【學(xué)習(xí)課件】第三章烴化反應(yīng)-之一

1、第三章 烴化反應(yīng)藥學(xué)院 鞏 凱E-mail: Tel: 851977692014.03.15藥物合成反應(yīng)精選課件本章主要內(nèi)容3.1 N-原子上的烴基化3.2 O-原子上的烴基化3.3 C-原子上的烴基化精選課件3.1 N-原子上的烴基化3.1.1 氨及脂肪胺的N-烴基化 鹵代烴法（1）反應(yīng)通式精選課件3.1 N-原子上的烴基化（2）反應(yīng)機(jī)理氨或伯、仲、叔胺中帶有孤對(duì)電子的氮原子具有堿性，親核能力較強(qiáng)，向鹵代烴（RX）中顯正電性的烷基R親核進(jìn)攻（SN2），得到高一級(jí)的胺鹽或季銨鹽精選課件3.1 N-原子上的烴基化（3）影響因素 鹵代烴的結(jié)構(gòu) 鹵素 IBrClF 溶劑精選課件3.1 N-原子上的烴

2、基化（4）應(yīng)用特點(diǎn) 伯胺的制備 （a）大量的氨與鹵代烴反應(yīng)精選課件3.1 N-原子上的烴基化 （b）Gabriel（加布里埃爾）合成精選課件3.1 N-原子上的烴基化（c）Dlpine反應(yīng)（得勒賓那胺合成）精選課件3.1 N-原子上的烴基化 仲胺的合成使用大量伯胺雜環(huán)鹵代烴或仲鹵代烴與氨或伯胺反應(yīng)，或伯胺的體積較大，由于位阻的影響，主要得到仲胺鹵代烴，帶有吸電子基團(tuán)精選課件3.1 N-原子上的烴基化環(huán)氧乙烷與仲胺反應(yīng)-羥基取代的N-烴化產(chǎn)物抗心絞痛藥物阿折地平（Azelnidipine）的中間體精選課件3.1 N-原子上的烴基化 叔胺的制備仲胺與鹵代烴作用或伯胺與過(guò)量的鹵代烴作用可得叔胺抗精神

3、病藥氟哌啶醇（Halopeirdol，3.5）仲胺轉(zhuǎn)變?yōu)殇圎}，增強(qiáng)氮原子的親核性精選課件3.1 N-原子上的烴基化 還原烴化法（1）反應(yīng)通式還原劑有催化氫化、NaBH4、甲酸及其衍生物等Leuckart-Wallach（劉卡特）反應(yīng)Eschweiler-Clarke（克拉克甲基化）反應(yīng)精選課件3.1 N-原子上的烴基化（2）反應(yīng)機(jī)理精選課件3.1 N-原子上的烴基化（3）反應(yīng)特點(diǎn) 還原烴化法 制備伯胺、仲胺、叔胺 低級(jí)脂肪醛與氨在Raney鎳催化下還原烴化，產(chǎn)物為混合物。五個(gè)碳以上的脂肪醛與過(guò)量氨還原烴化主要得伯胺，收率在60%以上。脂肪酮類(lèi)與氨進(jìn)行催化氫化還原的收率高低與酮的立體位阻有關(guān)，芳

4、基烷基酮及二芳基酮收率較低精選課件3.1 N-原子上的烴基化芐胺堿性較強(qiáng)，易與脂肪或芳香醛酮發(fā)生還原烴化反應(yīng)，以較高收率制得仲胺抗哮喘藥福莫特羅（Arformoterol）中間體（3.7）的合成精選課件3.1 N-原子上的烴基化 Leuckart-Wallach （劉卡特）反應(yīng)在過(guò)量的甲酸、甲酸胺或甲酰胺等存在下，羰基化合物與氨或胺的還原烴化反應(yīng)精選課件3.1 N-原子上的烴基化 Eschweiler-Clarke（克拉克甲基化）反應(yīng)在過(guò)量甲酸的作用下，甲醛與伯胺或仲胺反應(yīng)，生成甲基化胺的反應(yīng)胃炎治療藥曲美布?。═rimebutine）的中間體（3.11）的二甲氨基精選課件3.1 N-原子上的

