治療藥物監(jiān)測(cè)與合理用藥課件

1、第3章 治療藥物監(jiān)測(cè)與合理用藥第3章 治療藥物監(jiān)測(cè)與合理用藥第3章 治療藥物監(jiān)測(cè)與合理用藥第3章 治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥方案 Therapeutic Drug Mornitoring 2第1頁(yè)，共69頁(yè)。第3章 治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥方案 Therapeutic Drug Mornitoring 第2頁(yè)，共69頁(yè)。2主要內(nèi)容一、治療藥物監(jiān)測(cè)概念、意義二、TDM的藥理學(xué)基礎(chǔ)三、影響血藥濃度的因素四、TDM的臨床指征五、TDM的實(shí)施方法六、給藥方案設(shè)計(jì)與調(diào)整第3頁(yè)，共69頁(yè)。3TDM又稱(chēng)“臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)”Clinical pharmacokinetic mornitoring，簡(jiǎn)稱(chēng)CPM什么是治療藥物

2、監(jiān)測(cè)？(therapeutic drug mornitoring，TDM)第4頁(yè)，共69頁(yè)。4TDM的定義采用靈敏的分析測(cè)定手段，測(cè)定血液和其他生物體液中藥物或其代謝物濃度，并運(yùn)用藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，從而制定最佳用藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥，做到合理用藥。 第5頁(yè)，共69頁(yè)。5TDM的意義臨床合理用藥控制藥品質(zhì)量新藥研制，老藥改進(jìn)提供法律依據(jù)第6頁(yè)，共69頁(yè)。6TDM的臨床價(jià)值使給藥方案?jìng)€(gè)體化 診斷和處理藥物過(guò)量中毒 進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究,探討新藥的給藥方案 降低治療費(fèi)用 避免法律糾紛第7頁(yè)，共69頁(yè)。7藥物治療中的常見(jiàn)問(wèn)題認(rèn)為藥物劑量與血藥濃度之間成線性相關(guān)如果藥物劑量增加，其血藥濃度也

3、會(huì)成線性比例的上升如果臨床觀察結(jié)果顯示病人未出現(xiàn)相應(yīng)的藥物反應(yīng)，則應(yīng)增加藥物用量 第8頁(yè)，共69頁(yè)。8藥物治療中的常見(jiàn)問(wèn)題 傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥 一些患者得到有效治療另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效還有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)第9頁(yè)，共69頁(yè)。9藥物治療中的常見(jiàn)問(wèn)題 劑量不足引起的無(wú)效被誤認(rèn)為藥物無(wú)效或選藥不當(dāng)放棄使用劑量過(guò)大引起的中毒被誤認(rèn)為病人對(duì)藥物耐受性太差放棄使用最終有可能認(rèn)為該例難以治療第10頁(yè)，共69頁(yè)。10血 藥 濃 度00時(shí) 間最高安全濃度最小有效濃度第11頁(yè)，共69頁(yè)。11不同患者對(duì)劑量的需求不同 劑量 吸收的完全程度 表觀分布容積 身材與體質(zhì) 藥物在體內(nèi)的分布 與無(wú)活性部位結(jié)合

4、 清除速率（代謝、排泄） 血藥濃度 作用部位藥物濃度 功能狀態(tài) 擴(kuò) 主 病理干擾 散 動(dòng) 產(chǎn)生耐受性 轉(zhuǎn) 合并用藥 運(yùn) 藥物效應(yīng)濃度第12頁(yè)，共69頁(yè)。12第13頁(yè)，共69頁(yè)。13舉例：苯妥英鈉的個(gè)體差異42例癲癇病人，每日劑量均為300mg時(shí)測(cè)得血清苯妥英鈉濃度11例(26.2)在有效范圍內(nèi)(10-20gm1) 23例(54.8)，低于10gm1的，8 例(19)高于20gml的其中有3例超過(guò)30gml 第14頁(yè)，共69頁(yè)。14抗高血壓的劑量范圍藥物每日劑量（mg）相差倍數(shù)被調(diào)查人數(shù)氫氯噻嗪50-2004400利血平0.125-1.08100肼屈嗪50-50010200普萘洛爾40-5001

