藥理學(xué)抗腫瘤藥物課件

1、 抗惡性腫瘤藥 第一節(jié) 概述 惡性腫瘤是目前世界上死亡率較高,危害性較大的一種常見(jiàn)病.雖然它的病因,發(fā)病原理尚未完全清楚,但采用手術(shù),放射,藥物,免疫療法,它們或多或少能夠起到緩解和延長(zhǎng)生命的作用.第1頁(yè)，共60頁(yè)。一.細(xì)胞增殖周期的基本概念 (一)根據(jù)細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖的特點(diǎn),腫瘤細(xì) 胞可分為二類(lèi)細(xì)胞群1.增殖細(xì)胞群：增殖周期的各期細(xì)胞 能夠周而復(fù)始地進(jìn)行增生繁殖,使腫 瘤不斷增大,稱(chēng)為增殖細(xì)胞群. 增長(zhǎng)迅速的腫瘤：GF值較大 對(duì)藥物敏感 增長(zhǎng)緩慢的腫瘤：GF值較小 對(duì)藥物不敏感第2頁(yè)，共60頁(yè)。第3頁(yè)，共60頁(yè)。2.非增殖細(xì)胞群：包括靜止(G0)期細(xì) 胞、無(wú)增殖力細(xì)胞(已分化細(xì)胞)和 死亡細(xì)胞等

2、 靜止(G0)期細(xì)胞:指暫不增殖的后備 細(xì)胞,它是腫瘤復(fù) 發(fā)的根源,對(duì)藥物 不敏感.第4頁(yè)，共60頁(yè)。(二)增殖周期中的細(xì)胞分期 在增殖周期細(xì)胞群生長(zhǎng)繁殖的過(guò)程 中,可以發(fā)生一系列的生物化學(xué)和生 物學(xué)的變化.根據(jù)這一變化又可將此 期細(xì)胞分成為四期: G1期：DNA合成前期,合成DNA的準(zhǔn)備期 S期：DNA合成期,DNA復(fù)制期 G2期：DNA合成后期，為有絲分裂作準(zhǔn) 備 M期：絲狀分裂期,細(xì)胞一分為二第5頁(yè)，共60頁(yè)。二.抗腫瘤藥物的分類(lèi) (一)直接細(xì)胞毒類(lèi) 傳統(tǒng)抗腫瘤藥，臨床常用(二)非直接細(xì)胞毒類(lèi) 新型抗腫瘤藥，針對(duì)機(jī)制發(fā)揮作用，主要有生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥、單克隆抗體、細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)

3、劑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、新生血管生成抑制劑等第6頁(yè)，共60頁(yè)。三.細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物的作用及分類(lèi) (按細(xì)胞周期來(lái)分)(一)周期非特異性藥物(CCNSA) 對(duì)增殖周期各期,甚至對(duì)G0期都有 作用,這類(lèi)藥物多能直接破壞DNA結(jié) 構(gòu)以及影響其復(fù)制或轉(zhuǎn)錄功能。 此類(lèi)藥物包括烷化劑（如氮芥、環(huán)磷酰胺、噻替派、氮甲）、抗生素（如絲裂霉素、放射菌素D、博萊霉素）以及鉑類(lèi)配合物（如順鉑） 第7頁(yè)，共60頁(yè)。(二)周期特異性藥物(CCSA) 能夠特異性的殺滅增殖周期中某 一期腫瘤細(xì)胞的藥物 1、主要作用于S期的藥物 如羥基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、 巰基嘌呤、氟尿嘧啶等 2、主要作用于M期的藥物 如長(zhǎng)春堿類(lèi)、紫杉醇類(lèi)

