BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中的臨床價(jià)值課件

1、BRCA檢測(cè)在乳腺癌防治中的臨床價(jià)值CONTENTSBRCA流行病學(xué)數(shù)據(jù)1BRCA檢測(cè)意義2BRCA數(shù)據(jù)及技術(shù)解讀3總結(jié)及展望4Company Logo01BRCA流行病學(xué)數(shù)據(jù)PART ONEBRCA1Miki et al, Science, 1994Chr17BRCA1: 17q2124個(gè)外顯子（22個(gè)編碼區(qū)）蛋白產(chǎn)物：1863個(gè)氨基酸構(gòu)成第11號(hào)外顯子負(fù)責(zé)近60%編碼區(qū)。BRCA1基因BRCA2Wooster et al, Nature, 1995Chr13BRCA2: 13q12-1327個(gè)外顯子（26個(gè)編碼區(qū)）蛋白產(chǎn)物：3418個(gè)氨基酸構(gòu)成第10、11號(hào)外顯子負(fù)責(zé)僅60%編碼區(qū)抑癌基因

2、參與DNA同源重組和損傷修復(fù)，維持基因組穩(wěn)定性調(diào)控細(xì)胞周期突變導(dǎo)致抑癌功能喪失或減弱突變結(jié)果主要造成蛋白截短，介導(dǎo)同源重組功能喪失，損傷修復(fù)能力下降，累積基因組不穩(wěn)定性，誘發(fā)腫瘤。Cancer Sci 2004;95:866871Stablegenome Unstablegenome Yes NoBRCA1/2是主要的遺傳性乳腺癌和卵巢癌易感基因1177例MD Anderson 癌癥中心1997-2013基因咨詢(xún)?nèi)巳夯仡櫺苑治?93例除外184例重復(fù)癌BRCA1突變587例BRCA2突變406例乳腺癌345例卵巢癌178例乳腺癌246例卵巢癌87例其他64例其他73例皮膚癌/黑色素瘤結(jié)直腸癌白

3、血病甲狀腺癌胰腺癌子宮癌腦和CNS惡性腫瘤霍奇金淋巴瘤結(jié)直腸癌皮膚癌/黑色素瘤甲狀腺癌胰腺癌腦和CNS惡性腫瘤非霍奇金淋巴瘤口腔癌前列腺癌宮頸癌胃癌肺癌口腔癌食管癌骨髓瘤胃癌胰腺癌前列腺癌宮頸癌肺癌胃癌白血病子宮癌Jacqueline Mersche et al.Cancer 2014BRCA突變的流行病學(xué)1177例樣本的回顧性研究：多種惡性腫瘤中均存在超過(guò)60%的BRCA1/2胚系突變攜帶者罹患乳腺癌和卵巢癌JAMA. 2015; 313:1347-1361.患者來(lái)源新加坡，大部分是華裔359例1992-1996/2002-2006/2001-2016具有乳腺癌和/卵巢癌/早發(fā)乳腺癌史12.

4、5%87.5%Edward S.Y.Wong et al .PLOS ONE 2015具有乳腺癌/卵巢癌家族史/早發(fā)乳腺癌的患者BRCA的突變頻率：12.5%亞裔人群乳腺癌/卵巢癌BRCA突變率Juan Zhang et al.Springer Science 2016人群類(lèi)型中國(guó)人群（5931）例乳腺癌患者BRCA1/2突變攜帶率1.中國(guó)人群乳腺癌中BRCA突變攜帶率3.9%；2.有家族史的突變率最高（16.9%）；尤其是有家族史的50歲以下發(fā)（20%）；3.沒(méi)有家族史的早發(fā)乳腺癌（40歲發(fā)?。┑耐蛔兟?.2%；Annals of Oncology 26: 523528, 2015doi:1

5、0.1093/annonc/mdu559三陰性乳腺癌BRCA的突變率卵巢癌患者BRCA1/2突變攜帶率文獻(xiàn)BRCA突變比例NWalsh et al23%82/360Alsop et al14.10%141/1001Heo et al23.50%70/298卵巢癌患者攜帶BRCA突變比例占14.1-23.5%Walsh T et al, PNAS, November 1, 2011Alsop K et al，JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY，2012Heo EJ et al， J Menopausal Med 2013Kathryn Alsop et al .J Clin

