防治性研究與評(píng)價(jià)

1、疾病的防治性研究與評(píng)價(jià) 臨床工作告訴我們，在對(duì)疾病作出正確診斷之后，所面臨的下一個(gè)問(wèn)題就是要考慮應(yīng)如何對(duì)患者進(jìn)行正確的治療。此時(shí)要求臨床醫(yī)生應(yīng)該從患者的利益出發(fā)，給予他的患者以經(jīng)過(guò)嚴(yán)格驗(yàn)證確實(shí)有效的治病措施，而不是主觀認(rèn)為有效而實(shí)際無(wú)效的治療措施。同時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)在人群中推行經(jīng)過(guò)嚴(yán)格驗(yàn)證確實(shí)有效的預(yù)防措施來(lái)預(yù)防該疾病的發(fā)生。這就給我們帶來(lái)了疾病防治效果評(píng)價(jià)的研究任務(wù)，也是臨床流行病學(xué)的重要內(nèi)容之一。通過(guò)采用科學(xué)的設(shè)計(jì)、衡量和評(píng)價(jià)的方法開(kāi)展防治性研究，可使我們?nèi)未嬲?，把排除了各種內(nèi)外因素影響后的真實(shí)有效的防治性措施應(yīng)用于臨床，更好地治愈疾病。同時(shí)也有助于我們吸取先進(jìn)的臨床經(jīng)驗(yàn)，引用先進(jìn)的防

2、治研究成果于自己的臨床實(shí)踐。而不至于盲目地引用 而使患者遭受不必要的傷害。 防治效果的評(píng)價(jià)對(duì)象可以是一種固定劑量的藥物治療或某種治療方案，如急性白血病的化療方案（HOAP方案），某種手術(shù)治療效果的評(píng)價(jià)或某種疾病防治措施效果的評(píng)價(jià)等等。評(píng)價(jià)指標(biāo)可以是有效或無(wú)效，治愈或緩解，生存或死亡，生存期長(zhǎng)短，某種癥狀或體征的出現(xiàn)或消失，某疾病或并發(fā)癥的發(fā)生與否，以及與病情有關(guān)的試驗(yàn)室指標(biāo)的變化等。 一、防治性研究的重要意義 有效地預(yù)防和治療疾病，是整個(gè)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)中需要解決的重要問(wèn)題之一。要求研究成果必須真實(shí)可靠。應(yīng)用于人群和病人必須安全、有效，有良好的重復(fù)性，而不能以假充真造成惡果。然而，由于研究過(guò)程中存

3、在有設(shè)計(jì)和方法學(xué)上的毛病，使得有些防治研究措施在研究結(jié)果與結(jié)論的真實(shí)性、可靠性或重復(fù)性方面，存在一些問(wèn)題因而經(jīng)不住實(shí)踐的考驗(yàn)，以致于研究結(jié)果變得毫無(wú)價(jià)值。案例一1989年一項(xiàng)震驚整個(gè)醫(yī)學(xué)界的研究 Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth (產(chǎn)科使用的226種方法中, 臨床試驗(yàn)或系統(tǒng)綜述證明): 20% were beneficial (有效: 療效大于副作用) 30% were harmful or of doubtful value (有害或療效可疑) 50% had no RCT evidence available (缺乏隨機(jī)試驗(yàn)證據(jù)) Ia

4、in Chalmers et al. Effective Care in Pregnancy and Childbirth. Oxford: Oxford University Press, 1989從1950s起，醫(yī)學(xué)教科書(shū)推薦利多卡因?yàn)樾募」Ｈ蟾黝愂倚孕穆墒С５氖走x藥。從1960s-1990s的9項(xiàng)8745人的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果證明，該治療無(wú)效甚至可能是有害的。案例二經(jīng)驗(yàn)是不可靠的；醫(yī)學(xué)干預(yù)，不管新舊，都應(yīng)接受嚴(yán)格的科學(xué)評(píng)估；應(yīng)停止使用無(wú)效的干預(yù)措施，預(yù)防新的無(wú)效措施引入醫(yī)學(xué)實(shí)踐。所有的醫(yī)學(xué)干預(yù)都應(yīng)基于嚴(yán)格的研究證據(jù)之上。啟示科學(xué)評(píng)價(jià)防治措施的重要性主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：來(lái)自體外的防