4、、秋水仙堿 第8頁(yè)，共60頁(yè)。四、細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤作用的生化機(jī)制 1、干擾核酸生物合成（抗代謝藥）1）二氫葉酸還原酶抑制劑：MTX2）胸苷酸合成酶抑制劑：5-FU3）嘌呤核苷酸互變抑制劑：6-MP4）核苷酸還原酶抑制劑：HU5）DNA多聚酶抑制劑：Ara-C第9頁(yè)，共60頁(yè)。2、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能1） DNA交聯(lián)劑：烷化劑2）破壞DNA的鉑類(lèi)配合物：順鉑3）破壞DNA的抗生素：絲裂霉素、博 萊霉素4）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：喜樹(shù)堿類(lèi)、鬼 臼毒素衍生物第10頁(yè)，共60頁(yè)。3、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成 （DNA嵌入劑） 多柔比星、柔紅霉素、放線菌素D4、干擾蛋白質(zhì)合成和功能1）微管蛋白活性抑制劑

5、： 長(zhǎng)春堿類(lèi)、紫杉醇類(lèi)2）干擾核蛋白體功能的藥物： 三尖杉生物堿類(lèi)3）影響氨基酸供應(yīng)的藥物： L-門(mén)冬酰胺酶第11頁(yè)，共60頁(yè)。調(diào)節(jié)機(jī)體激素平衡 糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗劑 第12頁(yè)，共60頁(yè)。五、細(xì)胞毒類(lèi)不良反應(yīng) 1、骨髓抑制：最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng) （博萊霉素、L-門(mén)冬酰胺酶及類(lèi)固醇激 素?zé)o明顯抑制作用，長(zhǎng)春新堿骨髓毒 性小） 表現(xiàn)：白細(xì)胞和血小板減少最常見(jiàn) 2、胃腸道反應(yīng) 厭食、惡心、嘔吐、消化道粘膜損傷以 及腹痛腹瀉等 3、皮膚粘膜損傷、脫發(fā)（停藥后可再生）第13頁(yè)，共60頁(yè)。 4、抑制免疫功能 5、肝腎損傷 肝毒性：CTX、VCR、5-FU、ARA-C、 MTX、ADM

6、 腎損害：順鉑、 MTX 6、其他 環(huán)磷酰胺：出血性膀胱炎、膀胱癌和白 血病 多柔比星、柔紅霉素：心臟毒性 尚有肺損害、神經(jīng)毒性、耳毒性及“三 致”等第14頁(yè)，共60頁(yè)。 藥物 口腔 惡 嘔 腹 白細(xì)胞 血小板 脫 肝 神經(jīng) 出血性 炎 心 吐 瀉 減少 減少 發(fā) 損害 毒 膀胱炎環(huán)磷酰胺 + + + + + + +噻替哌 + +馬利蘭 +甲氨喋呤 + + + + + + +巰基嘌呤 + + + + + + +氟尿嘧啶 + + + + + + + +阿糖胞苷 + + + + + + +羥基脲 + + + + + +放線菌素 + + + + + + + +博來(lái)霉素 + + + + +絲裂霉素 +

7、 + + + + +長(zhǎng)春堿 + + + + + +長(zhǎng)春新堿 + + + +喜樹(shù)堿 + + + + + + + + +第15頁(yè)，共60頁(yè)。 常用抗腫瘤藥物一.干擾核酸生物合成的藥物 抗代謝藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)和單核苷酸中的嘌呤和嘧啶或葉酸相似,它們可能與相應(yīng)的代謝物嘌呤或嘧啶,競(jìng)爭(zhēng)地與酶結(jié)合,或以偽代謝物參加到腫瘤細(xì)胞的代謝中去,從而干擾核酸的合成,使腫瘤不能合成DNA,RNA和蛋白質(zhì),阻止細(xì)胞的分裂繁殖. 第16頁(yè)，共60頁(yè)。第17頁(yè)，共60頁(yè)。甲氨喋呤(methotrexate，MTX)機(jī)理 甲氨喋呤化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似,能抑制二氫葉酸還原酶,阻止二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸,從而使5，10一甲酰四氫葉酸產(chǎn)