6、 Oncol 2012非粘液性卵巢癌病理類(lèi)型BRCA1/2基因突變比例卵巢漿液性癌16.6%（118/709）其中高級(jí)別漿液性卵巢癌22.6%（98/433）卵巢透明細(xì)胞癌6.3%（4/63）卵巢子宮內(nèi)膜樣癌8.4%（10/119）其它8.2%（9/110）卵巢上皮性癌占卵巢惡性腫瘤85%-90%，其中漿液性囊腺癌占上皮性癌的75%BRCA1/2基因突變比例在不同卵巢癌類(lèi)型中各異胰腺癌被報(bào)道為第三常見(jiàn)的與BRCA基因相關(guān)的惡性腫瘤7%的胰腺癌患者存在BRCA1/2胚系突變根據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道，胰腺癌中的BRCA突變發(fā)生率 散發(fā)性胰腺癌：5.5-21.6% 遺傳性胰腺癌：4.9%-26%Guopei

7、 Luo,Yu Lu et al.Taylor & Francis Group胰腺癌中的BRCA突變BRCA2突變被認(rèn)為與胰腺癌發(fā)病關(guān)系更為密切 BRCA2突變攜帶者罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較標(biāo)準(zhǔn)人群可增加2.13-21.7倍 BRCA1突變攜帶者罹患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加0-4.11倍Colin C. Pritchard, et al.N Engl J Med 2016基因基因突變攜帶率占總基因突變比例BRCA10.9%（6/692）7%BRCA25.3%（67/692）44% BRCA2突變最為常見(jiàn)692例轉(zhuǎn)移性前列腺癌的生殖細(xì)胞DNA多重序列分析前列腺癌中的BRCA突變BRCA突變者占比20%MC C

8、ancer 2009, 9:86 doi:10.1186/1471-2407-9-86Received: 11 June 2008三陰性乳腺癌，無(wú)論是否有家族史，BRCA檢測(cè)均有意義Company Logo02BRCA檢測(cè)意義PART TWOBRCA1/2突變檢測(cè)的臨床意義復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后指標(biāo)用藥指導(dǎo)：1.化療：鉑類(lèi)、蒽環(huán)2.PARP抑制劑手術(shù)方式（乳腺癌）篩查指導(dǎo)預(yù)防性手術(shù)預(yù)防性用藥治療指導(dǎo)預(yù)防指導(dǎo)預(yù)后評(píng)估預(yù)防指導(dǎo)BRCA突變與癌癥發(fā)生的關(guān)系腫瘤類(lèi)型基因突變例數(shù)預(yù)期發(fā)病例數(shù)SIR95%置信區(qū)間P女性乳腺癌BRCA13459.34936.90233.110-41.0090.001BRCA22468

9、.88527.68824.336-31.3730.001卵巢癌BRCA11781.28139.115119.427-161.1220.001BRCA2871.161474.92660.011-92.4220.001胰腺癌BRCA2190.87421.74513.096-33.960.001BRCA140.8464.731.273-12.110.024皮膚癌/黑色素瘤BRCA192.7173.3121.511-6.2880.004前列腺癌BRCA271.4324.891.959-10.0750.002Jacqueline Mersche et al.Cancer 2014BRCA突變與多種惡性腫

10、瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)BRCA突變情況對(duì)不同類(lèi)型腫瘤發(fā)病的影響（n=1072）注：1、僅列舉存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的癌種 2、SIR：標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率比乳腺癌中的BRCA突變女性乳腺癌患者中BRCA突變的流行病學(xué)尋找乳腺癌突變簇及卵巢癌突變簇分析BRCA基因突變類(lèi)型及功能分析BRCA基因功能性結(jié)構(gòu)域估測(cè)發(fā)病率BRCA1突變攜帶者至70歲是乳腺癌累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為59%當(dāng)存在特殊突變類(lèi)型如非同義突變及與德系猶太人相關(guān)的始祖突變是，BRCA1突變攜帶者至70歲的乳腺癌累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加至69%（95%CI，56-83%），相對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.4倍JAMA.2015;313(13):1347-1361至70歲，乳腺癌的患癌

11、風(fēng)險(xiǎn)BRCA1 37.9%BRCA2 36.5%普通群體：3.6%1備注：1、Beijing Municipal Peoples Government (2013) Beijing municipal health and population health report.Lu Yao et al，Breast Cancer Res Treat 2016中國(guó)健康人群攜帶BRCA1/2突變罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征（HBOC）：1971年首次被提出，由BRCA1或BRCA2胚系突變所致的一組臨床綜合征，突變攜帶者罹患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的終生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增加 BRCA1/

