第28章作用于血液及造血器官藥物

1、第28章作用于血液及造血器官藥物凝血系統(tǒng) 纖溶系統(tǒng) 血栓 出血教學(xué)目標(biāo)掌握抗凝血藥物（肝素、低分子量肝素、香豆素類），促凝 血藥（維生素K）的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不 良反應(yīng)。熟悉抗貧血藥（鐵劑、葉酸、維生素B12）的臨床應(yīng)用及影響鐵吸收的因素。了解抗血小板藥（阿司匹林）、纖維蛋白溶解藥（鏈激酶、尿激酶）的作用特點；血容量擴(kuò)充劑（右旋糖酐）的作用特點和臨床應(yīng)用。 血管破損處血小板激活釋放凝血物質(zhì)出現(xiàn)纖維蛋白網(wǎng)生理性止血過程1.血管平滑肌收縮2.血小板的黏附和聚集 短暫的止血3.激活凝血系統(tǒng) 4.纖維蛋白形成 有效的止血凝血只發(fā)生在受損血管局部同時激活抗凝血系統(tǒng)血液凝固（即血栓形成）血液

2、凝固相關(guān)知識血凝概念：是指血液由流動狀態(tài)變成不能流動的凝膠狀態(tài)過程。凝血因子：指血漿與組織中直接參與血液凝固的物質(zhì)。國際凝血因子命名委員會根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后順序，以羅馬數(shù)字編號的有12種，即- 。常稱作F- F 。凝血因子的命名 Stuart- Prower因子血漿凝血活酶前體纖維蛋白穩(wěn)定因子因子同義名同義名因子纖維蛋白原凝血酶原組織凝血激酶Ca2+前加速素前轉(zhuǎn)變素抗血友病因子血漿凝血激酶接觸因子 附： PK 前激肽釋放酶 Ka 激肽釋放酶 PL或PF3 血小板磷脂 HMWK 高分子激肽原 、凝血因子稱維生素K依賴性凝血因子。因子VI, 促凝血球蛋白：是活化后的第五因子，已被取消。 aaTFaaa

3、aaPLaCa2+TFCa2+Ca2+aCa2+PLaCa2+HKKaPk內(nèi)源性外源性變化方向催化方向難溶性凝血過程示意圖TF：組織因子Ka：激肽釋放酶Pk：前激肽釋放酶HK：高分子激肽原凝血過程 各種凝血因子相繼激活 凝血酶原激活復(fù)合物形成 （a-Ca2+ - a -PL） 凝血酶原() 凝血酶(a ) 纖維蛋白原 纖維蛋白 引起血栓形成第一節(jié) 抗凝血藥及促凝血藥一、抗凝血藥肝素 (Heparin) 【來源與化學(xué)】 1. 為硫酸粘多糖，分子量大約為15000左右。 2. 具有強(qiáng)酸性，帶有大量負(fù)電荷。 肝素 (Heparin) 【來源與化學(xué)】 3.因為最早是從肝臟中發(fā)現(xiàn)、提取的，故取名肝素。

4、4. 現(xiàn)在藥用肝素是從動物內(nèi)臟(肺)中提取，常用其鈉鹽即肝素鈉。 5. 肝素多存在于肥大細(xì)胞、血漿及血管內(nèi)皮細(xì)胞中。 【體內(nèi)過程】 1.靜脈給藥，口服不吸收。 2. 單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞，腎臟排出。 3. 抗凝活性半衰期與劑量有關(guān)。 藥理作用1.抗凝血作用2.降血脂作用3.抗炎作用4.抗血管內(nèi)膜增生作用抗凝作用機(jī)制肝素AT- 肝素- AT- 凝血酶(a) 肝素- AT- - 凝血酶復(fù)合物 發(fā)揮抗凝作用 解離 肝素 AT- - 凝血酶復(fù)合物 反復(fù)利用 被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除 AT- 的特性 1. AT-是含有賴氨酸殘基蛋白酶抑制劑。2. 使凝血因子（a、a、a、a、a）、 激肽釋放酶（Ka）和