5、烴基化 其他烴化法N-芐基三氟甲磺酰胺（3.12）精選課件3.1 N-原子上的烴基化伯胺與苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ确磻?yīng)，生成相應(yīng)的磺酰胺，在堿性條件下進(jìn)一步與鹵代烴反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)酸性或堿性水解，即可得到仲胺，該反應(yīng)稱(chēng)為Hinsberg（興斯堡 ）反應(yīng)精選課件3.1 N-原子上的烴基化三氟乙酰胺的酸性大于乙酰胺，有時(shí)可在溫和的反應(yīng)條件下以高產(chǎn)率進(jìn)行N-烴基化三氟乙酰胺與鹵代烷或環(huán)氧乙烷等作用，進(jìn)一步水解可得伯胺精選課件3.1 N-原子上的烴基化利用亞磷酸二酯與伯胺反應(yīng)，對(duì)氮封鎖令其只剩一個(gè)氫，再與鹵代烴烴化、水解，可得仲胺精選課件3.1 N-原子上的烴基化由醇制得鏻鎓鹽（3.14），該鏻鎓鹽與伯胺反

6、應(yīng)可制得仲胺；若與仲胺作用，可得到較純的叔胺精選課件3.1 N-原子上的烴基化3.1.2 芳胺的N-烴基化 鹵代烴法（1）反應(yīng)通式RL可以是鹵代烴，硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、原甲酸酯、脂肪伯醇或烯烴等精選課件3.1 N-原子上的烴基化（2）反應(yīng)機(jī)理 芳胺的氮原子的親核性較弱，發(fā)生烴化反應(yīng)需要較強(qiáng)的反應(yīng)條件。除了以鹵代烴為烴化劑外，還有原甲酸乙酯法、堿金屬催化烴化法、脂肪伯醇烴化法及還原烴化法等。精選課件3.1 N-原子上的烴基化（3）應(yīng)用特點(diǎn) 制備仲胺 鹵代烴與芳伯胺反應(yīng)，生成仲胺，若進(jìn)一步反應(yīng)可得叔胺抗腫瘤藥吉非替尼（Gifitinib）的中間體（3.15）的制備精選課件3.1 N-原子上

7、的烴基化 制備叔胺 鹵代烴與仲胺反應(yīng)可制得叔胺。帶有吸電子基團(tuán)的苯胺類(lèi)化合物或二芳基胺是弱親核試劑，一般需要經(jīng)強(qiáng)堿脫質(zhì)子后才能與鹵代烴順利反應(yīng)精選課件3.1 N-原子上的烴基化 Ullmann（烏爾曼 ）反應(yīng)（1）反應(yīng)通式在銅或銅（I）鹽（一般為碘化亞銅）的催化下，芳伯胺與活性更弱的鹵代芳烴的偶聯(lián)反應(yīng)R、R為H、CN、NO2、CO2R、Br、Cl；X為I、Br、Cl；Y為NH2、NHR、NHCOR等精選課件3.1 N-原子上的烴基化2）應(yīng)用特點(diǎn)用于芳香仲胺及叔胺的制備如抗精神病藥氯丙嗪（Chlorpromazine）中間體（3.17）的合成精選課件3.1 N-原子上的烴基化 其它烴化法芳伯胺可

8、于酸性條件下，用原甲酸三乙酯烴化，再經(jīng)水解得N-乙基芳胺精選課件3.1 N-原子上的烴基化苯胺與脂肪醇可發(fā)生N-烴基化反應(yīng)，為芳胺氮原子對(duì)質(zhì)子化醇的親核取代反應(yīng)苯胺硫酸鹽與甲醇需要在高溫高壓下加熱，或者在酸或Raney鎳催化條件下反應(yīng)制備N(xiāo), N-二甲基苯胺，可加入銅粉或氯化鈣作催化劑精選課件3.1 N-原子上的烴基化苯胺也可與活性較強(qiáng)的芐醇反應(yīng)制備仲胺，收率較好可用還原烴化法制備芳胺，收率一般較好精選課件3.1 N-原子上的烴基化3.1.3 雜環(huán)胺的N-烴基化雜環(huán)胺的氮原子堿性較弱，一般需要較強(qiáng)的反應(yīng)條件抗組胺藥曲吡那敏(Tripelennamine，3.21)精選課件3.1 N-原子上的烴

