章鎮(zhèn)痛藥教學(xué)講解課件

1、第十九章 鎮(zhèn)痛藥Analgesics第一節(jié) 概 述疼痛 (pain)和 痛覺(nociception)疼痛 1.真實(shí)/潛在的組織損傷不舒服知覺和心理感覺2.情緒和生理功能紊亂休克3.許多疾病的癥狀機(jī)體保護(hù)反射表現(xiàn)4.控制疼痛是臨床治療的主要目的之一。痛覺：則指感受器、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓和腦受有害刺激而引起的無意識活動。 不舒服的知覺和心理感覺主觀的結(jié)果客觀的存在 疼痛的分類：（解剖部位）軀體痛（Somatic pain)： 對物理、化學(xué)和炎癥刺激均敏感 A.銳痛:尖銳定位清楚，快短 B.鈍痛:強(qiáng)烈而定位不清楚，慢長2. 內(nèi)臟痛（Visceral pain)：對牽張、炎癥刺激敏感3. 神經(jīng)痛 (

2、Neuropathic pain)：神經(jīng)損傷或 興奮性增高引起，一般鎮(zhèn)痛藥無效。痛 覺 傳 入 疼痛的調(diào)節(jié)機(jī)制：閘門學(xué)說 疼痛的調(diào)節(jié)機(jī)制：閘門學(xué)說 1.痛覺過敏（hyperalgesia)：增強(qiáng) 較弱的疼痛感覺2. 痛覺異常（allodynia)：感覺的異常痛覺 正常情況下的非疼痛刺激痛覺疼痛的調(diào)節(jié)機(jī)制：閘門學(xué)說 兩個(gè)概念：疼痛傳導(dǎo)的主要神經(jīng)遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)：谷氨酸，GABA，NE，5-HT神經(jīng)肽類 （neuropeptides): P物質(zhì)(SP),神經(jīng)激肽（Neurokinin A,B)阿片肽類（opioid peptides）： 亮氨酸腦啡肽、甲硫氨酸腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)嗎啡肽等

3、鎮(zhèn)痛藥（Analgesics) 疼痛消失藥物：分麻醉 和 非麻醉非麻醉性鎮(zhèn)痛藥按其作用機(jī)制和臨床應(yīng)用分兩大類：1.阿片類鎮(zhèn)痛藥： （1）主要作用于CNS的阿片受體 （2）作用較強(qiáng)，用于劇痛，依賴性和成癮性強(qiáng)。2. 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥：作用部位在中樞 / 感受器， 緩解疼痛作用較弱，多用于鈍痛，幾無成癮性。代表藥物：嗎啡學(xué)習(xí)要求掌握嗎啡的作用機(jī)制，臨床應(yīng)用，主要不良反應(yīng)。掌握杜冷丁的特點(diǎn)和臨床應(yīng)用。掌握噴他佐辛的特點(diǎn)。掌握納洛酮的作用及臨床應(yīng)用。第二節(jié) 阿片受體和內(nèi)源性阿片肽 1. 阿片受體 （opioid receptor)發(fā)現(xiàn)： 1962年，鄒剛和張昌紹發(fā)現(xiàn)嗎啡鎮(zhèn)痛作用部位部 位在中樞第三腦

4、室周圍灰質(zhì)。2. 1973年，Pert and Snyder 提出并證實(shí)阿片受體3. 1974年，受體分離。Solomon SnyderCandace PertOpiate Receptor: Demonstration in Nervous Tissue Candace B. PERT and Solomon H. SNYDER Departments of Pharmacology AND Experimental Therapeutics AND Psychiatry AND the Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School

5、 of Medicine, Baltimore, Maryland 21205Tritiated naloxone, a powerful opiate antagonist, specifically binds to an opiate receptor of mammalian brain and guinea pig intestine. Competition for the opiate receptor by various opiates and their antagonists closely parallels their pharmacological potency.