5、纖溶酶活性降低起滅活凝血因子作用的。3. 但正常情況下, AT-的抗凝血作用很弱。4. 肝素可明顯增強(qiáng)抗凝血酶III的抗凝活性可使其抗凝血作用升高達(dá)千倍以上。 肝素使AT-抗凝活性增強(qiáng)機(jī)制肝素與AT-結(jié)合 形成肝素- AT-復(fù)合物使AT-構(gòu)型發(fā)生改變 活性部位（精氨酸殘基）充分暴露 加速AT-（精氨酸）與凝血因子（絲氨酸）通過肽鍵的結(jié)合 形成肝素- AT- - 凝血酶復(fù)合物 并抑制這些凝血因子的活性 使其滅活 起抗凝作用；作用特點1.口服無效，只能靜脈給藥。 2.肝素作用的靶點多可滅活多個凝血因子-a、a、a、a、a、 激肽釋放酶（Ka）和纖溶酶。3.體內(nèi)、外均有強(qiáng)大抗凝作用（肝素1u能使1m

6、l血漿不凝）。4.抗凝作用迅速（肝素iv 10 min 起效），但維持時間短（大約 3-4 h）。 臨床用途 1.防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成 和擴(kuò)大,對已形成血栓無溶解作用。2.體內(nèi)、外抗凝：用于心血管手術(shù)、體 外循環(huán)、血液透析、心導(dǎo)管檢查等。 早期的治療：防止各種凝血因子和纖維蛋白原消耗引起的出血。常見血栓栓塞性疾病不良反應(yīng)及用藥注意事項1.自發(fā)性出血： 預(yù)防和處理：（1）定期監(jiān)測凝血時間；（2）停用肝素；（3）應(yīng)用特效對抗解毒劑 魚精蛋白。2.血小板減少：產(chǎn)生肝素依賴性抗血小板抗體。3.骨質(zhì)疏松：可能與肝素抑制成骨細(xì)胞活性有關(guān)。4.過敏反應(yīng)：很少見。1mg魚精蛋白可中和100U 肝素

7、禁忌癥1.肝腎功能不全者禁用。2.有出血傾向者（潰瘍病、惡性高血壓、顱內(nèi)出血、血友病等）3.孕婦使用引起：先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎和畸胎。低分子量肝素(LMWH) 【常用制劑】 依諾肝素、替地肝素、弗希肝素 、洛吉肝素、洛莫肝素 【給藥途徑】 1. 靜脈給藥 2. 皮下注射作用特點1.由普通肝素直接分離或降解后分離所得。2.選擇性作用于a，通過加速a滅活發(fā)揮抗凝作用。3.抗栓作用強(qiáng)，致出血作用弱。抗a/抗a=1(肝素)、1.54.0(LMWH)4.對血小板功能影響小。5.半衰期長，生物利用度高。肝素與低分子量肝素不同點 肝素通過AT-滅活凝血因子a、 a、 a 時，必須同時與AT-和這些凝血因子

8、結(jié)合。 低分子量肝素滅活凝血因子a 時, 僅須與AT-結(jié)合。香豆素類（coumarins） 【常用藥品】雙香豆素（敗壞翹搖素）華法林（芐丙酮香豆素）新抗凝（醋硝香豆素）體內(nèi)過程1.吸收：口服吸收良好，生物利用度幾乎100%。2.分布：血漿蛋白結(jié)合率大于95%；不能透過血腦屏障，但能透過胎盤屏障。3.代謝和排泄：肝臟代謝；腎臟排泄；血漿半衰期約40h。作用機(jī)制1.口服具有抗凝作用。2.抗凝機(jī)制： 為競爭性VitK拮抗劑，阻斷VitK環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉问健?在肝內(nèi)抑制凝血因子-、前體和抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的羧化，使其處于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。 作用機(jī)制示意圖 -羧化酶 、