8、生減少,進(jìn)而使脫氧尿苷酸不能甲基化為脫氧胸苷酸，造成DNA合成障礙。 第18頁(yè)，共60頁(yè)。 此外,MTX還可阻止嘌呤核苷酸的生物合成,從而干擾蛋白質(zhì)的合成，使腫瘤生長(zhǎng)繁殖受抑。第19頁(yè)，共60頁(yè)。第20頁(yè)，共60頁(yè)。應(yīng)用 主要用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌.對(duì)肝癌、頭頸部癌、肢體癌亦有一定療效.不良反應(yīng) 胃腸粘膜損害 骨髓抑制：最突出 肝腎損害 致畸 脫發(fā),皮炎 第21頁(yè)，共60頁(yè)。 由于大量甲酰四氫葉酸能扭轉(zhuǎn)甲氨喋呤的作用和毒性,對(duì)機(jī)體可產(chǎn)生“援救”作用.因此,對(duì)肢體瘤,如骨肉瘤可以采用動(dòng)脈插管給藥或增加劑量,并加用甲酰四氫葉酸,“援救”則可提高化療指數(shù),減少毒性。第22頁(yè)，共60頁(yè)。巰嘌

9、呤(mercaptopurine,6-MP)機(jī)理 其結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤和腺嘌呤相似,進(jìn)入體內(nèi)以后可轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?阻止肌苷酸變?yōu)橄佘账岷网B(niǎo)苷酸,干擾嘌呤代謝,阻礙DNA合成,對(duì)S期細(xì)胞最好. 第23頁(yè)，共60頁(yè)。應(yīng)用 急性淋巴性白血病(兒童)、絨癌.不良反應(yīng) 胃腸粘膜損害 骨髓抑制第24頁(yè)，共60頁(yè)。5-氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)機(jī)理 5-氟尿嘧啶在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸,抑制脫氧胸苷酸合成酶,阻止脫氧尿苷酸經(jīng)甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?從而阻止DNA的合成,抑制腫瘤細(xì)胞的繁殖. 此外,其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后,能作為異常的核苷酸滲入RNA產(chǎn)生偽RNA,干擾蛋白

10、質(zhì)的合成.故對(duì)其它各期細(xì)胞也有作用. 第25頁(yè)，共60頁(yè)。應(yīng)用 對(duì)胃腸道癌(結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌) 乳腺癌較好,對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制較大 第26頁(yè)，共60頁(yè)。阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C) 機(jī)理 本藥在體內(nèi)被脫氧胞苷激酶的作用下,磷酸化為二或三磷酸阿糖胞苷,后可抑制DNA多聚酶, 從而影響DNA的合成,也可摻入DNA中,干擾DNA的復(fù)制,使細(xì)胞死亡 對(duì)S期細(xì)胞最敏感. 第27頁(yè)，共60頁(yè)。應(yīng)用 急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病不良反應(yīng) 可引起嚴(yán)重的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)第28頁(yè)，共60頁(yè)。羥基脲（hydroxycarbamide,

11、HU) 抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成。對(duì)S期細(xì)胞有選擇性殺傷作用，可使腫瘤細(xì)胞集中于G1期，可用作同步化藥物 主要用于慢性粒細(xì)胞性白血病 主要毒性為骨髓抑制第29頁(yè)，共60頁(yè)。二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物(一)烷化劑 烷化劑是一類(lèi)化學(xué)性質(zhì)很活潑的化合物,具有活潑的烴基,進(jìn)入體內(nèi)后,把氯解離形成游離基或經(jīng)環(huán)化形成高活性的乙撐亞胺離子,與細(xì)胞中功能基團(tuán)如核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等發(fā)生烴基化,形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤,使DNA鏈斷裂,破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能,合成異常的蛋白質(zhì)使腫瘤細(xì)胞不能進(jìn)行繁殖而殺死。 烷化劑屬周期非特異性藥物 第3

