藥理學課件：第X章 腎上腺皮質激素類藥物

1、腎上腺皮質激素類藥物目 的 要 求 掌握 熟悉了解糖皮質激素的構效關系、體內過程糖皮質激素的作用機制、給藥方法糖皮質激素的藥理作用、臨床應用不良反應、禁忌癥概述1.球狀帶:鹽皮質激素，影響水、鹽代謝； 受RAS系統(tǒng)調節(jié)2.束狀帶：糖皮質激素，影響糖、蛋白質、脂肪三大物質代謝； 受促皮質素(ACTH）調節(jié)3.網狀帶：性激素，（雄激素；少量雌激素）受下丘腦-垂體前葉調節(jié)腎上腺球狀帯束狀帯網狀帯髓質 正反饋 負反饋 晝夜節(jié)律性分泌 腎上腺皮質 下丘腦 CRH+- 垂體前葉 ACTH-皮質醇 應激 分泌與調節(jié)-GCs分泌的晝夜節(jié)律性給藥時間？生理特點1. 每日分泌總量10mg2. 晝夜節(jié)律性3. 生成

2、與分泌受下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)調節(jié)化學結構及構效關系基本結構為甾核；C3的酮基,C20的羰基及C4-5的雙鍵為生理功能必需鹽皮質激素化學結構C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯糖皮質激素化學結構C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2為雙鍵：抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱第一節(jié) 糖皮質激素 glucocorticoids 【吸收】口服、注射均可吸收；【分布】以氫化可的松為例，約10游離型，90以上結合型80與皮質激素運載蛋白（CBG）結合，10與白蛋白結合?！敬x】肝臟還原代謝，腎臟排泄，合

3、用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。Why？肝腎疾病時，游離型GC增加。Why？【體內過程】13可的松 氫化可的松潑尼松 潑尼松龍 問題：肝功能不全時應使用何種激素？肝臟生物效應 分 類1.短效類： 氫化可的松 t1/21.5h 抗炎比值為1.02.中效類： 曲安西龍 t1/23.3h 抗炎比值為5.03.長效類： 地塞米松 t1/25h 抗炎比值為30藥理作用1.對代謝的影響2.抗炎作用3.免疫抑制和抗過敏4.抗休克5.其他 對代謝的影響脂肪代謝向心性肥胖水和電解質代謝salt and water balance water and sodium retention, hypokalemia,

4、 hypocalcemia and osteoporosis糖代謝 增加血糖水平蛋白質代謝負氮平衡 METABOLIC EFFECTS1. 糖代謝： 增加肝、肌糖原含量，升高血糖 機制： 促進糖異生; 減慢葡萄糖分解; 減少組織對葡萄糖的利用; 2. 蛋白質代謝 促進多種組織蛋白質分解負氮平衡； 大劑量：抑制蛋白質合成；注：故用藥后可引起胸腺萎縮，骨質形成障礙； 影響生長發(fā)育、傷口愈合； 皮膚變薄，淋巴組織萎縮； 長期治療需合用蛋白質同化類激素；3. 脂肪代謝：短期無影響；長期、大劑量： 激活四肢皮下酯酶，促使脂肪分解，重新分布，形成向心性肥胖-“滿月臉，水牛背”滿月臉，水牛背，青蛙肚子，仙鶴

5、腿4. 水和電解質代謝： 保鈉，排鉀 較弱 利尿作用 小腸對鈣磷吸收，腎小管重吸收， 導致低鈣、低磷、脫鈣，骨質疏松 .抗炎作用 （ anti-inflammatory effect） 特點：非特異性強，各種原因所致炎癥反應均有效。A:初期：減少各種炎癥因子釋放，抑制滲出，緩解紅、腫、熱、痛癥狀，改善全身狀況。B:后期：抑制毛細血管和成纖維細胞增生。 延緩肉茅組織的形成，減輕后遺癥。 注意什么呢？注：抑制炎癥體征的同時，也降低機體防御功能。 對各種病原體無效，合用足量有效的抗生素； 停藥時應先停激素后停抗生素； 抗炎機制： 基因效應 G+GR復合物進入 C核 G- GR+GRE mRNA影響P

6、r合成 產生特定生物效應HSP90GRE抗炎作用機制(1)對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響 誘導脂皮素1合成，從而抑制PLA2，影響花生四烯酸代謝，抑制LT3、PG等生成； 抑制NO合成酶和COX-2的表達； 誘導ACE生成，以降解緩激肽。(2)抑制細胞因子產生和粘附分子表達 抑制 IL-1、2、6、8 TNF，抑制黏附分子如: E-選擇素及ICAM-1的表達及其效應的發(fā)揮。 (3)誘導炎細胞凋亡 細胞增殖相關基因表達下調，特異性核酸內切酶表達增高 非經典作用原理快速效應 非基因受體介導效應 快速、短暫，數分鐘起效（如大劑量抗過敏） 與細胞膜類固醇受體有關，不通過核受體 生化效應 改變細胞膜離子