6、 The opiate receptor is confined to nervous tissue.Science 9 March 1973:Vol. 179. no. 4077, pp. 1011 - 1014DOI: 10.1126/science.179.4077.1011P 15阿片受體分類：四類：1. （1，2）：與鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜，呼吸抑制，縮瞳， 欣快感，依賴性密切相關(guān)。 2. （1，2）：鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜，依賴性3. （1，2，3）：鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜，縮瞳4. 阿片受體樣受體 （opioid receptor-like receptor): 與痛覺的調(diào)控，依賴性，攝食，學(xué)習(xí)和記憶 內(nèi)源性配體：

7、orphanin FQ/nociceptinNeuroreport. 2003 Dec 19;14(18):2383-5. Orphanin FQ/nociceptin blocks methamphetamine place preference in rats.Zhao RJ, Woo RS, Jeong MS, Shin BS, Kim DG, Kim KW.阿片受體分布：1. 丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)密度較高 與痛覺感受的整合有關(guān)。2. 邊緣系統(tǒng)及藍(lán)斑核密度最高 與情緒、精神活動有關(guān)。3. 中腦蓋前核：與縮瞳有關(guān)。4. 延腦的孤束核：與咳嗽反射有關(guān)。5. 腦干極后區(qū): 與惡心嘔吐

8、有關(guān)。6. 迷走神經(jīng)背核、消化道平滑肌 心臟功能，消化道蠕動，消化液分泌大腦皮層以外的所有部位阿片受體-G蛋白偶聯(lián)受體1. 抑制AC 減少CAMP量。2. 抑制電壓門控性鈣離子通道3. 激活受體門控性鉀離子通道 減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放和突觸后膜超極化 阻斷疼痛的產(chǎn)生和表達(dá)。內(nèi)源性阿片肽：分類：4類1.腦啡肽：甲硫氨酸腦啡肽，亮氨酸腦啡肽2.內(nèi)啡肽：-內(nèi)啡肽 3.強(qiáng)啡肽：強(qiáng)啡肽A，B4.孤啡肽：orphanin FQ/Nociceptin分布： 與相應(yīng)受體的分布幾乎一致。 阿片類鎮(zhèn)痛藥物分類根據(jù)藥理作用機(jī)制：三類1.嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動藥 嗎啡，杜冷丁2.阿片受體混合型激動-拮抗藥 噴他佐辛3.其

9、他鎮(zhèn)痛藥 曲馬多阿片肽及藥物對各型阿片受體的影響藥物阿 片 受 體 亞 型 阿片肽 -內(nèi)啡肽激動藥 嗎啡部分激動藥 噴他佐辛拮抗藥 納洛酮 + + + 第三節(jié) 嗎啡及其相關(guān)阿片受體激動劑阿片：罌粟未成熟蒴果漿汁干燥物。 1.含有20多種生物堿，如嗎啡、可待因和罌粟堿 2.用于鎮(zhèn)痛，止瀉、止咳I. 嗎 啡構(gòu)效關(guān)系氫化菲核嗎啡的藥理作用 CNS，平滑肌，心血管，免疫1. 對CNS作用抑制作用：三鎮(zhèn)（鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)咳） 二抑制 （抑制呼吸，縮小瞳孔） 一成癮（一）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用 鎮(zhèn)痛：明顯減輕/消除各種疼痛（對各類疼痛均有 作用，對慢性鈍痛的作用強(qiáng)于間斷性銳痛），且不 影響意識和其它感覺。起效快，維

10、持6h。 鎮(zhèn)靜：消除精神緊張、安定情緒。嗎啡的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制：1.兩個(gè)途徑：抑制上行，激活下行A. 抑制脊髓背角的痛覺上行傳入通路B. 激活源自中腦的痛覺下行控制環(huán)路2.激動脊髓角質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室和導(dǎo)水管周圍灰 質(zhì)等部位的受體。3. 通過百日咳毒素敏感G蛋白偶聯(lián)機(jī)制，減少疼痛傳遞 遞質(zhì)（谷氨酸，P物質(zhì)）的釋放，突觸后膜超極化 減弱和阻斷痛覺的產(chǎn)生和傳導(dǎo)。嗎啡的鎮(zhèn)痛機(jī)制 （二）鎮(zhèn)咳： 直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減弱或消失。（三）抑制呼吸： 治療量：抑制呼吸，使呼吸變慢、變淺。劑量增 大，抑制加重急性中毒：可致嚴(yán)重的呼吸抑制最后呼吸停止， 是嗎啡急性中毒致死的主要原因。 機(jī)理：降低呼吸中樞對C