12、2突變攜帶者乳腺癌及卵巢癌的累及發(fā)病率Lynn C.Hartmann，et al. N Engl J Med,2016537名攜帶BRCA1或BRCA2的健康人群BRCA1至80歲，乳腺癌的累及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率為67%，卵巢癌為45%BRCA2至80歲，乳腺癌的累及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)率為66%，卵巢癌為12%遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征（HBOC）與BRCA突變可能攜帶BRCA1/2突變的易感人群家族中有已知的BRCA1/2有害突變?cè)绨l(fā)性乳腺癌（=45歲）乳腺癌（=50歲，至少2個(gè)原發(fā)病灶）乳腺癌（任意年齡），且有家族史三陰性乳腺癌(=60歲;35-59歲, 未發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)女性浸潤(rùn)性乳腺癌患者N=13388例隨機(jī)分

13、組安慰劑，5年隨訪至1999N=6707他莫昔芬20mg/天，5年隨訪至1999N=6681乳腺癌乳腺癌未發(fā)病未發(fā)病BRCA1/2胚系突變檢測(cè)（回顧）JAMA 2001, 286,22512256NSABP-P1 乳腺癌預(yù)防試驗(yàn)他莫昔芬降低未發(fā)病的BRCA2突變攜帶者的乳腺癌發(fā)病率達(dá)62%BRCA突變與多種惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)（乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤，等）罹患風(fēng)險(xiǎn)篩查預(yù)防性手術(shù)預(yù)防性用藥他莫昔芬降低未發(fā)病的BRCA2突變攜帶者的乳腺癌發(fā)病率。BRCA篩查陽(yáng)性，密切隨訪，提高早期診斷率，改善疾病預(yù)后。預(yù)防性手術(shù)（PO、PM、BSO、RRSO等）能顯著降低BRCA胚系突變

14、攜帶者乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)并提高生存率。預(yù)后評(píng)估J Clin Oncol. 2010; 28:24042410同時(shí)，乳腺癌發(fā)病年齡越年輕，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大BRCA1/2胚系突變?cè)黾訉?duì)側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約4倍J Clin Oncol. 2010; 28:240424101996-2008年期間，978個(gè)家庭，2020名單側(cè)乳腺癌患者的回顧性多中心研究。Fig. 1. The risk of ovarian cancer following breast cancer in BRCA mutation carriers.Gynecol Oncol. 2005; 96:222226.Table 1 Five- a

15、nd 10-year risks of ovarian cancer after breast cancerAnnual riskaActuarial 5-year cumulative riskActuarial 10-year cumulative riskBRCA1 1.30%4.50%12.70%BRCA2 0.80%5.30%6.80%a:Calculated over 10 years.BRCA乳腺癌患者的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)BRCA1BRCA2BRCA胚系突變?cè)黾尤橄侔┗颊邔?duì)側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且BRCA1高于BRCA2。對(duì)側(cè)BC繼發(fā)OC乳腺癌患者繼發(fā)卵巢癌的10年累積風(fēng)險(xiǎn)BRCA1突變高于

16、BRCA2突變。治療指導(dǎo)BRCA陽(yáng)性的乳腺癌患者10-20年生存率I期或II期BRCA陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)后0-20年，相比未行手術(shù)者，雙側(cè)乳房切除患者的死亡率下降48%；術(shù)后10-20年，相比未行手術(shù)者，雙側(cè)乳房切除患者的死亡率下降80%。雙側(cè)乳房切除顯著降低BRCA陽(yáng)性乳腺癌患者死亡率BMJ2014 (Published 11 February,2014)保乳治療相對(duì)禁忌癥：已知乳腺癌遺傳易感性強(qiáng)(如BRCA1突變)，保乳后同側(cè)乳房復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加的患者。保乳治療前的術(shù)前談話：有乳腺癌家族史或乳腺癌遺傳易感(如BRCA1、BRCA2或其他基因突變)者，有相對(duì)高的同側(cè)乳腺?gòu)?fù)發(fā)或?qū)?cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。BRC

17、A1突變的乳腺癌患者不適宜做保乳手術(shù)BRCA突變?nèi)橄侔?duì)鉑類(lèi)治療的pCR為47%，BRCA突變TNBC對(duì)鉑類(lèi)的pCR為56%，高于野生型的33%。2013 ASCO Annual Meeting吉西他濱+卡鉑（GC）BRCA1突變的乳腺癌患者對(duì)鉑類(lèi)更敏感 J Clin Oncol 2010；28:375-379.BRCA1突變的乳腺癌患者對(duì)順鉑更敏感 102名BRCA1陽(yáng)性乳腺癌患者接受新輔助化療，相比其它化療而言，接受順鉑治療的BRCA1乳腺癌患者表現(xiàn)出83%的pCRs。相比散發(fā)乳腺癌患者，BRCA2突變的患者對(duì)一線化療尤其是蒽環(huán)類(lèi)敏感，表現(xiàn)出明顯更高的OR、更長(zhǎng)的PFS和OS，BRCA2突