5、治措施，應(yīng)該經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床驗(yàn)證后才能證明是否確實(shí)有效對(duì)于來(lái)自臨床觀察或流行病學(xué)研究的新的防治方法，也必須經(jīng)過(guò)科學(xué)的防治效果的評(píng)價(jià)從臨床治療學(xué)的發(fā)展史來(lái)看防治效果評(píng)價(jià)的重要性 二、疾病防治研究的現(xiàn)狀三、防治研究的常用方法（一）立題立題的戰(zhàn)略目標(biāo)和回答解決的問(wèn)題如下 特異免疫，預(yù)防發(fā)病； 緩解癥狀，防止惡化； 根治疾病，治愈患者； 改善預(yù)后，延長(zhǎng)壽命。（二）設(shè)計(jì)方案的選擇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式（RCT）NREE|O|O|DDDDNeR隨機(jī)分組（三）防治性研究對(duì)象的選擇（四）樣本大小的估計(jì)（五）衡量指標(biāo)及終點(diǎn)的選擇（六）防治性研究的結(jié)果分析和解釋四、影響防治性研究結(jié)果的因素 可比性 樣本大小 對(duì)照及

6、安慰劑效應(yīng) 偏倚和機(jī)遇 依從性（一）病人是否真正隨機(jī)分配，接受 防治措施的試驗(yàn)（二）是否觀察和報(bào)告了全部的臨床有關(guān)結(jié)果（三）被研究的對(duì)象是否明確，即是否詳細(xì)介紹了研究對(duì)象的情況（四）是否考慮了統(tǒng)計(jì)學(xué)上和臨床上的重要意義五、防治研究與評(píng)價(jià)的六條標(biāo)準(zhǔn)（五）防治性措施是否切實(shí)可行，即實(shí)用性如何（六）結(jié)果是否包括了防治研究納入的全部病例例1. 環(huán)磷酰胺沖擊治療狼瘡腦71例臨床觀察 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）并發(fā)狼瘡腦?。ɡ钳從X）是SLE危重臨床征兆，尤其在發(fā)生癲癇時(shí)，診治不及時(shí)常直接危及患者的生命。 現(xiàn)將1996年 l月至1998年 5月診治的71例狼瘡腦患者的資料進(jìn)行總結(jié)，對(duì)其臨床特點(diǎn)及環(huán)磷酰胺（CT

7、X）沖擊治療的療效進(jìn)行初步探討。（l）材料和方法 病例資料：資料完整的重癥狼瘡腦患者71例，其中，男11例（），女60例（），年齡9歲63歲，中位年齡27歲，男女之比為，確診SLE至狼瘡腦發(fā)作的時(shí)間最短 2年，最遲7年。 全部病例符合下列條件：符合我國(guó)1982年風(fēng)濕病學(xué)術(shù)會(huì)議關(guān)于SLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)。出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）表現(xiàn)之一，如癲癇發(fā)作、精神異常、器質(zhì)性腦病綜合征（OBS）、腦卒中綜合征、視覺(jué)障礙、無(wú)菌性腦膜炎、顱內(nèi)壓增高。除外高血正胸病、敗血癥、尿毒癥、激素所致CNS及精神癥狀和CNS感染。 全部病例伴有狼瘡性腎炎（LN），其中OBS 26例，癲癇38例，顱神經(jīng)損害8例，腦卒中10例，

8、無(wú)菌性腦膜炎2例，良性顱內(nèi)壓增高4例，周圍神經(jīng)炎3例。方法：隨機(jī)分為 3組： A組：30例，用CTX沖擊療法。常規(guī)激素療法的基礎(chǔ)上用CTX沖擊，第 1次沖擊總量為，分 4天給藥，前 2天 0. 6g天 ，后 2天天，以后 1次2周，2天次，8mg12mgkg天，加入生理鹽水200ml中靜滴，時(shí)間60min，累積總量150mgkg。 B組：激素沖擊療法。13例，甲基潑尼松龍（MP）或地塞米松50100mg，加入200ml生理鹽水靜滴，連續(xù) 3天后改為常規(guī)激素療法。 C組：雙沖擊療法。28例，療程開(kāi)始每天先后用MP或地塞米松及CTX，用藥方法及療程同上所述。常規(guī)激素療法：潑尼松1mgkgd）連續(xù)

9、8周后遞減。 治療前，測(cè)定有關(guān)SLE免疫學(xué)指標(biāo)，同時(shí)給予對(duì)癥、支持、抗感染治療。每次沖擊前查血常規(guī)，若WBC3.0 109L時(shí)，加強(qiáng)抗感染支持治療，暫緩CTX治療。療效判定：有效：經(jīng)治療后CNS表現(xiàn)完全消失， 且在隨訪中無(wú)復(fù)發(fā)者。無(wú)效：原有CNS表現(xiàn)仍存在或本次 住院期間死亡。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：兩組間比較用2檢驗(yàn)，多組同比較用方差分析，0.0 5。 （2）結(jié)果療效：沖擊治療24小時(shí)后， CNS癥狀減輕， 36天消失，隨訪618個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。 有效43例（）， 無(wú)效28例（）， 其中，死亡22例（）。 A、C兩組癲癇、OBS、精神異常等發(fā)生率B組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F，P）； A、B、C三組治療有效率分別