11、O2的敏感性。嗎啡的藥理作用（四）縮瞳： 興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)，針尖樣為其中毒特征。（五）產(chǎn)生欣快感（滿足感和飄飄欲仙）， 易成癮。（六）其他: A.興奮延腦CTZ惡心、嘔吐。 B.抑制丘腦下部釋放：促性腺釋放激素 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素嗎啡的藥理作用嗎啡產(chǎn)生欣快感機(jī)制：激活中腦邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核部位的阿片受體 邊緣系統(tǒng)伏隔核部位DA增多P 30二. 平滑肌 （除止瀉，均是副作用的基礎(chǔ)）1. 興奮胃腸平滑肌，提高肌張力，減緩?fù)七M(jìn)性蠕動,引起便秘，用于止瀉。2. 收縮膽道奧狄括約肌，膽道排空受阻，膽囊內(nèi)壓升高引起膽絞痛 （合用阿托品預(yù)防）。3. 大劑量時(shí)收縮支氣管平滑肌，誘發(fā)/加重哮喘，故支

12、氣管哮喘患者及肺功能不全者禁用。4. 提高膀胱括約肌張力，致排尿困難，尿潴留。5. 降低子宮張力，抗催產(chǎn)素對子宮的收縮作用， 引起滯產(chǎn)。嗎啡的藥理作用三. 心血管系統(tǒng)作用 擴(kuò)張血管，保護(hù)心肌缺血性損傷1.外周血管擴(kuò)張：引起體位性低血壓 機(jī)理：抑制血管運(yùn)動中樞、促使組胺釋放、直接擴(kuò)張血管2.腦血管擴(kuò)張：引起顱內(nèi)壓升高 機(jī)理：抑制呼吸，導(dǎo)致CO2潴留，而使腦血管擴(kuò)張3.(+) 心肌R 激活KATP通道保護(hù)心肌缺血性損傷，減少心肌細(xì)胞死亡，減小梗死灶。四. 抑制免疫系統(tǒng)和HIV誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。嗎啡的藥理作用嗎啡的體內(nèi)過程 1.吸收：口服給藥，首過消除大，生物利用度低。 皮下、肌內(nèi)注射吸收好。2.分布

13、：腎、肺、肝脾等血流豐富的部位。脂溶性 較低，小量透過血腦屏障，也可透過胎盤。 (孕婦禁用）3.代謝：肝臟。主要與葡萄糖醛酸結(jié)合。4.排泄：大部分腎排泄，少量乳汁和膽汁。 (哺乳期婦女禁用）三大應(yīng)用：鎮(zhèn)痛，心源性哮喘，止瀉一.鎮(zhèn)痛： 1.作用強(qiáng)、因易成癮，一般僅用于其它鎮(zhèn)痛藥無 效劇痛，如：急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、 手術(shù)后傷口痛、 骨折、晚期腫瘤等。 2.內(nèi)臟絞痛，加用阿托品。 3.心肌梗塞性心前區(qū)劇痛（血壓正常者）有效。 擴(kuò)血管減輕心臟負(fù)擔(dān)，緩解疼痛，減輕焦慮。嗎啡的臨床應(yīng)用 二. 心源性哮喘輔助治療:1. 擴(kuò)張血管，減輕心臟負(fù)擔(dān), 促進(jìn)肺水腫液吸收。2. 鎮(zhèn)靜作用，消除患者焦慮恐懼情緒

14、。 3. 降低呼吸中樞對CO2的敏感性，緩解急促淺表呼吸三.止瀉1. 用阿片酊或復(fù)方樟腦酊，2. 急慢性消耗性腹瀉,3. 細(xì)菌感染者同時(shí)應(yīng)用抗生素嗎啡的不良反應(yīng) 1. 治療量：惡心、嘔吐、排尿困難，便秘等。2. 用量過大，急性中毒: 表現(xiàn)昏迷、瞳孔縮小、呼吸抑制、血壓下降、嚴(yán)重缺氧，體溫下降、少尿，死于呼吸麻痹。 搶救：人工呼吸、給氧、納洛酮。3. 耐受性和依賴性： A.按常規(guī)劑量連用3W后出現(xiàn)，也可有交叉耐受。 B.用藥帶來的欣快感和停藥出現(xiàn)戒斷癥狀產(chǎn)生依 賴性。戒斷癥狀：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、 嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等。嗎啡的禁忌癥 1.診斷未明確的內(nèi)臟痛。2.顱腦損