5、5200胍乙啶10-50050200第15頁(yè)，共69頁(yè)。15如何合理用藥 個(gè)體化給藥只有針對(duì)每個(gè)病人的具體情況制定出給藥方案，才可能使藥物治療安全有效客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)在沒(méi)有TDM技術(shù)以前，很難做到個(gè)體化給藥。因?yàn)榕R床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標(biāo)第16頁(yè)，共69頁(yè)。16通過(guò)TDM和個(gè)體給藥方案使癲癇發(fā)作的控制率從47，提高到74 老年心衰患者地高辛中毒率從44下降至5以下 TDM對(duì)藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)作用第17頁(yè)，共69頁(yè)。17二、TDM的藥理學(xué)基礎(chǔ) 濃度與效應(yīng)的關(guān)系大多數(shù)藥物藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物在受體部位的濃度呈正比直接測(cè)定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚無(wú)法做到第18頁(yè)

6、，共69頁(yè)。18 濃度測(cè)定通常只能測(cè)定血液中的藥物濃度血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度藥理作用與血藥濃度相關(guān)性強(qiáng)于與每日總劑量的相關(guān)性第19頁(yè)，共69頁(yè)。19藥物效應(yīng)與血藥濃度關(guān)系保 泰 松兔：300mg/kg； 人：5-10mg/kg抗炎作用的有效血藥濃度均為100-150ug/ml環(huán)己巴比妥小鼠、大鼠、家兔100mg/kg代謝速度不同，維持時(shí)間相差4-7倍蘇醒時(shí)，血藥濃度均為60ug/ml第20頁(yè)，共69頁(yè)。20藥物效應(yīng)與血藥濃度關(guān)系 血藥濃度（mg/L）50-100250350-400550-850800-11001250-14001600-1800療效或中毒鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕抗炎

7、輕度中毒中度中毒重癥中毒致死藥物的效應(yīng)不是由劑量而是由血藥濃度決定的例1：血水楊酸鹽血藥濃度與療效和毒性的關(guān)系第21頁(yè)，共69頁(yè)。21藥物效應(yīng)與血藥濃度關(guān)系 藥物的效應(yīng)不是由劑量而是由血藥濃度決定的 血藥濃度（mg/L）10-2020-3030-4040療效或中毒抗癲癇眼球震顫運(yùn)動(dòng)失調(diào)精神失常例2：苯妥英鈉血藥濃度與療效和毒性的關(guān)系第22頁(yè)，共69頁(yè)。22名稱(chēng)濃度范圍名稱(chēng)濃度范圍洋地黃毒甙1430g/L普魯卡因胺48mg/L地 高 辛0.92g/L普萘洛爾2050g/L苯妥英鈉1020mg/L安 定0.52.5g/L撲 米 酮1020mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥1020mg/L甲丙氨

8、酯10mg/L酰胺咪嗪38mg/L甲 喹 酮5mg/L乙 琥 胺3050mL/l奎 尼 丁25mg/L利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林50140g/L磺胺異噁唑90100mg/L茶 堿1020mg/L水楊酸鹽150300mg/L甲苯磺丁脲5396mg/L丙 咪 嗪50160g/L 一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍第23頁(yè)，共69頁(yè)。23三、影響血藥濃度的因素藥物因素制劑因素藥物的相互作用生理因素：年齡、性別病理因素：肝、腎功能等遺傳因素：環(huán)境因素：機(jī)體因素第24頁(yè)，共69頁(yè)。24例：影響因素（年齡） 小兒與成人藥物半衰期（h）的比較藥物嬰兒兒童成人慶大霉素3-61-