18、變的患者在PFS上也有優(yōu)勢(shì)。BRCA2突變的乳腺癌患者對(duì)蒽環(huán)類(lèi)更敏感 Trevio L R, Shimasaki N, Yang W, et al. Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effectsJ. Journal of clinical oncology, 2009, 27(35): 5972-5978.PARP抑制劑-奧拉帕尼對(duì)BRCA突變的乳腺癌患者有效 TNT

19、 TrialTNT Refines Platinum Use in TNBC ER-, PgR-/BRCA未突變 & HER2- or BRCA 1/2突變 局部轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的患者排除以下: 輔助紫杉v化療： 12 months 曾用過(guò)鉑類(lèi)治療 非蒽環(huán)類(lèi)治療的患者分組分型: BRCA 1/2 突變患者 基底細(xì)胞樣型乳腺癌(PAM50 and IHC) 同源重組缺陷（ HRD）卡鉑 (C)AUC 6 q3w, 6 cycles多西他賽 (D)100 mg/m2 q3w, 6 cycles多西他賽(D)100 mg/m2 q3w, 6 cycles卡鉑(C)AUC 6 q3w, 6 cyclesOn

20、 progression, crossover if appropriateOn progression, crossover if appropriateTutt et al, San Antonio Breast Cancer Symposium, 2014PFS多西他賽卡鉑P* Value胚系BRCA 1/2 突變4.8 ms6.8 ms0.03BRCA 1/2 未突變4.6 ms3.1 ms客觀緩解率（OR）多西他賽卡鉑P Value胚系BRCA1/2突變(N=43)33.3%68.0%0.03BRCA 1/2 未突變(N=273)36.6%28.1%0.16卡鉑（C)對(duì)比多西他賽（D

21、）用于轉(zhuǎn)移性或局部進(jìn)展性三陰型或BRCA1/2突變?nèi)橄侔㊣II期隨機(jī)對(duì)照研究TNT研究Tutt et al, San Antonio Breast Cancer Symposium, 2014ASCO2014 鉑類(lèi)單藥治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌療效的預(yù)測(cè)因素BRCA1/2突變的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌接受鉑類(lèi)化療顯示出更高的客觀緩解率，達(dá)到54.5%；野生型RR只有19.7%。J Clin Oncol 2015；33. Epub三陰性乳腺癌BRCA1/2突變?nèi)巳簩?duì)鉑類(lèi)敏感研究顯示BRCA1攜帶者在新輔助化療后的疾病病理緩解率達(dá)到53.8%；Annals of Oncology 26: 523528, 20

22、15doi:10.1093/annonc/mdu559Published online 5 December 2014三陰性乳腺癌患者中BRCA1攜帶者和非攜帶者對(duì)新輔助化療的反應(yīng)中國(guó)女性三陰性乳腺癌BRCA1突變?nèi)巳褐委熤笇?dǎo)蒽環(huán)類(lèi)組中457人使用基于蒽環(huán)類(lèi)化療方案，BRAC突變組pCR高達(dá)57.1%，非突變組僅29%紫杉醇卡鉑組159人中，94人僅接受紫杉醇彈藥化療，49人接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑，16人使用多西紫杉醇聯(lián)合環(huán)磷酰胺。突變組與未突變組沒(méi)有明顯差異BRCA突變的TNBC中位無(wú)進(jìn)展生存期有明顯的優(yōu)勢(shì)，為109天，BRCA野生型和總TNBC的中位無(wú)進(jìn)展生存期為54天。奧拉帕尼在三陰性乳腺癌

23、的多中心開(kāi)放性II期臨床試驗(yàn)奧拉帕尼在BRCA突變的三陰性乳腺癌有更長(zhǎng)的PFS腫瘤反應(yīng)率：總體26.2%，卵巢癌 31.1% ,乳腺癌12.9%, 胰腺癌21.7%, 前列腺癌50.0%；8周的疾病穩(wěn)定率：總體42%，卵巢癌 40% ,乳腺癌47%, 胰腺癌35%, 前列腺癌25%；奧拉帕尼對(duì)BRCA胚系突變的晚期癌癥有不同程度的療效奧拉帕尼治療298名晚期癌癥患者的多中心II期臨床研究Bella Kaufman, Ronnie Shapira-Frommer, et al. Olaparib Monotherapy in Patients With Advanced Cancerand a