9、基化還原烴化法亦可用來(lái)對(duì)雜環(huán)胺進(jìn)行N-烴基化反應(yīng)氨基比林(aminopyrinum , 3.22)的制備精選課件3.1 N-原子上的烴基化在金屬氫化物存在下，羧酸或羧酸酯也可用于還原烴化例如異喹啉衍生物（3.23）的制備，其反應(yīng)過(guò)程可能是硼氫化鈉還原具有堿性雜環(huán)的N-羧酸鹽精選課件3.1 N-原子上的烴基化如果含氮雜環(huán)上有幾個(gè)氮原子，用硫酸二甲酯烴化時(shí)，可優(yōu)先選擇堿性強(qiáng)的氮原子進(jìn)行烴化精選課件3.1 N-原子上的烴基化3.1.4 酰胺及酰亞胺的N-烴化 鹵代烴法（1）反應(yīng)通式強(qiáng)堿作用下；精選課件3.1 N-原子上的烴基化（2）反應(yīng)機(jī)理在堿存在下，酰胺脫去質(zhì)子形成的酰胺負(fù)離子是強(qiáng)的親核試劑，可與

10、鹵代烴反應(yīng)精選課件3.1 N-原子上的烴基化（3）影響因素酰胺與鹵代烷一般需要在堿性條件下反應(yīng)，只有比鹵代烷活性強(qiáng)的烴化劑，如硫酸烷基酯和重氮烷等才能在中性條件下反應(yīng)，且產(chǎn)物多為O-烴化和N-烴化的混合物一般采用DMF、DMSO、丙酮、THF等極性非質(zhì)子性溶劑，加入相轉(zhuǎn)移催化劑可提高反應(yīng)收率精選課件3.1 N-原子上的烴基化（4）應(yīng)用特點(diǎn) 酰胺的N-烴基化鏈狀酰胺氮上通常只發(fā)生甲基化、芐基化或烯丙基化內(nèi)酰胺或構(gòu)型固定的環(huán)狀酰胺發(fā)生N-烴基化反應(yīng)相對(duì)容易鎮(zhèn)靜催眠藥氯噻西泮（Clotiazepam）中間體（3.29）精選課件3.1 N-原子上的烴基化除強(qiáng)堿外，膦葉立德試劑，如P-三(二甲氨基)-C

11、-二甲基膦葉立德（3.30）等也可用于內(nèi)酰胺的N-烴基化反應(yīng)精選課件3.1 N-原子上的烴基化在金屬催化劑Cp*IrCl22（二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銥(III)二聚體）作用下，伯醇可以作為有效的烴化劑，進(jìn)行酰胺N-烴基化反應(yīng)一般在無(wú)溶劑、堿性條件下進(jìn)行，收率較高精選課件3.1 N-原子上的烴基化 酰亞胺的N-烴基化 酰亞胺較酰胺易于發(fā)生N-烴基化反應(yīng)精選課件3.1 N-原子上的烴基化醇作為烴化劑，可與環(huán)狀酰亞胺經(jīng)Mitsunobu（光延反應(yīng)）反應(yīng)實(shí)現(xiàn)N-烴化精選課件3.1 N-原子上的烴基化DMF和草酰氯反應(yīng)得到Vilsmeier（維爾斯邁爾）試劑（3.34），經(jīng)Vilsmeier試劑活化