9、 a、a、a、a 氫醌型VitK VitK環(huán)氧化物 ()香豆素類 VitK 環(huán)氧化物還原酶作用特點 1.口服易吸收,故稱為口服抗凝藥；2.體內(nèi)抗凝，體外不抗凝； 香豆素類抑制VitK抑制凝血因子-（凝血酶原）、前體的羧化(活 化)；這些過程是在肝臟內(nèi)進(jìn)行的。3.抗凝作用緩慢、溫和、持久；4.華法林和新抗凝的抗凝作用較雙香豆素強(qiáng)而快。藥物的相互作用1. 使病人對香豆素類抗凝藥敏感性增高或加強(qiáng)其作用的因素 保泰松、甲苯磺丁脲、水合氯醛、奎尼丁能使藥物從血漿蛋白結(jié)合處置換出來，增加血藥濃度。 第三代頭孢菌素、廣譜抗菌藥物抑制腸道產(chǎn)生維生素K的細(xì)菌，維生素K吸收減少，妨礙凝血因子合成。 甲狀腺素能增加

10、香豆素類與受體的親和力。老年人、肝病患者和甲亢患者可增強(qiáng)其作用。 水楊酸鹽、西咪替丁、甲硝唑等可抑制肝藥酶誘導(dǎo)劑。 阿司匹林、消炎痛、羥芐青霉素能與其發(fā)生協(xié)同作用，增強(qiáng)其抗凝作用。藥物的相互作用2. 能降低香豆素類抗凝作用的因素 消膽胺在腸道與華法林結(jié)合，降低華 法林的吸收和生物利用度。 巴比妥類、利福平、苯妥英、灰黃霉素等肝藥酶誘導(dǎo)劑能使該類藥物消除增加。 維生素K能增加凝血因子合成，降低該類藥物作用。臨床應(yīng)用 1.主要用于防治血栓栓塞性疾病：靜脈血栓、肺血栓、心臟瓣膜血栓等。 2.一般與肝素同時-聯(lián)合使用： 肝素起效快應(yīng)急34 天停藥； 香豆素類作用緩慢而持久。不良反應(yīng)及用藥注意事項1.過

11、量易引起自發(fā)性出血：(1)可用大量VitK對抗，但作用緩慢。(2) 病情較重時，要輸新鮮血漿、全血對抗(其內(nèi)含有大量有活性的凝血因子)。2.影響胎兒骨骼發(fā)育 肝素與香豆素類作用比較表 肝素 華法林（芐丙酮香豆素) Haparin warfarin 用法： 靜脈 口服靶點： AT- Vit K （抗凝血酶III）凝血 a、a、a、 a、 （凝血酶原）、因子 a、 Ka和纖溶酶 、解救： 魚精蛋白 VitK、新鮮血漿、全血途徑： 體內(nèi)、外 體內(nèi)時間： 快 慢、持久1.天然型維生素KK1K22.人工合成維生素KK3K4（脂溶性）（水溶性）口服吸收需要膽汁參與口服吸收不需要膽汁參與二、促凝血藥甲萘醌（

12、menadione）藥理作用及機(jī)制1.促凝血作用2.鎮(zhèn)痛作用：VitK3 因VitK3可微量腦室注射鎮(zhèn)痛（納洛酮阻斷）；可抑制胃腸道平滑肌收縮，故可用于胃腸痙攣等解痙止痛。維生素K作用機(jī)制示意圖 -羧化酶 、 a、a、a、a （凝血因子前體） （活性凝血因子) 氫醌型VitK VitK環(huán)氧化物 VitK 環(huán)氧化物還原酶 臨床應(yīng)用 1.用于VitK缺乏所致的出血（VitK吸收障礙、 VitK合成障礙） 2.用于低凝血酶原所致的出血 (1)長期大量應(yīng)用維生素K拮抗劑（如雙香豆素類,水楊酸和敵鼠鈉等抑制凝血酶原的活化、合成） (2)肝功能不良凝血酶原的合成能力療效不佳或無效。因膽汁不足而影響吸收如阻

13、塞性黃疸和膽瘺病人體主要VitK來源的腸道細(xì)菌缺乏或受抑制;如新生兒出血和長期服用廣譜抗生素不良反應(yīng) 維生素K1靜注過快可致血管平滑肌擴(kuò)張面紅、出汗、胸悶甚至血壓劇降，以肌注為宜。 K3、K4可致：（1）新生兒、早產(chǎn)兒溶血反應(yīng)、核黃疸（新生兒紅細(xì)胞膜脆性大易破裂）；(2)高鐵血紅蛋白血癥（K3、K4 還具有氧化作用）。 K3 、K4可誘發(fā)G6PD(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)缺乏者溶血反應(yīng)（因為G6PD的作用是維持還原型谷光苷肽的水平，而還原型谷光苷肽是維持紅細(xì)胞膜的完整性的）。 第二節(jié) 纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥纖維蛋白溶解藥常用藥物：鏈激酶（streptokinase，SK） 尿激酶（

