隧道烘箱驗(yàn)證方法

1、隧道烘箱溫度驗(yàn)證方案設(shè)備名稱：隧道烘箱規(guī)格型號(hào)： HQL3360生產(chǎn)廠家：使用廠家：有限公司安裝位置：滅菌物品： 7ml 、 10ml 、 25ml 管制西林瓶； 7ml 、 12ml 模制西林瓶驗(yàn)證時(shí)間： TOC o 1-5 h z 一、驗(yàn)證實(shí)施的條件3二、驗(yàn)證的實(shí)施41、空載熱分布測(cè)試42、滿載熱分布測(cè)試63、滿載熱穿透測(cè)試84、生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗(yàn) 105、驗(yàn)證結(jié)果的綜合評(píng)價(jià)13驗(yàn)證的實(shí)施條件1驗(yàn)證名稱隧道烘箱溫度驗(yàn)證方案2驗(yàn)證目的檢查并確認(rèn)隧道烘箱在 SOP（ BY/5SJ-101-2004）控制條件下空載熱分 布、滿載熱分布（即溫度均一性）符合 GMP 規(guī)定要求，滿載熱穿透能 夠達(dá)到

2、除熱原的作用。3驗(yàn)證依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南 2003 版4驗(yàn)證周期 根據(jù)設(shè)備使用情況，每年對(duì)設(shè)備進(jìn)行一次驗(yàn)證。5驗(yàn)證小組人員及其分工部門姓名分工負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審批及組織驗(yàn)證方案的實(shí)施。生產(chǎn)部負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)驗(yàn)證工作，驗(yàn)證方案的審核。質(zhì)監(jiān)部負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的評(píng)價(jià)。機(jī)動(dòng)部負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案、實(shí)施驗(yàn)證和匯總報(bào)告。機(jī)動(dòng)部負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案、實(shí)施驗(yàn)證和匯總報(bào)告。生產(chǎn)部按照 SOP 規(guī)定，操作隧道烘箱。6驗(yàn)證用標(biāo)準(zhǔn)儀器：美國(guó) KAYE 公司溫度驗(yàn)證驗(yàn)證儀；HTR-400 溫度干井；IRTD-400 智能熱電阻 （技術(shù)參數(shù)見校驗(yàn)報(bào)告 ）；T 型熱電偶驗(yàn)證的實(shí)施空載熱分布測(cè)試驗(yàn)證目的 檢查并確認(rèn)隧道烘箱在 SOP控

3、制條件下，空載運(yùn)行時(shí)隧道烘箱的溫度 均一性符合 GMP規(guī)范。驗(yàn)證規(guī)程檢查 KAYE驗(yàn)證儀，模擬運(yùn)行以證實(shí)其處于正常狀態(tài)。驗(yàn)證人員對(duì)隧道烘箱進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考察，以設(shè)計(jì) T 型熱電偶進(jìn)入隧道烘箱 內(nèi)部的方式及測(cè)點(diǎn)的分布。10 支 T型熱電偶的分布參考下圖隧道烘箱網(wǎng)帶有效寬度為 618mm。10 支 T型熱電偶垂直于網(wǎng)帶運(yùn)行方向均勻分布， 從左往右編號(hào)依次為 101 到 110各點(diǎn)坐標(biāo)（以網(wǎng)帶最左端為 0 點(diǎn)，單位： mm）1011021031041051061071081091103092154216278340402464526588使用 HTR-400 溫度干井及 IRTD-400 智能熱電阻， 對(duì)

