系統(tǒng)生物學(xué)在醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用課件

1、系統(tǒng)生物學(xué)在醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)在醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)在醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用 復(fù)雜疾病的理解 疾病基因預(yù)測(cè) 疾病相關(guān)子網(wǎng)絡(luò)的確定 疾病生物標(biāo)志物的確定 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué) 中醫(yī)藥的研究系統(tǒng)生物學(xué)在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用 復(fù)雜疾病的理解 疾病基因預(yù)測(cè) 疾病相關(guān)子網(wǎng)絡(luò)的確定 疾病生物標(biāo)志物的確定 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué) 中醫(yī)藥的研究對(duì)復(fù)雜疾病的理解 癌癥等復(fù)雜疾病本身屬于基因網(wǎng)絡(luò)病，單或多分子角度不能很好的理解這類疾病， 在網(wǎng)絡(luò)水平卻可以發(fā)現(xiàn)之前不能發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象和規(guī)律。 例如：2005 年左右，各類癌癥基因組測(cè)序項(xiàng)目開始實(shí)施，癌癥基因組測(cè)序的結(jié)果表明癌癥基因突變的異質(zhì)性非常高，即使對(duì)同一種癌癥，

2、不同病人發(fā)生遺傳變異的基因也有很大區(qū)別。癌癥基因組測(cè)序的目的是發(fā)現(xiàn)癌癥基因組的共性，從而理解、預(yù)防、診斷和治療癌癥。但結(jié)果并不符合人們的期望。后來(lái)，從系統(tǒng)的角度猜測(cè)，雖然在基因?qū)用嫔喜煌┌Y病人的基因突變異質(zhì)性較高，但在網(wǎng)絡(luò)層面這些突變基因可能有共性的規(guī)律?；谶@一思想，有學(xué)者以細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)為模型研究了癌癥突變基因在該網(wǎng)絡(luò)上的分布。 結(jié)果確實(shí)在一定程度上證實(shí)了之前的猜測(cè)，癌癥病人突變基因雖然很不一樣，但在網(wǎng)絡(luò)水平上，這些突變基因具有非常強(qiáng)的規(guī)律，有熱點(diǎn)突變網(wǎng)絡(luò)區(qū)域的存在。對(duì)復(fù)雜疾病的理解 復(fù)雜疾病不僅和遺傳因素有關(guān)，而且還受到了極強(qiáng)的環(huán)境因素的影響。這些疾病的發(fā)生發(fā)展和環(huán)境因素密不可分，因

3、而，其預(yù)防、診斷和治療亦如此， 受遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的影響。 例如：Cao 等人在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)家庭生活環(huán)境因素對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)具有顯著影響，并確定了和腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的環(huán)境因素和遺傳因素相互作用網(wǎng)絡(luò) 疾病基因預(yù)測(cè) 疾病基因確定一直是醫(yī)學(xué)研究中的熱點(diǎn)問(wèn)題。除了高通量技術(shù)外，比如 GWAS,microarray 等，生物信息學(xué)也在其中扮演了重要角色。這些預(yù)測(cè)方法基本思想都是通過(guò)新基因和位置基因的某種相似度，比如序列相似度、表達(dá)譜相似度，及其他諸如通過(guò)疾病的相似度、基因功能注釋相似度和文獻(xiàn)挖掘等 。 系統(tǒng)生物學(xué)思想和方法也被應(yīng)用到疾病基因的預(yù)測(cè)。其預(yù)測(cè)算法多種多樣，但基本思想是功能相似基因，其關(guān)聯(lián)

4、的疾病也相似。也就是基于現(xiàn)有的基因和疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)，或者其他數(shù)據(jù)，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)信息，預(yù)測(cè)新基因和已知疾病關(guān)聯(lián)基因的關(guān)系， 從而預(yù)測(cè)新基因和疾病的關(guān)系。對(duì)于非編碼 RNA， 比如 miRNA，其思想和方法也大概如此 。疾病相關(guān)子網(wǎng)絡(luò)的確定 在一個(gè)大的分子網(wǎng)絡(luò)中，確定出和疾病密切相關(guān)的子網(wǎng)絡(luò)也是系統(tǒng)生物學(xué)在醫(yī)學(xué)研究中的重要應(yīng)用。這類研究或基于實(shí)驗(yàn)確定的有明確物理作用的分子網(wǎng)絡(luò)，如蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，或者基于通過(guò)高通量數(shù)據(jù)構(gòu)建出的網(wǎng)絡(luò)，如基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，文獻(xiàn)挖掘的基因網(wǎng)絡(luò)，涉及的科學(xué)問(wèn)題也是種類繁多 ，諸如疾病發(fā)展階段、藥物反應(yīng)、 非編碼 RNA 網(wǎng)絡(luò)等疾病生物標(biāo)志物的確定 疾病生物標(biāo)志物