14、urokinase， UK）纖維蛋白溶解抑制藥 (抗纖溶藥)常用藥物： 氨甲苯酸（對羧基芐胺、PAMBA） 氨甲環(huán)酸 （AMCHA）一、纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）【作用機(jī)制 】 間/直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶 常用于急性栓塞性疾病溶解新近形成的血栓故稱為溶栓藥；因?qū)σ呀?jīng)機(jī)化的血栓無效，故應(yīng)及早使用。鏈激酶【作用特點 】溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取2.作用機(jī)制 - 間接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶3.溶解新近形成的血栓（6h以內(nèi)）【臨床用途 】1.肺栓塞和深部靜脈栓塞。2.用于心肌梗死和腦梗死的早期治療。 作用機(jī)制激活纖溶酶 (鏈激酶)SK結(jié)合SK-纖溶酶原復(fù)合物纖溶酶原纖維蛋白纖維蛋白原(降解產(chǎn)物)對羧

15、基芐胺(氨甲苯酸)氨甲環(huán)酸（-）不良反應(yīng) 1.出血(有嚴(yán)重出血)機(jī)制：纖溶酶的選擇性差對、 等部分凝血因子及正常纖維蛋白也有降解作用。處理：靜注對羧基芐胺（氨甲苯酸）、同時可補(bǔ)充新鮮血漿或全血。不良反應(yīng) 2.抗原性（首次加大劑量）和致熱性。 SK(鏈激酶) 是從溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取，可引起抗原-抗體反應(yīng)發(fā)熱、過敏等。禁忌癥 1.活動性出血及有出血傾向者禁用（如:高血壓、消化性潰瘍、術(shù)后傷口愈合期）。2.(鏈激酶)SK可水解部分凝血因子，一般不與抗凝藥合用。尿激酶（urokinase, UK）【作用機(jī)制】 直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓。【臨床應(yīng)用】1.用途同SK。2.適用于對SK過敏

16、或耐受者（因無抗原性）。3.對腦部栓塞效果特別好。4.價格昂貴。SK和UK的異同點【相同點】1. 促進(jìn)纖溶酶原激活為纖溶酶，使新形成血栓溶解。2. 用于急性血栓栓塞性疾病；對形成已久并已經(jīng)機(jī)化的血栓無效。3. 主要不良反應(yīng)為出血?！静煌c】1. SK對纖溶酶原無直接作用；UK為直接作用。2. SK有抗原性、致熱性，UK無。纖維蛋白溶解藥的發(fā)展史【第一代溶栓藥 】 SK、 UK 共同缺點-選擇性差?！镜诙芩ㄋ?】 阿尼普酶： 它與抗凝劑、抗血小板藥物等聯(lián)合作用治療血栓是今后臨床研究的主要方向。作用與第一代溶栓藥相似、選擇性高，不良反應(yīng)少、但半衰期短，給藥頻繁。【第三代溶栓藥 】是應(yīng)用現(xiàn)代分子

17、生物學(xué)對第一代和第二代溶栓藥物進(jìn)行改造，目前大多處于實驗階段。雷特普酶：具有選擇性溶栓效果，起效快且給藥方便，半衰期長?！咎烊蝗芩ㄋ?】葡激酶（SAK）等，現(xiàn)已能用DNA重組技術(shù)制備。二、纖維蛋白溶解抑制藥【常用藥物 】1.氨甲苯酸（對羧基芐胺、PAMBA）2.氨甲環(huán)酸 （AMCHA）【作用機(jī)制】 能競爭性抑制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)化為纖溶酶，阻止纖維蛋白溶解，從而發(fā)揮止血作用。臨床應(yīng)用1.適用于纖維蛋白溶解活性增高引起的出血。2.異常出血：如DIC后期、產(chǎn)后出血及肺、肝、胰、前列腺等手術(shù)后出血（這些組織部位含有大量的纖溶酶原激活因子）。不良反應(yīng) 1.用量過大可產(chǎn)生血栓，誘發(fā)心肌梗

