV9體外StrimvelisOrchard/ GSK2016.05（EMA）歐洲腺苷脫氨酶ADA突變導(dǎo)致的重度聯(lián)合免疫缺陷癥(ADA-SCID)ADARVZyntegloBluebird2019.06（EMA）歐洲12歲及以上的非0 / 0基因型輸血依賴性-地中海貧血(TDT)珠蛋白基因LVSkysonaBluebird2021.07（EMA）歐洲早期腦性腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）ABCD1LV資料

54、來源：公開信息，蛋殼研究院整理Luxturna，F(xiàn)DA 首款基因增補產(chǎn)品，有效治愈 2 型先天性黑蒙癥 LCA2017 年 12 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了全球首款基因治療產(chǎn)品 Luxturna，用于治療雙等位 RPE65 基因突變導(dǎo)致的 2 型先天性黑蒙癥 LCA（遺傳進行性視網(wǎng)膜罕見?。Ｖ虏C理：已有研究發(fā)現(xiàn)了 19 個與 LCA 相關(guān)的致病基因，其中由 RPE65 基因純合子突變導(dǎo)致的 LCA 稱為 LCA I I 型，約占 LCA 的 16。RPE65 基因的產(chǎn)物 RPE65（視網(wǎng)膜色素上皮特異性蛋白 65kDa）是一種類維生素 A 異構(gòu)酶，其功能是將全反式視黃酯轉(zhuǎn)換為 11-順式視黃醛，從

55、而完成視色素的循環(huán)再生。RPE65 基因突變導(dǎo)致 RPE65 蛋白失去異構(gòu)酶活性，缺乏 RPE65 將導(dǎo)致視黃酯的局部堆積，從而引起光感受器細(xì)胞的進行性萎縮，不能對光發(fā)生反應(yīng)，患兒出生后即開始出現(xiàn)視力的逐步受損，最終導(dǎo)致視力喪失。治療機制：Luxturna 以 AAV2 為載體，遞送正常的 RPE65 基因，直接注射到視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞中，使視網(wǎng)膜細(xì)胞重新獲得合成全反式規(guī)黃酯異構(gòu)酶的能力，逐漸恢復(fù)視覺感光能力。商業(yè)化現(xiàn)狀：患者只需單次注射一支即可達到治療效果，Luxturna 每支價格 42.5 萬美元，雙眼治療費 85 萬美元。2018 年，銷售額 2700 萬美元，截至 2019

56、 年 9 月，銷售額 2800 萬美元（2019 年 10 月羅氏收購 Spark 后未披露）。圖表 15：Luxturna 基因治療產(chǎn)品的作用機制資料來源：Gene therapy beyond luxturna: a new horizon of the treatment for inherited retinal diseaseZolgensma，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)“全球最昂貴藥物”，有效治愈脊髓性肌肉萎縮癥 SMA2019 年 5 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了諾華公司的 Zolgensma 產(chǎn)品，用于治療 2 歲以下的脊髓性肌肉萎縮癥 SMA。2018 年 5 月，SMA 被列入國家衛(wèi)健委等部門聯(lián)合

57、制定的第一批罕見病目錄。致病機理： SMA 是一種運動神經(jīng)元性疾病， 嬰幼兒時期發(fā)病，由存活運動神經(jīng)元 1（SMN1）基因突變導(dǎo)致。該基因編碼存活運動神經(jīng)元（SMN）蛋白，這是一種遍布全身的蛋白質(zhì)，對于稱為運動神經(jīng)元的特異神經(jīng)細(xì)胞的維持和功能至關(guān)重要，大腦和脊髓中的運動神經(jīng)元控制整個身體的肌肉運動。由 SMN1 基因突變引起的 SMA 通常根據(jù)發(fā)病年齡和嚴(yán)重程度分為幾種亞型。嬰兒期發(fā)病的 SMA 是最嚴(yán)重和最常見的亞型?；加羞@種疾病的兒童抬頭、吞咽和呼吸都有問題。這些癥狀可能在出生時出現(xiàn)，也可能在 6 個月后出現(xiàn)。在新生兒中，SMA 發(fā)病率為六千分之一至一萬分之一，預(yù)計國內(nèi) SMA 患者約 1

58、200-2000人。常規(guī)人群中，約每 40 人50 人就有 1 個是 SMA 致病基因攜帶者。治療機制：Zolgensma 以 AAV9 為載體，能夠透過血腦屏障，將 SMN1 基因遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。商業(yè)化現(xiàn)狀：Zolgensma 是全球最昂貴的藥物，定價高達 212.5 萬美元，不過患者只需接 受一次靜脈注射給藥，就能在細(xì)胞中長期表達 SMN 蛋白，實現(xiàn)長期緩解甚至治愈。目前 Zolgensma 已經(jīng)在全球近 40 個國家和地區(qū)獲批，2019 年獲批當(dāng)年銷售額 3.61 億美元， 2020 年 Zolgensma 的銷售額達 9.2 億美元，同比增長 151。2021 年銷售額 13.51

59、 億美元，增速 47。2022Q1 銷售額 3.63 億美元，增速 18。2020 年 5 月，Zolgensma 被納入日本 醫(yī)保，患者只需支付 30費用，2021 年 3 月 Zolgensma 被納入英國國家醫(yī)療服務(wù)體系。圖表 16：SMA 致病機理資料來源：公開信息，蛋殼研究院基因增補在研管線豐富，海外不少產(chǎn)品已進入擬上市/上市申請或臨床后期階段海外基因增補產(chǎn)品的在研管線豐富。經(jīng)蛋殼研究院匯總整理，2022 年即將有 3 款擬上市產(chǎn) 品，以及 6 款擬提交上市申請 BLA 的產(chǎn)品，以及十幾款已經(jīng)進入臨床 3 期的在研管線?？v 觀海外基因增補技術(shù)的在研管線，我們發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品以體內(nèi)基因治療為

60、主，且基于 AAV 載體；體外治療大多基于 LV 載體，包括 Bluebird 公司的兩款擬上市產(chǎn)品 beti-cel 和 eli-cel， PDUFA 目標(biāo)日期分別為 2022 年 8 月 19 日和 2022 年 9 月 16 日。不少產(chǎn)品目前 beti-cel 療 法已獲 FDA 優(yōu)先審評資格，如果獲得 FDA 的批準(zhǔn)，預(yù)計該療法會成為潛在的美國首個針 對地中海貧血患者的慢病毒載體基因療法。此前 FDA 曾授予 Instiladrin 產(chǎn)品快速通道資格，突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評資格，并接收遞交的 BLA。如果 2022 年獲得批準(zhǔn)，該療法將為 對 BCG 無反應(yīng)的 NMIBC 患者提供一