5、是可以反應(yīng)某種疾病相關(guān)狀態(tài)的，并且是能夠測(cè)量的來(lái)自檢測(cè)對(duì)象身體、組織、細(xì)胞或體液的生物特征。生物標(biāo)志物在疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、疾病診斷、病情監(jiān)測(cè)、療 效判斷和預(yù)后評(píng)估起著重要作用。一個(gè)好的生物標(biāo)志物對(duì)于降低疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、疾病早期診斷以及疾病有效治療起著至關(guān)重要的作用，因此篩選高敏感性和高特異性的疾病生物標(biāo)志物是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究中最重要的科學(xué)問(wèn)題之一。 疾病生物標(biāo)志物的確定 傳統(tǒng)的分子生物標(biāo)志物是基于單分子或多分子的，并沒(méi)有充分考慮分子之間的相互作用，而分子之間的相互作用實(shí)際上是在復(fù)雜疾病中起重要作用的。各種分子之間的相互作用都有可能和疾病相關(guān)，因此，各種水平的分子相互作用都可能成為疾病的網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物，比

6、如轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系，蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系，基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，疾病相似網(wǎng)絡(luò)等。雖然疾病網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物的研究正處于起步階段，但是考慮到復(fù)雜疾病的網(wǎng)絡(luò)本質(zhì)，網(wǎng)絡(luò)生物標(biāo)志物篩選方法是新興的具有潛力的疾病生物標(biāo)志物篩選方法。 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué) 藥物對(duì)于疾病的治療具有重要意義。將系統(tǒng)生物學(xué)或網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)概念、方法和技術(shù)應(yīng)用到藥物相關(guān)研究，就形成了系統(tǒng)藥理學(xué)或網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)這一新興研究方向，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)正在成為藥物發(fā)現(xiàn)未來(lái)的重要工具。在藥物研發(fā)的許多方面發(fā)揮了重要作用。 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在藥物靶點(diǎn)篩選、藥物新的適應(yīng)證預(yù)測(cè)（老藥新用）、挖掘藥物研發(fā)規(guī)律等方面獲得了較多應(yīng)用。 比如 2007 年的一 項(xiàng)研究通過(guò)對(duì) FDA 批準(zhǔn)藥物的藥物

7、- 靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)研究揭示了 FDA 批準(zhǔn)藥物和靶點(diǎn)的諸多規(guī)律和性質(zhì)，比如在網(wǎng)絡(luò)上，藥物靶點(diǎn)和疾病基因有距離越來(lái)越近的趨勢(shì)，這可能是一種藥物的理性設(shè)計(jì)，所帶來(lái)的好處是可能有利于藥物更好的發(fā)揮作用。Wang 等人在考察了藥物靶點(diǎn)和疾病基因網(wǎng)絡(luò)距離和藥物不良反應(yīng)關(guān)系后發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)絡(luò)距離的縮短并不總是帶來(lái)好處，在網(wǎng)絡(luò)距離過(guò)于小的情況下，藥物不良反應(yīng)程度顯著增加，這提示我們，從不良反應(yīng)的角度講，在篩選藥物靶點(diǎn)時(shí)網(wǎng)絡(luò)距離過(guò)大和過(guò)小均引起較大不良反應(yīng)。中醫(yī)藥研究 中醫(yī)藥理論是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，其最具特色的就是：整體觀，動(dòng)態(tài)觀，辨證觀，這些與系統(tǒng)生物學(xué)的研究思路一致，系統(tǒng)生物學(xué)與中醫(yī)藥復(fù)雜的理論體系有諸多相似之處，系統(tǒng)

8、生物學(xué)的研究促使研究人員從整體上，系統(tǒng)上和信息水平上闡明中醫(yī)藥理論，建立中藥藥效評(píng)估，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)之上的中醫(yī)藥的現(xiàn)代化，系統(tǒng)闡明中醫(yī)藥理論。利用系統(tǒng)生物學(xué)方法可能解讀出中醫(yī)藥復(fù)雜理論體系的科學(xué)內(nèi)涵，目前系統(tǒng)生物學(xué)已應(yīng)用于中醫(yī)藥各個(gè)領(lǐng)域的研究。主要包括：中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究和中藥研究等兩個(gè)大的方向中醫(yī)藥研究中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究 中醫(yī)作為我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，一直以來(lái)都沒(méi)有完備的科學(xué)理論來(lái)解釋它的作用原理，這在一定程度上阻礙了中醫(yī)的健康發(fā)展和應(yīng)用，主要還是缺乏相應(yīng)的研究手段和方法，但是最近有一些研究人員開始利用系統(tǒng)生物學(xué)的方法嘗試解讀中藥的一些基礎(chǔ)理論，是基礎(chǔ)理論研究的一種新的嘗試。如：“肺與大腸相表里”理論是中