18、塞。 2.有血栓形成傾向者禁用。 3.對創(chuàng)傷性出血、癌性出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無止血效果。第三節(jié) 抗血栓藥（抗血小板藥）【血小板的功能】1.粘附、聚集與釋放功能。2.血小板參與止血和凝血過程形成血栓，并與冠狀動脈狹窄引起的急性心肌缺血有關(guān)。3.活化的血小板釋放多種血管活性因子、細(xì)胞因子和生長因子。 引起血小板聚集的誘因1.生理性致聚劑：ADP、腎上腺素、5-羥色胺、組胺、膠原、凝血酶、血栓烷等。2.病理性致聚劑：細(xì)菌、病毒、免疫復(fù)合物和藥物等。 抗血小板藥物分類1.抑制血小板代謝的藥物，如阿司匹林（環(huán)氧酶抑制藥）、利多格雷（TXA2合成酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥）、雙嘧達(dá)莫（dipy

19、ridamole, 磷酸二酯酶抑制藥）。2.阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物：如噻氯匹定。3.凝血酶抑制藥：如阿加曲斑、水蛭素等。4.血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體阻斷藥：如阿昔單抗。膜磷脂 磷脂酶 花生四烯酸環(huán)加氧酶環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2、PGH2）血栓素A2 (TXA2)抑制環(huán)加氧酶，減少TXA2，抑制血小板的聚集。TXA2合成酶 血小板的聚集阿司匹林 【臨床應(yīng)用】 防止血栓形成，以治療心、腦血栓及血栓栓塞性疾病。應(yīng)用3個月能使不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)生急性心肌梗塞降低48%、死亡率降低51%。 【不良反應(yīng)】 胃腸道反應(yīng)等。阿司匹林雙嘧達(dá)莫（潘生丁）dipyridamole藥理作用 抑制血小板

20、聚集 ,磷酸二酯酶抑制藥 機(jī)制： 1. 增加血小板內(nèi)cAMP濃度 2. 增加PGI2活性 3. 抑制腺苷再攝取,腺苷可激活腺苷酸環(huán)化酶 4. 輕度抑制血小板環(huán)氧化酶,減少TXA2產(chǎn)生cAMP磷酸二酯酶5-AMP雙嘧達(dá)莫 ()體內(nèi)過程 給藥途徑 口服但吸收緩慢 血漿蛋白結(jié)合率 91%-99 生物利用度 27%-59 達(dá)峰時間 1-3h 代謝 肝臟 t1/2 10-12h 排泄 膽汁雙嘧達(dá)莫臨床應(yīng)用治療血栓栓塞性疾病，與阿司匹林合用效果好(增強(qiáng)抗血小板聚集作用)也與華法林合用防止心臟瓣膜置換術(shù)后血栓的形成不良反應(yīng)輕微，主要是胃腸道反應(yīng)，上腹部不適，惡心等，與劑量有關(guān)，繼續(xù)用藥可逐漸消失雙嘧達(dá)莫凝血

21、酶抑制藥-水蛭素水蛭又名：馬蜞 、馬蛭 馬蟥、 馬鱉水蛭素（天然、重組）：可抑制凝血酶，具有抗栓作用。近年新發(fā)現(xiàn)水蛭制劑在防治心腦血管疾病和抗癌方面具有特效。 水蛭素的特點1.水蛭素與凝血酶按1:1結(jié)合形成復(fù)合物抑制凝血酶的活性抑制血小板的功能。2.預(yù)防術(shù)后血栓形成、血管成形術(shù)后再狹窄；3.優(yōu)點：抗凝作用比肝素強(qiáng)35倍；對AT- 缺乏者有效。第四節(jié) 抗貧血藥及造血細(xì)胞生長因子 一、抗貧血藥【貧血概念】 循環(huán)血液中單位容積內(nèi)血紅蛋白（Hb）濃度、紅細(xì)胞（RBC）計數(shù)低于正常值者。貧血類型 類型 主要治療藥物 缺鐵性貧血： 鐵劑 巨幼紅細(xì)胞性貧血： 葉酸、VitB12 再生障礙性貧血： 綜合療法