12、0頁(yè)，共60頁(yè)。 氮芥(Nitrogen mustard) 應(yīng)用最早的抗惡性腫瘤藥 特點(diǎn) 1.作用迅速,短暫,維持時(shí)間短(數(shù)分 鐘) 2.選擇性低 3.局部刺激性大,必須靜脈給藥 4.抑制骨髓較久第31頁(yè)，共60頁(yè)。應(yīng)用1.區(qū)域動(dòng)脈內(nèi)給藥或半身化療(壓迫主 動(dòng)脈阻斷下身循環(huán))治療頭頸部腫瘤2.惡性淋巴瘤的聯(lián)合治療(縱隔壓迫明 顯者)不良反應(yīng) 惡心、嘔吐、骨髓抑制、黃疸、眩暈、聽(tīng)力減退、脫發(fā)、月經(jīng)失調(diào)等 第32頁(yè)，共60頁(yè)。環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX） 又名癌得星,是氮芥與磷酰胺基結(jié)合而成的化合物.體內(nèi)過(guò)程 前體藥。進(jìn)入體內(nèi)后,先在肝中轉(zhuǎn)化為醛磷酰胺，再在腫瘤細(xì)胞內(nèi)分解出

13、磷酰胺氮芥，后者與DNA發(fā)生烷化形成交叉聯(lián)結(jié),影響DNA功能.第33頁(yè)，共60頁(yè)。應(yīng)用 抗癌譜廣,主要對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤,急性淋巴細(xì)胞白血病、卵巢癌、乳癌等也有效.第34頁(yè)，共60頁(yè)。不良反應(yīng) 1.消化系統(tǒng):惡心、嘔吐. 2.脫發(fā)：發(fā)生率30-60% 3.造血系統(tǒng)反應(yīng),抑制骨髓,白細(xì)胞下 降. 4.出血性膀胱炎: 刺激膀胱粘膜致血尿、蛋白尿 可合用巰乙磺酸鈉預(yù)防 5.其它:黃疸、凝血酶原減少、閉經(jīng) 或精子減少. 第35頁(yè)，共60頁(yè)。噻替派 應(yīng)用 乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑色素瘤等 不良反應(yīng) 對(duì)骨髓有抑制作用,引起白細(xì)胞和血小板減少. 第36頁(yè)，共60頁(yè)。馬利蘭(白消安,白血

14、福恩) 對(duì)粒細(xì)胞系統(tǒng)有選擇性抑制作用，主要用于慢性粒細(xì)胞性白血?。ㄊ走x藥）. 對(duì)骨髓有抑制作用,久用可致閉經(jīng)或睪丸萎縮第37頁(yè)，共60頁(yè)。(二)鉑類(lèi)配合物 屬周期非特異性藥物 順鉑（DDP）特點(diǎn) 抗瘤譜廣，對(duì)乏氧性細(xì)胞有效 應(yīng)用 對(duì)非精原細(xì)胞性睪丸瘤效果最好，對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤、肺癌也有效 第38頁(yè)，共60頁(yè)。不良反應(yīng) 主要有消化道反應(yīng)、骨髓抑制、周?chē)窠?jīng)炎、耳毒性 大劑量或連續(xù)用藥可引起嚴(yán)重的腎毒性第39頁(yè)，共60頁(yè)。（三）抗生素類(lèi) 現(xiàn)常用的抗癌抗菌素都來(lái)源于微生物培養(yǎng)基,其機(jī)制主要包括:1.與DNA發(fā)生烴化(自力霉素)2.使DNA單鍵斷裂(爭(zhēng)光霉素)3.

15、插入DNA形成共價(jià)結(jié)合,阻止轉(zhuǎn)錄(更 生霉素) 第40頁(yè)，共60頁(yè)。絲裂霉素C(自力霉素，MMC) 抗瘤譜廣，用于胃癌、肺癌、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌等. 主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，以白細(xì)胞和血小板下降最明顯.其次是惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng). 第41頁(yè)，共60頁(yè)。博萊霉素(爭(zhēng)光霉素，BLM) 主要用于鱗狀上皮癌(包括皮膚、頭頸、食管、肺、外陰等)亦用于淋巴瘤和睪丸癌 不良反應(yīng)有發(fā)熱、脫發(fā)等第42頁(yè)，共60頁(yè)。（四）植物類(lèi)藥 喜樹(shù)堿類(lèi)（CPT） 機(jī)理 能特異性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，從而干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能 屬周期非特異性藥物,主要作用于S期,對(duì)S期的作用強(qiáng)于G1、G2期 第43