9、31-2.5地高辛35-88/30-60茶堿23-362.3-4.54.1-7.0撲熱息痛494.53.6苯妥英25-10010-2012-18第25頁(yè)，共69頁(yè)。25例：影響因素（年齡）藥物成年人老年人T1/2比值年齡T1/2 （h）年齡T1/2（h）（老年人/成年人）卡那霉素20-501.7870-904.72.64奈替米星542.3745.02.17地西泮303265702.19奧沙西泮255.1535.61.1地高辛275172731.43奎尼丁23-347.2560-699.71.34苯巴比妥20-4071701071.51阿司匹林212.38773.711.56第26頁(yè)，共69頁(yè)。

10、26第27頁(yè)，共69頁(yè)。27四、TDM的臨床指征并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進(jìn)行TDM血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，就不必進(jìn)行血濃監(jiān)測(cè)。一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測(cè)第28頁(yè)，共69頁(yè)。28哪些藥物無(wú)需進(jìn)行TDM的藥物？第29頁(yè)，共69頁(yè)。29無(wú)需進(jìn)行TDM的藥物藥物安全范圍大，不必劑量個(gè)體化如青霉素類(lèi)抗生素藥物效應(yīng)強(qiáng)度在臨床上能定量者，可以藥效作為劑量個(gè)體化標(biāo)準(zhǔn)如降壓藥、降血糖藥血藥濃度與藥理效應(yīng)無(wú)相關(guān)性如細(xì)胞毒類(lèi)抗生素第30頁(yè)，共69頁(yè)。30需進(jìn)行TDM藥物的基本條件是什么？第31頁(yè)，共69頁(yè)。31需TDM藥物的基本條件藥效和毒性反應(yīng)與

11、血藥濃度呈一定相關(guān)性需長(zhǎng)時(shí)間用藥判斷藥物療效指標(biāo)不明顯已知有效濃度范圍和藥代動(dòng)力學(xué)的參數(shù)具有快速、靈敏、準(zhǔn)確和特異性測(cè)定方法第32頁(yè)，共69頁(yè)。32TDM適應(yīng)癥毒：安全范圍窄且個(gè)體差異大的藥物飽：在治療劑量下，具非線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物難：藥物中毒反應(yīng)與所治療疾病癥狀相似久：長(zhǎng)期服藥又發(fā)生毒性反應(yīng)的藥物聯(lián)：聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)生相互作用變：藥動(dòng)學(xué)參數(shù)改變 腎、肝、心和胃腸道等臟器疾患 生物利用度差異大，同劑量時(shí)血濃差異大找：常用劑量下無(wú)效需查找原因時(shí) 個(gè)別情況下確定病人是否按醫(yī)囑服藥 提供醫(yī)學(xué)法律依據(jù)第33頁(yè)，共69頁(yè)。33需進(jìn)行TDM的藥物 分 類(lèi)藥 品強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒甙抗癲癇藥苯妥因鈉、苯巴比

12、妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥氨茶堿抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A、FK506抗生素氨基甙類(lèi)、萬(wàn)古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等第34頁(yè)，共69頁(yè)。34某些藥物的治療濃度范圍和中毒范圍（ug/ml）藥物治療濃度范圍可能中毒范圍峰濃度谷濃度峰濃度谷濃度茶堿10-2020-355-10（新生兒）苯巴比妥15-3040撲米酮5-1515卡馬西平8-12（單用）124-8(聯(lián)合用藥)苯妥英鈉10-20206-14（新生兒，100乙琥胺4

13、0-100100第35頁(yè)，共69頁(yè)。35五、TDM的實(shí)施方法 明確診斷選擇藥物及給藥途徑確定給藥方案給藥觀察臨床療效不好測(cè)定血藥濃度維持原方案治療處理數(shù)據(jù)，求出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，重新好第36頁(yè)，共69頁(yè)。36四、TDM的實(shí)施方法（一）TDM流程申請(qǐng)取樣數(shù)據(jù)處理測(cè)定結(jié)果的解釋第37頁(yè)，共69頁(yè)。37TDM申請(qǐng)必須填寫(xiě)的信息首先應(yīng)當(dāng)重視病人資料的收集 1.年齡 2.體重、身高3.合并用藥 4.劑量、服藥時(shí)間、5.采血時(shí)間 5.病史、用藥史、診斷、肝腎功能、 血漿蛋白含量等6.病人的依從性7.其他疾病的影響第38頁(yè)，共69頁(yè)。38 樣本及其優(yōu)缺點(diǎn)檢測(cè)樣品優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)地位血漿血清與作用部位濃度相關(guān)可定時(shí)采樣；準(zhǔn)