12、后的仲醇（3.35）也是有效的烴化劑，可對(duì)環(huán)狀酰亞胺的氮原子進(jìn)行烴基化，得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)產(chǎn)物精選課件3.1 N-原子上的烴基化 還原N-烴基化法（1）H2/Pd/C/Na2SO4還原醛（脂肪醛或芳香醛）或酮可與伯酰胺和環(huán)狀酰胺發(fā)生還原烴化反應(yīng)，生成N-烴基化產(chǎn)物精選課件3.1 N-原子上的烴基化（2）TFA/Et3SiH還原實(shí)現(xiàn)酰胺的N-烴基化，以乙腈或者甲苯做溶劑時(shí)收率較高精選課件3.1 N-原子上的烴基化3.1.5 脲、胍、脒與氨基酸酯的N-烴基化（1）反應(yīng)通式N-脂肪脲在堿性溶液、相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，與可提供碳正離子的烴基化試劑（如鹵代烴，對(duì)甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和硫酸酯）作用可得到N-脂肪脲

13、的烴基化產(chǎn)物精選課件3.1 N-原子上的烴基化（2）反應(yīng)機(jī)理N-脂肪脲的烴基化反應(yīng)機(jī)理為SN2反應(yīng)歷程精選課件3.1 N-原子上的烴基化（3）影響因素通常采用非質(zhì)子性極性溶劑（如DMSO）反應(yīng)，伯溴代烷是最常見(jiàn)的脲的烴化劑。無(wú)相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，氯代烷和所有仲鹵代烷幾乎不反應(yīng)，相轉(zhuǎn)移催化劑的加入能顯著提高反應(yīng)產(chǎn)率，這時(shí)通常選擇甲苯作為溶劑。另外，叔鹵代烷在酸催化下也能發(fā)生脲的N-烴基化反應(yīng)精選課件3.1 N-原子上的烴基化（4）應(yīng)用特點(diǎn)脲類(lèi)衍生物可在堿性溶液、相轉(zhuǎn)移催化下在N上引入烷基或芳基精選課件3.1 N-原子上的烴基化 胍的N-烴基化在某些條件下，胍也能發(fā)生N-烴基化反應(yīng)。反應(yīng)條件的控制對(duì)反

14、應(yīng)的選擇性至關(guān)重要，胍與簡(jiǎn)單的鹵代烴反應(yīng)易產(chǎn)生單取代和多取代的混合產(chǎn)物，但與空間位阻較大的對(duì)甲基苯磺酸酯反應(yīng)時(shí)，會(huì)得到收率較好的單取代N-烴基化產(chǎn)物精選課件3.1 N-原子上的烴基化如果某一底物的反應(yīng)活性低，可通過(guò)加入強(qiáng)堿提高氮原子的親核性，從而實(shí)現(xiàn)胍的N-烴基化精選課件3.1 N-原子上的烴基化 氨基甲酸酯的N-烴基化氨基甲酸酯的N-烴基化很難發(fā)生，它在強(qiáng)堿（NaOEt、NaH等）作用下，可脫去質(zhì)子形成氨基甲酸酯負(fù)離子。該負(fù)離子作為弱親核試劑，可與醛類(lèi)化合物反應(yīng)，引入甲基、烯丙基、芐基，或是自身環(huán)合，得到單取代的N-烴基化產(chǎn)物精選課件3.1 N-原子上的烴基化 脒的N-烴基化脒極易發(fā)生異構(gòu)化

15、，因此，當(dāng)脒的N原子上有取代基時(shí)，一般得到不同N原子上烴基取代的混合物，合成意義不大。只有當(dāng)脒的氮原子上沒(méi)有取代基時(shí)，才會(huì)得到單取代產(chǎn)物精選課件3.2 O-原子上的烴基化3.2.1 醇的O-烴基化醇的氧原子進(jìn)行烴化反應(yīng)可制得醚，簡(jiǎn)單醚通常采用醇脫水的方法制備。本節(jié)著重討論通過(guò)醇與烴化劑反應(yīng)制備混合醚的方法 鹵代烴化（1）反應(yīng)通式 Williamson（威廉森）合成精選課件3.2 O-原子上的烴基化（2）反應(yīng)機(jī)理 醇O-烴基化反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，可以是單分子的，也可以是雙分子的，主要取決于鹵代烴的結(jié)構(gòu)伯鹵代烴通常是雙分子親核取代精選課件3.2 O-原子上的烴基化隨著與鹵素相連的碳原子上取代基的增