16、頁(yè)，共60頁(yè)。應(yīng)用 由于分布在胃腸道、骨髓和腎臟的濃度較高,故臨床主要用于治療胃腸道癌(胃、結(jié)腸、直腸癌)絨毛膜上皮癌,慢性粒細(xì)胞白血病.不良反應(yīng) 主要有泌尿道刺激癥狀、胃腸道反應(yīng),骨髓抑制,脫發(fā)等第44頁(yè)，共60頁(yè)。三.干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成的藥物 放線菌素D(更生霉素，DACT) 機(jī)理 放線菌素D能嵌入到DNA雙螺旋中相 鄰的G-C堿基對(duì)之間,與DNA結(jié)合形成 復(fù)合體,阻礙RNA多聚酶的功能,阻止 RNA和蛋白質(zhì)的合成. 屬周期非特異性藥物. 第45頁(yè)，共60頁(yè)。應(yīng)用 惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、霍奇金病、惡性淋巴瘤及神經(jīng)母細(xì)胞瘤.不良反應(yīng) 惡心、嘔吐、口腔炎等消化道反應(yīng)常見(jiàn),亦可引起骨

17、髓抑制,脫發(fā)、皮炎等第46頁(yè)，共60頁(yè)。多柔比星（阿霉素，ADM） 抗瘤譜廣，主要用于耐藥的急性淋巴細(xì)胞性白血病或粒細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等 最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)是心臟毒性，引起心肌退行性病變和心肌間質(zhì)水腫?？捎糜依鬃羯A(yù)防。 此外尚有骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等不良反應(yīng)。第47頁(yè)，共60頁(yè)。四.影響蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 長(zhǎng)春新堿類(lèi)機(jī)理 從夾竹桃科長(zhǎng)春花植物中提出的主要生物堿,有長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿. 長(zhǎng)春堿可與微管蛋白結(jié)合,抑制微管聚合，從而使紡綞絲不能形成, 有絲分裂停止于中期. 屬周期非特異性藥物,主要作用于M期第48頁(yè)，共60頁(yè)。應(yīng)用長(zhǎng)春堿（

18、VLB）：用于急性白血病、 何杰金氏病、絨癌長(zhǎng)春新堿（VCR）：用于小兒急性白血 病、淋巴瘤不良反應(yīng)長(zhǎng)春堿：主要引起骨髓抑制,白細(xì)胞及 血小板減少,脫發(fā)、惡心等.長(zhǎng)春新堿：外周神經(jīng)癥狀,便秘、脫發(fā)、 口炎、骨髓抑制作用輕. 第49頁(yè)，共60頁(yè)。三尖杉酯堿機(jī)理 可抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段,使核蛋白體分解釋出新生肽鏈,而停止蛋白質(zhì)的合成. 屬周期非特異性藥物,主要作用于S期應(yīng)用 主要用于急性粒細(xì)胞性白血病.不良反應(yīng) 骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等第50頁(yè)，共60頁(yè)。L-門(mén)冬酰胺酶 通過(guò)水解血清門(mén)冬酰胺而使腫瘤細(xì)胞缺乏門(mén)冬酰胺供應(yīng)，生長(zhǎng)受抑制 主要用于急性淋巴細(xì)胞性白血病 消化道反應(yīng)常見(jiàn)第51頁(yè)，共60頁(yè)。五.激素類(lèi) 糖皮質(zhì)激素 作用發(fā)生快，療效不持久 主要用于急性淋巴細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤以及慢性淋巴細(xì)胞性白血病 雌激素 主要用于前列腺癌、乳腺癌有內(nèi)臟或軟組織轉(zhuǎn)移 第52頁(yè)，共60頁(yè)。雄激素 對(duì)晚期乳腺癌，尤其是骨轉(zhuǎn)移者療效好他莫西芬（TAM） 主要用于晚期乳腺癌，雌激素受體陽(yáng)性病人療效較好第53頁(yè)，共60頁(yè)。細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥存在問(wèn)題毒性反應(yīng)耐藥性第54頁(yè)，共60頁(yè)。細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥合理應(yīng)用一、從細(xì)胞