22、【概念】 鐵(Fe)是維持人體正常造血，所必需的重要的微量元素之一，當(dāng)體內(nèi)用來合成血紅素的貯存Fe缺乏使Hb合成減少，而出現(xiàn)的小細(xì)胞低色素性貧血，稱之為缺鐵性貧血。【鐵劑的作用】 補(bǔ)充體內(nèi)鐵量不足，增加血紅蛋白合成，治療缺鐵性貧血。缺鐵性貧血多數(shù)紅細(xì)胞體積小于正常，所有的紅細(xì)胞中 血色素含量很少。中心淡染區(qū)擴(kuò)大，紅細(xì)胞看起來像輪子，故稱為輪狀紅細(xì)胞。正常紅細(xì)胞缺鐵性貧血的原因缺鐵性貧血發(fā)病率鐵的正常需求量1. 正常人對Fe的需求量約1mg/日；2. 生理性損失鐵(Fe)1mg/日；3.而體內(nèi)儲存Fe量很大，約45g，一般不會出現(xiàn)缺鐵性貧血。 體內(nèi)總鐵量約4g，其中血紅蛋白鐵占6070。 肝、脾

23、骨髓的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞中。鐵的吸收1.食物中的鐵(Fe)主要以Fe2離子形式存在。2.從十二指腸及空腸上段,經(jīng)腸黏膜上皮被吸收。 影響鐵吸收的因素 1. 胃酸或稀鹽酸，酸性環(huán)境有助于鐵的離子化，可促進(jìn)鐵的吸收；維生素C、食物中的果糖、半胱氨酸等物質(zhì)有助于鐵的還原，可促進(jìn)鐵的吸收。 2. 胃酸缺乏、服用抗酸藥不利于鐵的還原；食物中的高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)可使鐵沉淀，妨礙吸收。 3. 四環(huán)素等藥物易于鐵絡(luò)合，不利于鐵的吸收。鐵的代謝 Fe2入血后，一部分鐵被運輸?shù)剑汗撬琛⒏?、脾、腦等其他含F(xiàn)e組織中加以貯存；另一部分進(jìn)入紅細(xì)胞的Fe，在線粒體上與原卟啉結(jié)合形成血紅素參與形成Hb。鐵的排泄 1.主要隨腸

24、粘膜細(xì)胞、皮膚粘膜細(xì)胞、毛發(fā)和指甲的脫落而丟失。 2. 微量從膽汁、尿和汗液中排出。鐵劑的臨床應(yīng)用1. 對癥治療：如失血過多。2. 缺鐵性貧血的防治。口服一周,網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯上升。24周血紅蛋白明顯增加，達(dá)正常值需13月。此后減半量繼續(xù)半量用藥23月，以補(bǔ)充骨髓儲存鐵。鐵制劑的類型及選用1.口服制劑:（1）硫酸亞鐵片（Fe2+ : 最常用,吸收率高,適用于一般人的輕、中度缺鐵性貧血。（2）枸椽酸鐵銨糖漿（Fe3+）: 吸收率低但刺激小,用于不能吞服片劑的小兒。 2.注射制劑:（1）右旋糖酐鐵針劑:肌肉注射，需皮試，適用重癥患者或口服不能耐受或無效者。 硫酸亞鐵片不良反應(yīng)1.口服以胃腸反應(yīng)多見，

25、飯后服可減輕。2.黑便和便秘。3.過量可致中毒。 (1)小兒誤服1克以上，可引起急性中毒（嘔吐、腹瀉、休克等）。 (2)誤服2克以上,便可引起驚厥、死亡。 (3)急性中毒：特殊解毒劑-去鐵胺（鐵螯合劑） 去鐵胺100mg可中和的鐵不良反應(yīng)4. 肌注可致局部刺激疼痛。 【概念】是由于DNA合成障礙，所引起的一組大細(xì)胞、高色素性貧血，主要是葉酸和/或維生素B12 缺乏所致。 【特點】胞核與胞質(zhì)的發(fā)育及成熟均不同步，前者較后者遲緩，結(jié)果形成了形態(tài)、質(zhì)和量以及功能均異常的細(xì)胞，即細(xì)胞的巨幼變。巨幼紅細(xì)胞性貧血巨幼紅細(xì)胞性貧血患者血象致病原因攝入不足，需要增加。吸收不良，利用障礙。葉酸(folic ac