14、確病人不易接受最常用唾液唾液藥濃與游離血藥濃度相關(guān)；無(wú)創(chuàng)采樣，不受時(shí)間，地點(diǎn)的限制，易接受濃度較低，有干擾因素有前景尿液尿濃高，受試者易于配合尿濃與血濃相關(guān)性不理想，受腎功能影響；不準(zhǔn)確，易污染常用第39頁(yè)，共69頁(yè)。39采樣時(shí)間單劑量給藥時(shí)，根據(jù)藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時(shí)取血。多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標(biāo)濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測(cè)濃度接近谷濃度，稱(chēng)偏谷濃度。懷疑中毒或急救時(shí)，隨時(shí)采血。第40頁(yè)，共69頁(yè)。40 明確測(cè)定物質(zhì)1.原形藥物濃度2.游離藥物濃度3.活性代謝物4.對(duì)映體的監(jiān)測(cè)第41頁(yè)，共69頁(yè)。41（二）TDM的

15、分析方法簡(jiǎn)介光譜法色譜法免疫法第42頁(yè)，共69頁(yè)。421.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點(diǎn)：a：設(shè)備簡(jiǎn)單 b：費(fèi)用低廉缺點(diǎn)：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專(zhuān)一性差 第43頁(yè)，共69頁(yè)。432.色譜法薄層層析氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）確定分子結(jié)構(gòu)高效毛細(xì)管電泳法(HPCE)手性藥物優(yōu)點(diǎn)：a：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳 b：可對(duì)多種藥物同時(shí)檢測(cè)缺點(diǎn)：a：技術(shù)要求高b：預(yù)處理繁瑣c：通量不夠 第44頁(yè)，共69頁(yè)。443.免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結(jié)合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）第45頁(yè)，共69頁(yè)。45熒光偏振免疫法(FPIA

16、)微粒子酶免分析法（MEIA）優(yōu)點(diǎn)：1.無(wú)環(huán)境污染和輻射傷害2.自動(dòng)化程度高，樣品需求量少3.重現(xiàn)性好，檢測(cè)速度快缺點(diǎn)：1.試劑盒價(jià)格昂貴,有效期短，檢測(cè)樣品少，極易造成不必要的浪費(fèi)，因此更適用于批量檢測(cè)。2.不能同時(shí)對(duì)多種藥物檢測(cè)第46頁(yè)，共69頁(yè)。46血藥濃度測(cè)定儀器儀器：美國(guó)雅培公司IMX全自動(dòng)快速免疫分析系統(tǒng)和TDX分析儀。第47頁(yè)，共69頁(yè)。47（三）結(jié)果解釋1.明確測(cè)定目的，掌握患者資料2.將實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)作比較3.求算病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并與群體比較4.綜合判斷，是否修改原給藥方案第48頁(yè)，共69頁(yè)。48實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值不符合時(shí)應(yīng)考慮的因素比較結(jié)果 應(yīng)考慮的因素實(shí)測(cè)值或預(yù)測(cè)值病人是否按醫(yī)

17、囑用藥藥物制劑的生物利用度偏高或偏低，ka比預(yù)想的慢或快，與采樣時(shí)間也有關(guān)，蛋白結(jié)合率增加或下降消除比預(yù)想的快或慢Vd比預(yù)想的小或大第49頁(yè)，共69頁(yè)。49綜合判斷和處理意見(jiàn)比較結(jié)果應(yīng)考慮的因素結(jié)果在有效范圍內(nèi)，臨床有效，參數(shù)與已知的一致給藥方案合適，不需修改結(jié)果有效范圍，臨床有效，參數(shù)與已知不一致給藥方案合適，待病情有變?cè)贉y(cè)結(jié)果有效范圍，臨床無(wú)效，參數(shù)與已知不一致根據(jù)新參數(shù)修改給藥方案后再測(cè)結(jié)果在有效范圍內(nèi)，臨床無(wú)效，參數(shù)與已知的不一致根據(jù)新參數(shù)修改給藥方案，慎重的提高血濃，密切觀察臨床情況。第50頁(yè)，共69頁(yè)。50峰-谷濃度法調(diào)整給藥方案測(cè)定血藥濃度結(jié)果與期望血藥濃度比較建議調(diào)整方案峰濃度