9、醫(yī)臟腑表里學(xué)說(shuō)的重要組成部分之一，現(xiàn)代研究證實(shí)肺與大腸存在某種物質(zhì)及功能的聯(lián)系，認(rèn)為肺與大腸有共同的發(fā)育學(xué)基礎(chǔ)，相互影響的氣體排泄途徑，而且神經(jīng)系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)均參與了肺腸相關(guān)的物質(zhì)基礎(chǔ)，但其生理及病理的功能關(guān)系上尚存在模糊性，有研究者提出從系統(tǒng)生物學(xué)角度闡明肺與大腸相表里的代謝組學(xué)變化，希望能找出“肺與大腸表里”的物質(zhì)基礎(chǔ)和內(nèi)涵。中醫(yī)藥研究中藥研究 中藥復(fù)方是依據(jù)中醫(yī)“七情合和”的基本用藥原則和“藥有個(gè)性之特長(zhǎng)，方有合群之妙用”的用藥理念，按照君，臣，佐，使關(guān)系配制而成的， “君臣佐使”“升降浮沉”等理論凝聚著歷史的智慧，但卻不能用現(xiàn)代科學(xué)的語(yǔ)言詮釋清楚。中藥研究的

10、科學(xué)實(shí)踐表明單純分析還原的研究方法難以解讀中藥的復(fù)雜作用內(nèi)涵。而系統(tǒng)生物學(xué)能夠從整體 角度反映生物體的功能水平，這與中藥治病的整體觀相一致，運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)方法研究中藥對(duì)認(rèn)識(shí)中藥的整體藥效作用，中藥活性成分，中藥毒副作用等都具有重要的科學(xué)意義，目前利用系統(tǒng)生物學(xué)方法在中藥研究中已取得了不少研究成果。中醫(yī)藥研究中藥研究 作用于單靶點(diǎn)的高選擇性的藥物在治療多基因疾病及影響多個(gè)組織或細(xì)胞的疾病如腫瘤，糖尿病等常難達(dá)到預(yù)期效果或毒性很大，而那些多組分，多靶點(diǎn)，超過(guò)單一藥效的藥物成為了新藥研發(fā)的重點(diǎn)，中藥治病正是通過(guò)多途徑，多環(huán)節(jié)，多靶點(diǎn)產(chǎn)生整合調(diào)節(jié)而發(fā)揮治療作用的，但也同時(shí)因?yàn)檫@種特點(diǎn)，使得在研究其作用

11、機(jī)理時(shí)比較困難。 例如：生脈散是有效經(jīng)方，相關(guān)研究確定了生脈散有18種血中移行成分，但這些血中移行成分的靶標(biāo)是什么？它們之間又是如何相互配合共同發(fā)揮出最終的生理活性？單純分析還原的方法難以解答這些焦點(diǎn)問(wèn)題。有研究者應(yīng)用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)生物學(xué)方法預(yù)測(cè)生 脈散的靶標(biāo)，發(fā)現(xiàn)生脈散的血中移行成分在體內(nèi)有廣泛的分子靶標(biāo)群，這是其良好臨床療效的基石，同時(shí)發(fā)現(xiàn)人參與55個(gè)基因相關(guān)，五味子與1個(gè)基因相關(guān)，沒(méi)有基因與麥冬相關(guān)，人參的4種血中移行成分不但可直接作用于實(shí)驗(yàn)證實(shí)的靶標(biāo)，還能影響相關(guān)靶標(biāo)發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，五味子的10種血中移行成分只能通過(guò)影響相關(guān)靶標(biāo)而發(fā)揮間接的治療作用，這項(xiàng)研究為生脈散的分子作用機(jī)制研究提供了有用的線索。系統(tǒng)生物學(xué)在醫(yī)學(xué)研究中的發(fā)展 有關(guān)系統(tǒng)生物學(xué)的應(yīng)用也面臨著一些局限，也是未來(lái)發(fā)展的關(guān)鍵。1 “系統(tǒng)”的精髓在于要素和要素的相互作用網(wǎng)絡(luò)，系統(tǒng)生物學(xué)研究結(jié)果依賴于數(shù)據(jù)的完整性，而目前