7、通透性氧化磷酸化耦聯解離 直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細胞內ATP產生）細胞質受體的受體外成分介導的信號通路（HSP90）特點緩解過敏或變態(tài)反應癥狀停藥后常復發(fā)抑制機體的防御能力：小劑量-抑制細胞免疫大劑量-抑制體液免疫 .免疫抑制與抗過敏 (anti-immune and anti-hypersensitive effects)（1）免疫抑制作用 誘導淋巴細胞凋亡（T、B淋巴細胞）; 抑制巨噬細胞吞噬和處理抗原 抑制核轉錄因子NF-B活性（減少炎性細胞因子的生成）; NF- B過度激活可導致多種炎性細胞因子生成，與移植排斥反應、炎癥等疾病密切相關 （2）抗過敏作用 抑制抗原-抗體反應引起肥大細

8、胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應物質、緩激肽等【機制】.抗休克作用 (anti-shock effect)休克代償期期（休克早期）休克進展期期（休克期）休克難治期期（休克晚期）休克剛開始時，由于交感-腎上腺髓質系統(tǒng)強烈興奮，皮膚、內臟血管收縮明顯，對整體有一定代償作用，可減輕血壓下降，心、腦血流量能維持正常?；颊唛_始出現皮膚蒼白、四肢發(fā)冷、心跳呼吸加快、尿量減少等癥狀。休克沒有得到及時治療，微循環(huán)淤血，回心血量減少，進入可逆性失代償期。表現：1、血壓進行性下降，心腦血管失去自身調節(jié)或血液重新分布中的優(yōu)先保證，冠脈和腦血管灌流不足，出現心腦功能障礙，心搏無力，患者神志淡漠甚至轉入昏迷；

9、2、腎血流量長時間嚴重不足，出現少尿甚至無尿；3、皮膚發(fā)涼加重、發(fā)紺，可出現瘀斑。晚期階段，不可逆性失代償期。表現：1、血壓進行性下降，給升壓藥仍難以恢復。脈搏細速中心靜脈壓降低，靜脈塌陷，出現循環(huán)衰竭，可致患者死亡；2、毛細血管無復流；3、由于微循環(huán)淤血不斷加重和DIC的發(fā)生，全身微循環(huán)灌流嚴重不足，細胞受損乃至死亡，心腦肺腎等臟器出現功能障礙甚至衰竭。機理：抑制炎性因子產生，降低血管對縮血管物質敏感性擴血管，改善微循環(huán);穩(wěn)定溶酶體膜，減少蛋白水解酶釋放；擴張痙攣收縮的血管，使心肌收縮力增加，心輸出量增加;提高機體對細菌內毒素的耐受力，但對外毒素無防御作用。注意：不能中和毒素；內毒素對機體的

10、損害1.允許作用（permissive action）GCs對有些組織細胞雖無直接活性，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。 如：兒茶酚胺、胰高血糖素.其他作用（other effects）2.退熱作用： 用于嚴重的中毒型感染及晚期癌癥的發(fā)熱，常具有迅速而良好的退熱作用。機制： 抑制體溫調節(jié)中樞對致熱源的反應； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少內源性致熱源的釋放。注意：？診斷未明，不能應用；3.血液與造血系統(tǒng)的影響： 紅細胞、血紅蛋白血小板，纖維蛋白原濃度，凝血酶原時間提高中性粒細胞數量，但其功能 淋巴細胞、嗜酸性粒細胞數量4.中樞神經系統(tǒng)：中樞興奮性; 大腦電興奮閾欣快、激動、失眠、精神失常、癲癇發(fā)作5.

11、骨骼：骨質疏松（脊椎骨最明顯） 抑制成骨細胞活力骨膠原合成分解 骨質形成障礙6.心血管系統(tǒng)心血管對活性物質的反應性血管壁腎上腺受體表達7.消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍 臨床應用. 嚴重感染或炎癥 1) 嚴重急性感染 : 中毒性感染或伴休克(敗血癥、中毒性菌痢)；滲出為主的結核病急性期注意 合用足量有效的抗生素 病毒感染一般不用 常采用大劑量突擊療法 ?. 嚴重感染或炎癥2) 抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥: 粘連和瘢痕腦膜炎、心包炎、關節(jié)炎、虹膜炎等用藥原則：早期、小劑量、短程。 自身免疫性疾病： 只緩解癥狀，綜合療法，多發(fā)性皮肌炎首選 過敏性疾?。?/p>