16、加，逐漸按SN1機(jī)理反應(yīng)。在中性或弱堿性條件下，也可進(jìn)行單分子的SN1親核取代反應(yīng)反應(yīng)速度（）僅與RX的摩爾濃度有關(guān)，即= k RX 精選課件3.2 O-原子上的烴基化（3）影響因素 醇的結(jié)構(gòu)加入強(qiáng)堿；仲醇的活性大于伯醇，且從SN1機(jī)理過(guò)渡為SN2機(jī)理 鹵代烴的結(jié)構(gòu)鹵素的活性順序是I Br Cl 反應(yīng)溶劑在極性非質(zhì)子性溶劑中，醇鹽的親核性得到加強(qiáng)，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生有利影響精選課件3.2 O-原子上的烴基化（4）應(yīng)用特點(diǎn) 醚的制備 醇羥基氫原子的活性不同，進(jìn)行烴化反應(yīng)時(shí)所需的條件也不同抗組胺藥苯海拉明（Diphenhydramine, 3.42）合成精選課件3.2 O-原子上的烴基化 改進(jìn)的Willi

17、amson合成 用醇鉈與鹵代烴在乙腈中反應(yīng)，可得到醇的O-烴化產(chǎn)物，且收率較好精選課件3.2 O-原子上的烴基化 二叔丁基醚的制備 二叔丁醚一般不能用通常的Williamson反應(yīng)制備。因?yàn)槭宥〈尖浭菑?qiáng)堿，位阻大，不能對(duì)鹵代叔丁烷發(fā)生SN2進(jìn)攻，且易發(fā)生E2消除反應(yīng)；若采用酸催化條件，生成的二叔丁醚極易被酸催化裂解，給其制備帶來(lái)限制精選課件3.2 O-原子上的烴基化 環(huán)醚的制備 鹵代醇在堿性條件下進(jìn)行分子內(nèi)的Williamson反應(yīng)，可制備環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及高環(huán)醚類(lèi)化合物抗艾滋病藥福沙那韋鈣（Fosamprenavir）環(huán)醚中間體（3.44）精選課件3.2 O-原子上的烴基化 環(huán)氧乙烷法 （

18、1）反應(yīng)通式環(huán)氧乙烷可以作為烴化劑與醇反應(yīng)，在氧原子上引入羥乙基，亦稱(chēng)為羥乙基化反應(yīng)精選課件3.2 O-原子上的烴基化2）反應(yīng)機(jī)理環(huán)氧乙烷衍生物一般在酸或堿催化下發(fā)生開(kāi)環(huán)，反應(yīng)條件溫和，速度快堿催化下親核試劑親核能力強(qiáng)，進(jìn)行的是雙分子親核取代反應(yīng)精選課件3.2 O-原子上的烴基化酸催化的作用是使環(huán)氧化合物的氧原子質(zhì)子化，C-O鍵將優(yōu)先從比較能容納正電荷（即取代較多的環(huán)碳原子）的一邊斷裂，生成伯醇產(chǎn)物為主精選課件3.2 O-原子上的烴基化（3）應(yīng)用特點(diǎn) 烷氧基醇的制備精選課件3.2 O-原子上的烴基化 聚醚的制備 用環(huán)氧乙烷進(jìn)行氧原子上的羥乙基化反應(yīng)時(shí)，由于生成的產(chǎn)物仍含有羥基，如果環(huán)氧乙烷過(guò)量