4、驗(yàn)證所需的 T 型 熱電偶進(jìn)行前校驗(yàn)， 保證可以正常使用的 T 型熱電偶數(shù)量大于等于設(shè) 計(jì)所需數(shù)量，校驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告見附件。按照熱電偶的分布圖將 10支 T型熱電偶布到隧道烘箱內(nèi)。通知生產(chǎn)操作人員和技術(shù)人員，做好驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作。啟動(dòng) KAYE溫度驗(yàn)證儀， 設(shè)定采集數(shù)據(jù)記錄的時(shí)間間隔為 30s，驗(yàn)證記錄周期不小于隧道烘箱的滅菌周期。操作人員按 SOP規(guī)定進(jìn)行隧道烘箱的操作，溫度數(shù)據(jù)記錄和相應(yīng)最大 溫差等的計(jì)算由 KAYE溫度驗(yàn)證儀自動(dòng)完成，驗(yàn)證過程中的相關(guān)數(shù)據(jù) 由小組成員記錄，記錄時(shí)間間隔與驗(yàn)證儀所設(shè)定時(shí)間間隔相等。驗(yàn)證連續(xù)進(jìn)行三次，以確定結(jié)果的重現(xiàn)性?？蛰d熱分布測(cè)定結(jié)果記錄見附件判斷標(biāo)準(zhǔn)： 滅菌

5、階段，隧道烘箱達(dá)到穩(wěn)定時(shí)空載熱分布的最大溫差 15。對(duì)空載熱分布測(cè)定結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，記錄見表 1：表 空載熱分布結(jié)果分析加*部分的數(shù)據(jù)另附紀(jì)錄 , 由公司負(fù)責(zé)提供 .溫濕度 A 為每次測(cè)試前紀(jì)錄 ; 溫濕度 B為每次測(cè)試后紀(jì)錄項(xiàng)目第一次第二次第三次平均要求結(jié)論環(huán) 境 參 數(shù) 考 察設(shè)備溫度預(yù) 熱 段 *（）加 熱 段 *（）冷 卻 段 *（）隧道烘箱車速（瓶 / 分鐘）洗瓶機(jī)壓縮空氣壓力 Pa0.060.06 0.12壓差萬(wàn)級(jí)相對(duì)十萬(wàn)級(jí) * （MPa）5十萬(wàn)級(jí)相對(duì)一般區(qū)域 *（MPa）5風(fēng)機(jī)頻率預(yù)熱段6加熱段8冷卻段6房間溫度 A（）1826房間溫度 B（）1826房間濕度 A（）65房間濕

6、度 B（）65驗(yàn)證數(shù)據(jù)考察加 熱 段最高溫度（）345序號(hào)最低溫度（）序號(hào)溫差（）15意外情況第一次： 第二次： 第三次：空載熱分布實(shí)驗(yàn)綜合評(píng)價(jià)驗(yàn)證人： 驗(yàn)證時(shí)間：滿載熱分布測(cè)試驗(yàn)證目的 檢查并確認(rèn)隧道烘箱在 SOP控制條件下，滿載運(yùn)行時(shí)隧道烘箱的溫度 均一性符合 GMP規(guī)范要求。驗(yàn)證規(guī)程檢查 KAYE驗(yàn)證儀，模擬運(yùn)行以證實(shí)其處于正常狀態(tài)。驗(yàn)證人員對(duì)隧道烘箱進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考察，以設(shè)計(jì) T 型熱電偶進(jìn)入隧道烘箱 內(nèi)部的方式及測(cè)點(diǎn)的分布。10 支 T型熱電偶的分布參考下圖隧道烘箱網(wǎng)帶有效寬度為 618mm。10 支 T型熱電偶橫向均勻分布，從左往右編號(hào)依次為 101到 110 各點(diǎn)坐標(biāo)（以網(wǎng)帶最左端為