12、一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥。對危重病例或其他藥物無效時作為輔助治療。 器官移植排斥反應：環(huán)孢霉素A 支氣管哮喘：效果較好。.自身免疫性疾病、過敏性疾病、排斥反應 . 抗休克治療早、短、大量突擊應用 中毒性：足量有效抗菌藥合用； 過敏性：首選腎上腺素； 低血容量：補液、補血、糾正電解質紊亂 效果不佳時； 心源性：針對病因治療。 血液?。?急淋、再障、粒細胞等 局部應用： 皮疹、濕疹、牛皮癬 替代療法： 腎上腺皮質功能減退癥、腎上腺次全切后1.醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進癥： 原因 表現 處理 不良反應. 長期大劑量應用引起的不良反應 2.誘發(fā)或加重感染：體內潛在病灶擴散 3.消化系統(tǒng)并發(fā)癥： 誘

13、發(fā)加重潰瘍、胰腺炎等 4.心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：HBP、動粥等5.骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合延遲6.糖尿病 7.其他：癲癇、精神失常等. 停藥反應Withdrawal reactions 1.醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全 病因、表現、機制、預防不良反應 2.反跳現象 機制：長期大 劑量使用GC反饋性地抑制垂體腎上腺皮質軸致腎上腺皮質萎縮所致。對激素依賴病情未完全控制原病復發(fā)或惡化停藥減量過快表現：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：緩慢停藥，連續(xù)應用ACTH7天 禁忌癥1.腎上腺皮質功能亢進癥2.抗菌藥無效的感染3.消化性潰瘍、角膜潰瘍4.嚴重高血壓、糖尿病、精神病、癲癇5.手術、創(chuàng)傷、骨折的修復期

14、6.孕婦 用法及療程1.大劑量突擊療法 適用于急性、重度、危及生命的疾病搶救； 氫化可的松 200300mg, 1g/d 3-5d2.一般劑量長期療法 目前維持量用法有兩種依據： 晝夜節(jié)律性分泌每日晨給藥法： 每晨7-8時1次給藥隔日晨給藥法： 每隔一日，早晨7-8時給藥1次意義：？ GCs分泌的晝夜節(jié)律性3.小劑量替代療法： 用于治療急、慢性腎上腺皮質功能不全癥、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切術后 可的松12.5-25mg/d, 氫可10-20mg/d停藥1. 維持量減至生理劑量，長期穩(wěn)定2.治療效果差，宜改藥者3.嚴重副作用或并發(fā)癥GCs藥理作用與臨床應用物質代謝 抗炎 免疫抑制 抗休克

15、 其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質分解升血糖嚴重感染或炎癥局部應用自身免疫性疾病過敏性疾病抗休克血液病替代療法穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細胞增血管敏感性抑制巨噬細胞移行、成纖維細胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細胞減少淋巴細胞干擾補體作用改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜允許作用退熱作用造血改變中樞興奮骨質脫鈣心血管系統(tǒng)消化系統(tǒng)GCs藥理作用與不良反應物質代謝 抗炎 免疫抑制 抗休克 其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質分解升血糖穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細胞增血管敏感性抑制巨噬細胞移行、成纖維細胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細胞減少淋巴細胞干擾補體作用改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜功能亢進綜合征停藥反應心血管系統(tǒng)并發(fā)癥誘發(fā)或加重感染神經興奮

16、骨質疏松消化系統(tǒng)并發(fā)癥允許作用退熱作用造血改變中樞興奮骨質脫鈣心血管系統(tǒng)消化系統(tǒng)第二節(jié) 鹽皮質激素類藥 醛固酮 去氧皮質酮藥理作用:促進腎遠曲小管對Na+、Cl-的重吸收和K+、H+的排出，維持機體水、電解質代謝。臨床應用：與氫化可的松合用作為替代療法，治療慢性腎上腺皮質功能減退癥。第三節(jié) 促皮質素與皮質激素抑制藥一、促皮質素（ACTH）特點：作用、用途、不良反應與GCS相似；只在腎上腺皮質功能存在時發(fā)揮作用；顯效較慢，難以應急，給藥2h后起效；只作注射，口服無效；診斷皮質軸功能及防止皮質萎縮和功能不全二、皮質激素抑制藥米托坦 選擇性作用于腎上腺皮質束狀帶及網狀帶細胞，使其萎縮、壞死。不宜切除、復發(fā)皮質癌及術后輔助治療。美替拉酮（甲吡酮）抑制11-羥化反應，用于氫化可的松過多癥、皮質腫瘤反饋性促進ACTH分泌，用于垂體釋放ACTH功能試驗小 結作用用途不良