15、傷及顱內(nèi)壓升高患者3.分娩止痛、哺乳期婦女止痛4.支氣管哮喘、肺源性心臟病5.肝功能嚴(yán)重減退可待因（codeine）又叫甲基嗎啡，與嗎啡比較：弱 鎮(zhèn)痛：1/101/12，中等程度的疼痛 鎮(zhèn)咳：1/4，無痰性干咳應(yīng)用：用于中等程度的疼痛和劇烈干咳成癮性較低，不良反應(yīng)較輕。 杜冷?。╠olantin) 又叫哌替啶（pethidine），人工合成阿片類鎮(zhèn)痛藥。體內(nèi)過程1.可口服或注射，注射起效快，故臨床上常用皮下或肌內(nèi)注射2.可通過胎盤屏障，少量經(jīng)乳汁排泄。杜冷丁的藥理作用特點(diǎn)：弱，短，小，無1. 鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/7，時(shí)間短（3小時(shí)）.2. 鎮(zhèn)靜，擴(kuò)血管，致欣快，呼吸抑制作用 與嗎啡相等3. 成

16、癮性較嗎啡小4. 其代謝物（去甲哌替啶）具有中樞興奮 作用（中毒時(shí)引起驚厥）5. 無明顯鎮(zhèn)咳作用6. 較少引起尿潴留和便秘7. 無延長產(chǎn)程杜冷丁的臨床應(yīng)用：1. 鎮(zhèn)痛：替代嗎啡用于各種劇痛（創(chuàng)傷、術(shù)后、癌癥）、絞痛（與解痙藥合用）、分娩痛（產(chǎn)前不用）2. 心源性哮喘和肺水腫3. 麻醉前給藥：鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)麻醉4. 人工冬眠（與氯丙嗪、異丙嗪合用）杜冷丁的不良反應(yīng) 與嗎啡相似1. 過量可抑制呼吸2. 偶可引起震顫、肌肉痙攣、瞳孔散大3. 中毒可致驚厥，用抗驚厥藥解救。4. 耐受性和成癮性較嗎啡弱，但久用可出現(xiàn)。 美沙酮（methadone） 藥理作用：長，慢，弱1.鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng)，持續(xù)時(shí)間較

17、長，其他 作用較弱，戒斷癥狀輕，耐受與成癮性發(fā)生較慢。2.口服美沙酮+注射嗎啡：無欣快感和戒斷癥狀 減弱嗎啡等的成癮性。臨床應(yīng)用：1.創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等所致劇痛。2.嗎啡、海洛因等成癮的脫毒治療。芬太尼（fentanyl）1.強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥（嗎啡80100倍），用于各種劇痛。2.起效快，短效，用于麻醉輔助藥和靜脈復(fù)合麻 醉，或與氟哌利多合用產(chǎn)生神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛。3.禁用于支哮，重癥肌無力，顱腦腫瘤，外傷昏迷， 2歲一下兒童 強(qiáng)效，快效，短效，劇痛，麻醉藥物作用特點(diǎn)應(yīng)用注意事項(xiàng)美沙酮口服、肌注；強(qiáng)度似嗎啡、久戒斷癥狀慢、弱劇痛；嗎啡、海洛因脫毒分娩痛禁用芬太尼舒芬太尼阿芬太尼肌注、皮下注射效力是嗎啡

18、100倍快、短劇痛；神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)支哮、重癥肌無力、顱腦（腫瘤、外傷）、二歲以下禁用二氫埃托啡舌下、肌注效力是嗎啡5001000倍，快、短其它藥無效的劇痛口服效差人工合成阿片類鎮(zhèn)痛藥比較P 45第四節(jié) 阿片受體混合激動-拮抗藥共同特點(diǎn)：1. 部分激動藥特點(diǎn)： 激動某些受體亞型，拮抗另外一些亞型。2. 以鎮(zhèn)痛作用為主，依賴性較小，呼吸抑制作用較弱，但有擬精神病副作用。1. 鎮(zhèn)痛作用：激動受體和阻斷受體。強(qiáng)度為嗎 啡的13。用于各種慢性疼痛。成癮性小。2. 大劑量引起煩躁、幻覺、惡夢、思維障礙。3. 呼吸抑制為1/2嗎啡，相對安全。4. 大劑量心率加快，血壓升高，增加心臟作功量， 不適用于心梗疼痛