7、0 點(diǎn)，單位： mm）10110210310410510610710810911030921542162783404024645265882.2.4. 使用 HTR-400 溫度干井及 IRTD-400 智能熱電阻， 對(duì)驗(yàn)證所需的 T 型熱電偶進(jìn)行前校驗(yàn)， 保證可以正常使用的 T 型熱電偶數(shù)量大于等于設(shè) 計(jì)所需數(shù)量，校驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告見附件。按照熱電偶的分布圖將 10支 T型熱電偶布到隧道烘箱內(nèi)。通知生產(chǎn)操作人員和技術(shù)人員，做好驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作。啟動(dòng) KAYE溫度驗(yàn)證儀， 設(shè)定采集數(shù)據(jù)記錄的時(shí)間間隔為 30s，驗(yàn)證記錄周期不小于隧道烘箱的滅菌周期。操作人員按 SOP規(guī)定進(jìn)行隧道烘箱的操作，溫度數(shù)據(jù)記

8、錄和相應(yīng)最大 溫差等的計(jì)算由 KAYE溫度驗(yàn)證儀自動(dòng)完成，驗(yàn)證過程中的相關(guān)數(shù)據(jù) 由小組成員記錄，記錄時(shí)間間隔與驗(yàn)證儀所設(shè)定時(shí)間間隔相等。驗(yàn)證連續(xù)進(jìn)行三次，以確定結(jié)果的重現(xiàn)性。滿載熱分布測(cè)定結(jié)果記錄見附件。判斷標(biāo)準(zhǔn)： 滅菌階段，隧道烘箱達(dá)到穩(wěn)定時(shí)滿載熱分布的最大溫差 10。對(duì)滿載熱分布測(cè)定結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，記錄見表 2：表 滿載熱分布結(jié)果分析加*部分的數(shù)據(jù)另附紀(jì)錄 , 由公司負(fù)責(zé)提供 .溫濕度 A 為每次測(cè)試前紀(jì)錄 ; 溫濕度 B為每次測(cè)試后紀(jì)錄項(xiàng)目第一次第二次第三次平均要求結(jié)論環(huán) 境 參 數(shù) 考 察設(shè)備溫度預(yù) 熱 段 *（）加 熱 段 *（）冷 卻 段 *（）隧道烘箱車速（瓶 / 分鐘）洗瓶機(jī)

9、壓縮空氣壓力 Pa0.06 0.12壓差萬(wàn)級(jí)相對(duì)十萬(wàn)級(jí) * （MPa）5十萬(wàn)級(jí)相對(duì)一般區(qū)域 *（MPa）5風(fēng)機(jī)頻率預(yù)熱段6加熱段8冷卻段6房間溫度 A（）1826房間溫度 B（）1826房間濕度 A（）65房間濕度 B（）65驗(yàn)證數(shù)據(jù)考察加 熱 段最高溫度（）345序號(hào)最低溫度（）序號(hào)溫差（）10意外情況第一次： 第二次： 第三次：滿載熱分布實(shí)驗(yàn)綜合評(píng)價(jià)驗(yàn)證人： 驗(yàn)證時(shí)間：滿載熱穿透驗(yàn)證目的 檢查并確認(rèn)隧道烘箱在 SOP控制條件下，滿載運(yùn)行時(shí)隧道烘箱能達(dá)到 所要求的滅菌及除熱原效果， 即滅菌后生物負(fù)荷存活的概率小于 10-12驗(yàn)證規(guī)程檢查 KAYE驗(yàn)證儀，模擬運(yùn)行以證實(shí)其處于正常狀態(tài)。驗(yàn)證人員

10、對(duì)隧道烘箱進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考察，以設(shè)計(jì) T 型熱電偶進(jìn)入隧道烘箱內(nèi)部的方式及測(cè)點(diǎn)的分布。3.2.3. 10 支 T型熱電偶的分布參考下圖隧道烘箱網(wǎng)帶有效寬度為 618mm。10支 T型熱電偶橫向均勻分布，從左往右編號(hào)依次為 101到110 各點(diǎn)坐標(biāo)（以網(wǎng)帶最左端為 0 點(diǎn)，單位： mm）10110210310410510610710810911030921542162783404024645265883.2.4. 使用 HTR-400 溫度干井及 IRTD-400 智能熱電阻， 對(duì)驗(yàn)證所需的 T 型熱電偶進(jìn)行前校驗(yàn)， 保證可以正常使用的 T 型熱電偶數(shù)量大于等于設(shè) 計(jì)所需數(shù)量，校驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告見附件。按照