26、id) 【來源】 廣泛存在于動植物食品中,動物細(xì)胞自身不能合成葉酸，人體所需葉酸只能直接從植物攝取。藥理作用1.嘌呤、嘧啶、氨基酸等是合成核酸和蛋白質(zhì)的原料,在它們的合成中均需四氫葉酸作為一碳基團(tuán)傳遞體。2.葉酸本身無活性,在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸,四氫葉酸作為一碳單位傳遞體，傳遞一碳單位，參與上述生化代謝。3. 葉酸缺乏時，上述代謝合成受阻，導(dǎo)致DNA、RNA合成障礙，會影響到細(xì)胞的有絲分裂過程，細(xì)胞分裂成熟受影響，從而影響到細(xì)胞生成的數(shù)量和質(zhì)量，導(dǎo)致巨幼紅細(xì)胞性貧血。臨床應(yīng)用1.葉酸主要用于巨幼紅細(xì)胞性貧血療治，與維生素B12 合用效果更好。2.缺鐵性貧血無效。3.預(yù)防神經(jīng)管畸形：懷孕前后服

27、用葉酸可預(yù)防脊柱裂和無腦兒等畸形的出現(xiàn)。臨床應(yīng)用4. 葉酸對抗藥如：甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧芐胺嘧啶等引起的巨幼紅細(xì)胞性貧血，因二氫葉酸還原酶受抑制，四氫葉酸生成障礙，需要用甲酰四氫葉酸鈣治療，而不用葉酸治療。5. 因葉酸僅能糾正貧血血象，不能改善神經(jīng)損害癥狀，故“惡性貧血”需同時加用維生素B12糾正神經(jīng)癥狀；以維生素B12 為主，葉酸為輔。 維生素B12 （Vitamin B12）【概述】1.為一組含鈷的B族維生素總稱。2.動物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中含量豐富的VitB12。3.正常人每日需要量約1g。4.人體本身不能合成，完全依賴食物，且VitB12必須與胃壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子結(jié)合，才能避免被破壞

28、并促進(jìn)吸收。5.90%貯存于肝臟；口服膽道排泄，肝腸循環(huán)；注射經(jīng)腎排泄。藥理作用1.促進(jìn)四氫葉酸循環(huán)利用。四氫葉酸作為一碳單位代謝的輔酶，參與嘧啶、嘌呤核苷酸合成和某些氨基酸代謝。維生素B12缺乏時，5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸發(fā)生困難,表現(xiàn)出葉酸缺乏癥狀-巨幼紅細(xì)胞性貧血。藥理作用2.能促進(jìn)細(xì)胞分裂、維持神經(jīng)髓鞘的完整性。（1）促使脂肪酸中間產(chǎn)物甲基丙二酰CoA變成琥珀酰CoA，參與三羧酸循環(huán)，這與神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成有關(guān)。脂肪酸 甲基丙二酰CoA 琥珀酰CoA 三羧酸循環(huán)脫氧腺苷B12(變位酶的輔酶)變位酶藥理作用(2)維生素B12缺乏時則異常的單鏈脂肪酸進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞膜的類脂質(zhì)中造成神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成障礙。維生素B12缺乏癥的神經(jīng)損害與此有關(guān)，又稱惡性貧血。 脫氧腺苷B12琥珀酰CoA 甲基丙二酰CoA（蓄積） 變位酶 丙酰CoA 單鏈脂肪酸 中樞神經(jīng)神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮臨床應(yīng)用1. 臨床用于治療貧血： 惡性貧血:以維生素B12 為主，葉酸為輔。 巨幼紅細(xì)胞性貧血:以葉酸為主，維生素B12為輔。2. 神經(jīng)系統(tǒng)疾病的輔助治療: 神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮、神經(jīng)痛。3. 肝病的輔助治療:肝炎、肝硬化。不良反應(yīng)及注意事項【不良反應(yīng)】過敏反應(yīng)，甚至休克?！咀⒁馐马棥?.改善人群膳食結(jié)構(gòu)及改變