18、谷濃度劑量間期預(yù)期預(yù)期不變不變高高減少或不變?cè)黾拥透咴黾釉黾拥偷驮黾踊虿蛔儨p少高低減少減少高預(yù)期減少不變低預(yù)期增加不變預(yù)期高不變?cè)黾宇A(yù)期低不變減少第51頁(yè)，共69頁(yè)。51目標(biāo)濃度的概念目標(biāo)濃度無(wú)絕對(duì)的上下限也不是大量數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，而是根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)為具體病人設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值。為了避免死搬硬套有效濃度所造成的治療失誤，近年來(lái)有人提出目標(biāo)濃度的概念。第52頁(yè)，共69頁(yè)。52一般人的茶堿有效濃度范圍10-20gml有的老年患者的有效濃度4gml當(dāng)其血濃度達(dá)到10.7gml（一般人的MEC)時(shí)，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應(yīng)。舉例：茶堿第53頁(yè)，共69頁(yè)。53六、給藥方案 在根據(jù)病情和適

19、應(yīng)證選定最佳藥物之后，通常指確定藥物的劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔及給藥時(shí)間、療程等。 第54頁(yè)，共69頁(yè)。54設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，必須明確的要點(diǎn)： (1)目標(biāo)血藥濃度范圍 (2)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的確定第55頁(yè)，共69頁(yè)。55利用血藥濃度調(diào)整給藥方案穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，采血測(cè)定血藥濃度，若此濃度與目標(biāo)濃度相差較大，可根據(jù)下式對(duì)原有的給藥方案進(jìn)行調(diào)整。 D= D (C/C) D：原劑量；C：目標(biāo)濃度；D校正劑量C：測(cè)得濃度第56頁(yè)，共69頁(yè)。56使用穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法公式的前提(1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關(guān)系。 (2)采血必須在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行，通常多在下一次給藥前，

20、所測(cè)即為偏谷濃度第57頁(yè)，共69頁(yè)。57某哮喘病人口服茶堿，每8小時(shí)一次，每次100mg，兩天后在服藥前采血（谷濃度），測(cè)得血藥濃度4.0g/ml，求該病人的調(diào)整劑量？舉例：第58頁(yè)，共69頁(yè)。58解：茶堿的t1/2為7.7小時(shí)，兩天后已達(dá)穩(wěn)態(tài)。茶堿的有效濃度最低值一般為7g/ml，因此設(shè)C=8g/ml，原劑量D1003，測(cè)得血藥濃度C4.0g/ml。代入： D= D (C/C) 舉例： 8D=1003 = 600 mg 4.0若按每日3次給藥，則每次劑量為200mg。即每次劑量由原100mg，調(diào)整為每次劑量200mg。第59頁(yè)，共69頁(yè)。59(二)重復(fù)一點(diǎn)法對(duì)于一些藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)偏離正常值或偏離群體參數(shù)較大的病人，往往需要根據(jù)其個(gè)體參數(shù)值來(lái)設(shè)計(jì)給藥方案。 第60頁(yè)，共69頁(yè)。60(二)重復(fù)一點(diǎn)法Ritschel在70年代末提出了簡(jiǎn)便的方法，重復(fù)一點(diǎn)法。利用此方法只需采血兩次，即可求算出與給藥方案相關(guān)的兩個(gè)重要參數(shù)，消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(V)。第61頁(yè)，共69頁(yè)。61(二)重復(fù)一點(diǎn)法具體方法：給病人兩次試驗(yàn)劑量，每次給藥后采血一次，采血時(shí)間須在