11、熱電偶的分布圖將 10支 T型熱電偶布到隧道烘箱內(nèi)。通知生產(chǎn)操作人員和技術(shù)人員，做好驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作。啟動(dòng) KAYE溫度驗(yàn)證儀， 設(shè)定采集數(shù)據(jù)記錄的時(shí)間間隔為 30s，驗(yàn)證記錄周期不小于隧道烘箱的滅菌周期。操作人員按 SOP規(guī)定進(jìn)行隧道烘箱的操作，溫度數(shù)據(jù)記錄和相應(yīng)最大 溫差等的計(jì)算由 KAYE溫度驗(yàn)證儀自動(dòng)完成，驗(yàn)證過程中的相關(guān)數(shù)據(jù) 由小組成員記錄，記錄時(shí)間間隔與驗(yàn)證儀所設(shè)定時(shí)間間隔相等。驗(yàn)證連續(xù)進(jìn)行三次，以確定結(jié)果的重現(xiàn)性。滿載熱穿透測(cè)定結(jié)果記錄見附件。判斷標(biāo)準(zhǔn)：滅菌階段，隧道烘箱滿載熱穿透的 min-Aleth 值 30對(duì)滿載熱穿透測(cè)定結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，記錄見表 3：表3滿載熱穿透結(jié)果分

12、析加*部分的數(shù)據(jù)另附紀(jì)錄 , 由公司負(fù)責(zé)提供 .溫濕度 A 為每次測(cè)試前紀(jì)錄 ; 溫濕度 B為每次測(cè)試后紀(jì)錄項(xiàng)目第一次第二次第三次平均要求結(jié)論環(huán) 境 參 數(shù) 考 察設(shè)備溫度預(yù) 熱 段 *（）加 熱 段 *（）冷 卻 段 *（）隧道烘箱車速（瓶 / 分鐘）洗瓶機(jī)壓縮空氣壓力 Pa0.06 0.12壓差萬(wàn)級(jí)相對(duì)十萬(wàn)級(jí) * （MPa）5十萬(wàn)級(jí)相對(duì)一般區(qū)域 *（MPa）5風(fēng)機(jī)頻率預(yù)熱段6加熱段8冷卻段6房間溫度 A（）1826房間溫度 B（）1826房間濕度 A（）65房間濕度 B（）65驗(yàn)證數(shù)據(jù)考察加 熱 段min-Aleth 值30序號(hào)意外情況第一次：第二次：第三次：滿載熱穿透實(shí)驗(yàn)綜合評(píng)價(jià)驗(yàn)證人：

13、 驗(yàn)證時(shí)間：生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康臋z查并確認(rèn)隧道烘箱在 SOP控制條件下，對(duì)于除熱原過程必須達(dá)到內(nèi) 毒素下降大于 3 個(gè)對(duì)數(shù)單位的滅活效果。檢 驗(yàn)方法：按中國(guó)藥典細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法規(guī)定操作。生物指示劑：大腸桿菌內(nèi)毒素（ Escherichia coli endoxin）評(píng) 價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：在設(shè)定的溫度和時(shí)間內(nèi)細(xì)菌內(nèi)毒素生物活性下降數(shù)應(yīng)大于 3 個(gè)對(duì)數(shù)單位的滅活率。試 劑盒組成：驗(yàn)證用細(xì)菌內(nèi)毒素指示劑（ 1000-4000EU/ 支）、細(xì)菌內(nèi) 毒素檢查用水、鱟試劑等和陽(yáng)性對(duì)照用細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品 （ 2-10EU/ 支）。試驗(yàn)規(guī)程任取一支細(xì)菌內(nèi)毒素指示劑用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水 1ml 溶解， 在旋渦