19、。5. 口服，皮下，肌內(nèi)注射吸收好，首關(guān)消除明顯。噴他佐辛(pentazocine，鎮(zhèn)痛新) 高脂溶性作用時(shí)間長急性劇痛脫毒治療激動、，拮抗。效力是嗎啡25倍丁丙諾啡增加心臟做工急性劇痛激拮，效力是嗎啡3.57倍、布托啡諾成癮性小（非麻醉藥品）、心梗疼痛忌用慢性疼痛激動，拮抗效力是嗎啡1/3噴他佐辛阿片受體部分激動-拮抗藥比較納布啡 激動,拮抗中，重疼痛不增加心臟做工心梗，心絞可用第五節(jié) 其他鎮(zhèn)痛藥曲馬朵（Tramadol) 1.可待因類似物，受體弱激動藥，NE、5-HT再攝取抑制藥，長期應(yīng)用可成癮。2.鎮(zhèn)痛類似噴他佐辛，鎮(zhèn)咳為可待因的一半，呼吸 抑制較弱，無明顯心血管、胃腸道作用。3.適用于

20、中、重度疼痛其他鎮(zhèn)痛藥比較曲馬哚鎮(zhèn)痛效力似噴他佐新、鎮(zhèn)咳為可待因的1/2中度的急、慢性劇痛可成癮布桂嗪鎮(zhèn)痛效力是嗎啡的1/3偏頭痛、三叉N痛、炎性及外傷性痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)、有成癮性延胡索乙素、羅通定鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠，與阿片受體無關(guān)頭痛、痛經(jīng)、分娩痛、胃腸、肝膽系統(tǒng)的慢性鈍痛；失眠無成癮性第六節(jié) 阿片受體拮抗藥納洛酮（naloxone） 競爭性阻斷各亞型阿片-R，親和力強(qiáng)， ，口服首過消除多靜注。 臨床應(yīng)用：1. 阿片類藥物急性中毒的解救，改善呼吸抑制、增 加呼吸頻率；使昏迷者復(fù)蘇。2. 解除阿片類麻醉術(shù)后抑制癥狀。3. 鑒別診斷阿片類藥物成癮者4. 新用途：乙醇中毒、休克、脊髓損傷、中風(fēng)、腦

21、外傷等的救治。納曲酮 (naltrixone)：同納洛酮，F(xiàn)髙，時(shí)間長。 “毒 品” abused drugs，addicted drugs能夠使人成癮的藥品：麻醉藥品精神藥品某些醫(yī)療應(yīng)用的藥物： 如：鴉片、海洛因、苯丙胺、甲基苯丙胺（冰毒）、 嗎啡、大麻、可卡因等及國家規(guī)定管制的嗎啡、 哌替定等藥物在被非法濫用時(shí)，也視為毒品。Categories of Addicted Drugs Licit drugs: prescription and over-the-counter drugs. Illicit drugs: cocaine, amphetamine Psychostimulants

22、: 1. Amphetamine and Methamphetamine, MDMA (3,4 methylenedioxymethamphetamine) (Fenfluramine (氟苯丙胺) : 減肥必妥) 2. Lysergic acid diethylamide (LSD) (Club Drug) 3. Cocaine 4. Nicotine 5. Phencyclidine （PCP, Angel Dust) Sedatives and Hypnotics: 1. Alcohol 2. Barbiturates 3. Benzodiazepines, particularly a

23、lprazolam, clonazepam, temazepam, and nimetazepam 4. Methaqualone and the related sedative-hypnotics Opiates and Opioid analgesics: 1. Morphine and Codeine, the two naturally-occurring opiate analgesics 2. Semi-synthetic opiates, such as Heroin (Diacetylmorphine), Oxycodone, and 3. Fully synthetic opioids, such as Meperidine/Pethidine, and Methadone Opiates (morphine, heroin)Psychostimulants (cocaine, meth, PCP, MDMA, LSD)生理依賴性 (physical dependence)藥物耐受（tolerance)：長期使用藥物將使機(jī)體產(chǎn)生一種適應(yīng)狀態(tài)(adaptation)，這時(shí)必須有足夠量的藥物，才能維持機(jī)體的正常功能狀態(tài)。戒斷癥狀(withdrawa