24、Germline BRCA1/2 MutationJ. Journal of clinical oncology, 2015，33:244-250.中位無(wú)進(jìn)展生存期：卵巢癌 7個(gè)月，乳腺癌3.4個(gè)月，胰腺癌4.6個(gè)月，前列腺癌7.2個(gè)月；中位總生存期：卵巢癌16.6個(gè)月，乳腺癌11個(gè)月， 胰腺癌9.8個(gè)月，前列腺癌18.4個(gè)月 。Bella Kaufman, Ronnie Shapira-Frommer, et al. Olaparib Monotherapy in Patients With Advanced Cancerand a Germline BRCA1/2 MutationJ. J

25、ournal of clinical oncology, 2015，33:244-250.BRCA胚系突變晚期癌癥經(jīng)奧拉帕尼治療后的PFS和OS奧拉帕尼治療298名晚期癌癥患者的多中心II期臨床研究化療方案BRCA狀態(tài)對(duì)BC療效的影響（現(xiàn)有的臨床證據(jù)）鉑類(lèi)回顧性研究：BRCA1突變者 順鉑組 pCR 83%（n=12），顯著高于蒽環(huán)紫衫組 17%（n=76）。前瞻性研究：BRCA1突變者（n=25），順鉑 pCR+cCR=72%蒽環(huán)類(lèi)新輔助化療回顧性研究： pCR BRCA1（n=15） 53%；BRCA2（n=5）0%；對(duì)照（n=57）14%；mBC回顧性研究：接受蒽環(huán)或CMF，與散發(fā)組（n

26、=121）比較，BRCA2（n=28）突變者ORR更高(89% vs. 50%），中位PFS（11.4m vs 6.7m）和OS（19.3m vs 13.6m）更好；BRCA1（n=93）看到了升高的ORR（66% ）和PFS(7.6m)趨勢(shì)紫衫類(lèi)mBC回顧性研究：與對(duì)照組相比，HR 陰性 BRCA1 攜帶者ORR更低 (42% vs. 20%), 但是HR陽(yáng)性BRCA2攜帶者對(duì)紫衫的反應(yīng)更好(89% vs. 38%) Breast Cancer Res Treat (2012) 135:355366；The Oncologist2013;18:909916（1） BRCA1/2突變與BC化療

27、效果BRCA突變與BC現(xiàn)有治療手段的療效評(píng)價(jià)內(nèi)分泌方案BRCA狀態(tài)對(duì)BC療效的影響雙側(cè)卵巢切除術(shù)提高BC生存獲益：降低all-cause死亡率70% (HR 0.3, 95% CI, 0.170.52), 降低BC相關(guān)死亡率65% (HR 0.35,95% CI, 0.190.67)，降低OC相關(guān)死亡率90%（HR 0.1, 95% CI, 0.010.42)TAMTAM能降低BRCA突變者同側(cè)或?qū)?cè)乳腺?gòu)?fù)發(fā)率；但是小樣本回顧性研究提示BRCA突變相關(guān)的早期BC接受TAM治療的OS低于散發(fā)性乳腺癌AI尚無(wú)臨床證據(jù)Cancer J. 2011 November ; 17(6): 492499（2

28、） BRCA1/2突變與BC內(nèi)分泌治療效果BRCA突變與BC現(xiàn)有治療手段的療效評(píng)價(jià)（3）BRCA突變BC接受雙側(cè)乳房切除術(shù)的長(zhǎng)期生存率顯著高于單側(cè)乳房切除術(shù)BMJ 2014;348:g226390例 I期或II期乳腺癌患者，BC家族史，攜帶BRCA突變，1977-2009年確診，中位隨訪時(shí)間14.3年20年生存率Adjusted HR*雙側(cè)乳房切除術(shù)（包含先后實(shí)施單側(cè)+對(duì)側(cè)乳房切除術(shù)）（N=181）88%（95%CI 83%93%）0.52（95%CI 0.29-0.93， P=0.03）單側(cè)乳房切除術(shù)（N=209）66% （95%CI 59%73%）*調(diào)整年齡，診斷時(shí)間，治療和其他預(yù)后因素后BRCA突變與BC現(xiàn)有治療手段的療效評(píng)價(jià)BRCA1突變?yōu)楸Ｈ槭中g(shù)相對(duì)禁忌癥。雙側(cè)乳房切除顯著降低BRCA陽(yáng)性乳腺癌患者死亡率手術(shù)化療靶向藥物鉑類(lèi)：BRCA突變?nèi)橄侔?。蒽環(huán)：BRCA2突變?nèi)橄侔┗颊邔?duì)蒽環(huán)更為敏感。TNBC患者新輔助對(duì)蒽環(huán)更為敏感。