19、，則形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇時(shí)，必須使用過(guò)量的醇，以免聚醚的生成精選課件3.2 O-原子上的烴基化 其他烴化法烯烴對(duì)醇進(jìn)行O-烴基化反應(yīng)生成醚，可看做是非經(jīng)典的Micheal加成反應(yīng)，當(dāng)烯烴雙鍵位有羰基、氰基、酯基等吸電基存在時(shí)反應(yīng)易發(fā)生喹諾酮類(lèi)衍生物（3.47）對(duì)丙烯腈的加成反應(yīng)精選課件3.2 O-原子上的烴基化芳基磺酸酯、三氟甲磺酸酯和氟硼酸三烷基烊鹽（R3O+BF4-）是強(qiáng)的烴化劑，較不穩(wěn)定，常用于引入分子量較大的烴基，還可用于立體位阻較大的醇的O-烴基化反應(yīng)精選課件3.2 O-原子上的烴基化對(duì)于手性碳原子上氫位于羥基 或 位的旋光性醇來(lái)說(shuō)，如用Williamson法烴化易引起消

20、旋化，而用R3O+BF4-則可以避免消旋化的發(fā)生，如化合物（3.49）的制備精選課件3.2 O-原子上的烴基化3.2.2 酚的O-烴基化 鹵代烴法（1）反應(yīng)通式 堿存在下很容易得到較高收率的酚醚溶劑可為水、醇類(lèi)、丙酮、DMF 、DMSO、苯或二甲苯等精選課件3.2 O-原子上的烴基化（2）反應(yīng)機(jī)理 堿性條件下，酚形成的芳氧負(fù)離子向鹵代烴中顯正電性的R進(jìn)行親核取代，X作為負(fù)離子離精選課件3.2 O-原子上的烴基化（3）應(yīng)用特點(diǎn) 用于制備芳基脂肪醚如抗心絞痛藥普萘洛爾（Propranolol）的中間體（3.50）的合成精選課件3.2 O-原子上的烴基化 硫酸二甲酯法（1）反應(yīng)通式硫酸二甲酯與水溶性

21、酚的堿金屬鹽作用可制備芳基甲基醚精選課件3.2 O-原子上的烴基化（2）反應(yīng)機(jī)理在堿性條件下，酚氧負(fù)離子向顯正電性的甲基親核進(jìn)攻，CH3SO4-作為負(fù)離子離去，酚氧負(fù)離子與甲基正離子結(jié)合形成芳基甲基醚精選課件3.2 O-原子上的烴基化（3）應(yīng)用特點(diǎn)與酚反應(yīng)可在堿性水溶液中或無(wú)水條件下直接加熱，兩個(gè)甲基只有一個(gè)參加反應(yīng)精選課件3.2 O-原子上的烴基化（2）反應(yīng)機(jī)理 重氮甲烷法（1）反應(yīng)通式精選課件3.2 O-原子上的烴基化（3）影響因素重氮甲烷與酚的反應(yīng)相對(duì)較慢，一般在乙醚、氯仿等溶劑中進(jìn)行，可用三氟化硼或氟硼酸催化。酚羥基的酸性越大，反應(yīng)越容易進(jìn)行。反應(yīng)中除氮?dú)鉄o(wú)其他副產(chǎn)物生成，因此后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度好，收率高。缺點(diǎn)是重氮甲烷價(jià)格昂貴，且有爆炸性，制備它及其中間體均有毒，不宜大量制備精選課件3.2 O-原子上的烴基化 DCC縮合法（1）反應(yīng)通式 DCC即二環(huán)己基碳二亞胺，是一種非常重要的脫水劑，在多肽合成中主要用于羧基-胺偶聯(lián)生成肽鍵。DCC在較強(qiáng)烈條件下也可使酚-醇偶聯(lián)，制備芳基烷基醚精選課件3.2 O-原子上的烴基化（2）反應(yīng)機(jī)理伯醇或某些仲醇能與DCC生成很活潑的中間體O-烷基異脲（3.54），它與酚進(jìn)一步作用而得酚醚，同時(shí)生成一分子二環(huán)己基脲（DCU，3.55）伯醇收率較好，仲、叔醇收率偏低精選課件3.2 O-原子上的烴基化 Mitsunobu（光延） 反應(yīng)芐醇