14、混合器上混勻 15 分鐘，然后稀釋 P/2 、P/、2P/ 和 4P/ 倍（注： P 為內(nèi)毒素標(biāo)示值，為鱟試劑標(biāo)示靈敏度。 ）驗(yàn)證其 效價(jià)。當(dāng)測(cè)定值在標(biāo)示值的50%-200%內(nèi)，按標(biāo)示值使用。首先用酒精棉球?qū)?nèi)毒素指示劑消毒，然后沿安瓿的易折點(diǎn)開 啟內(nèi)毒素指示劑，并將 10 支指示劑按分布圖固定在隧道烘箱相應(yīng) 位置，設(shè)備按實(shí)際生產(chǎn)運(yùn)行條件下操作，操作完畢取出內(nèi)毒素指示 劑，放置 10-15 分鐘冷卻至常溫備用。10 支大腸桿菌內(nèi)毒素生物指示劑的分布參考下圖隧道烘箱網(wǎng)帶有效寬度為 618mm。10 支大腸桿菌內(nèi)毒素生物指示劑橫向均勻分布， 從左往右編號(hào)依次為 101 到110 各點(diǎn)坐標(biāo)（以網(wǎng)帶最

15、左端為 0 點(diǎn)，單位： mm）10110210310410510610710810911030921542162783404024645265884.6.4. 將上述內(nèi)毒素指示劑用 1ml 的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水溶解，在旋渦混合器上混勻 15 分鐘，將該溶液稀釋 n 倍（ n=內(nèi)毒素指示 劑標(biāo)示單位 /1000 ），每稀釋一步均應(yīng)在旋渦混合器上混勻 30 秒鐘。按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定內(nèi)毒素活性應(yīng)降低3 個(gè)數(shù)量級(jí)，即內(nèi)毒素指示劑實(shí)測(cè)活性單位應(yīng)低于 4EU/ 支。4.6.5. 另取細(xì)菌內(nèi)毒素陽(yáng)性對(duì)照品按操作規(guī)程制成2（為鱟試劑的標(biāo)示靈敏度）的標(biāo)準(zhǔn)溶液做陽(yáng)性對(duì)照。陽(yáng)性對(duì)照： （做 2 管）分別取 0.1ml 濃度

16、為 2的內(nèi)毒素稀釋液加入 2 支已經(jīng)復(fù)溶好 的鱟試劑管內(nèi)或原 0.1mlTAL 安瓿內(nèi)即可。做陽(yáng)性對(duì)照的目的 是為了驗(yàn)證鱟試劑標(biāo)示靈敏度的準(zhǔn)確性和內(nèi)毒素指示劑的生 物活性供試品溶液： （做 2 管）分別取 0.1ml 已經(jīng)制備好的 n 倍稀釋液加入 2 支已經(jīng)復(fù)溶好的 鱟試劑管內(nèi)或原 0.1mlTAL 安瓿內(nèi)即可。供試品溶液的結(jié)果用 于直接判斷隧道烘箱干熱滅菌除熱原的有效性。陰性對(duì)照： （做 2 管）分別取 0.1ml 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水加入 2 支已經(jīng)復(fù)溶好的鱟試 劑管內(nèi)或原 0.1mlTAL 安瓿內(nèi)即可。 陰性對(duì)照的目的是為了判斷 操作過程有無外源性污染。操作規(guī)程參考中國(guó)藥典附錄細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法 。4.7. 結(jié) 果判斷：保溫 60 分鐘 2 分鐘后觀察結(jié)果。若陰性對(duì)照溶液的平行管均 為陰性，陽(yáng)性對(duì)照溶液的平行管均為陽(yáng)性，試驗(yàn)有效。 若供試品溶液的兩個(gè)平行管都為陰性，判為符合規(guī)定；若供試 品溶液的兩個(gè)平行管均為陽(yáng)性，判供試品不符合規(guī)定。若供試 品溶液的