10、為70（2130），（413），（1828）， A、C組治療有效率B組（2，2，P）， A、C組間差異無(wú)顯著性（2，P）。 該三組有OBS表現(xiàn)者治療的有效率顯著低于精神異常及癲癇者（2，2，P）。 血清免疫學(xué)指標(biāo)：結(jié)果見(jiàn)表1。有SLE活動(dòng)的血清學(xué)異常者， A、C組顯著B(niǎo)組（F，P）， A、C組間差異無(wú)顯著（2 ，P）， A組有效與無(wú)效病例中SLE活動(dòng)比例相當(dāng)（Fish法，P）。 表3 71例狼瘡腦患者血清免疫學(xué)指標(biāo)結(jié)果組別 例數(shù) ANA 抗ds-DNA（） C3 CH50A組 有效 21 12（ ） 10（） 16（） 16（ ） 無(wú)效 9 6（ ） 3（） 8（） 7（ ）B組 有效 4 4

11、（） 3（） 8（） 7（ ） 無(wú)效 9 2（ ） 2（） 3（） 4（ ）C組 有效 18 15（） 11（） 16（） 18（） 無(wú)效 10 4（） 3（） 7（） 8（ ）注： ANA為滴度 140。 表4 三組主要不良反應(yīng)情況組別 例數(shù) 嚴(yán)重感染 帶狀皰疹 糖尿病 胃出血 WBC A 30 4（） 3（）0（ 0） 1（）5（） B 13 3（23. l） 0（ 0） 4（） 0（0） 0（ 0） C 28 3（） 2（ ） 0（ 0） 0（0） 1（ ）不良反應(yīng)，見(jiàn)表4 ： A、C兩組帶狀皰疹及WBC下降發(fā)生率高于 B組，但三組間不良反應(yīng)的總的發(fā)生率及嚴(yán)重感染和帶狀庖疹發(fā)生率無(wú)差異。

12、 B組醫(yī)源性糖尿病發(fā)生率顯著高于A組（2，P）和C組（26.3 6， P）。 三組中均無(wú)出血性膀胱炎和股骨頭壞死。死因： A、C兩組死于感染共 6例，占死亡總?cè)藬?shù)的，但與 B組無(wú)差異（2，P），死于狼瘡腦和SLE活動(dòng)者共10例，占該兩組例數(shù)的。 B組死于狼瘡腦7例，占該組病例的。 A、C組分別與B組比較死于狼瘡腦及SLE活動(dòng)者差異有顯著性（2，2，P）， B組死于狼瘡腦比率明顯高于其它兩組。 A、C組間死于狼瘡腦及SLE活動(dòng)者差異無(wú)顯著性（2， P）。 本文在“材料與方法”中提到“資料完整的重癥狼瘡腦患者71例，其中，男11例（），女60例（）”，按句意，本文為回顧性資料分析。但在“方法”中卻

13、寫成“隨機(jī)分為3組”，隨機(jī)分組應(yīng)在研究開(kāi)始之前有目的地進(jìn)行分組，應(yīng)該是前瞻性研究，顯然前后矛盾。 評(píng)析： 三組例數(shù)又分別為30、13、28，相差甚遠(yuǎn)，按隨機(jī)分組法，各組間例數(shù)應(yīng)相等或相差無(wú)幾，文中也沒(méi)有介紹采用配對(duì)方法，所以，其分組方法真實(shí)性令人懷疑。 在“統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法”中提到“兩組間比較用2檢驗(yàn)，多組間比較用方差分析”， 作者沒(méi)寫明是計(jì)量資料的處理方法，還是計(jì)數(shù)資料的處理方法，而在論文的結(jié)果中，只有計(jì)數(shù)資料，無(wú)計(jì)量資料，方差分析不知是用在了何處。三組間率的比較，應(yīng)用多組間率的比較的2檢驗(yàn)，而不是兩組間率的多次比較?？梢?jiàn)，該論文的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理是不正確的。 另外，病例是選擇資料完整的患者，那么，

14、資料不完整的病例有多少，占多大比例，沒(méi)有交待。 如果這種資料不完整病例丟失過(guò)多，則本組病例就不能代表經(jīng)治病人的全部真實(shí)情況。例2. 聚肌胞治療流行性胸痛16例臨床觀察 1989年1991年應(yīng)用聚肌胞對(duì)16例流行性胸痛患者進(jìn)行臨床對(duì)比治療觀察，療效滿意，報(bào)告如下： 病例選擇：32例中男24例，女 8 例，平均年齡 33士歲。 全部病例符合流行性胸痛診斷標(biāo)準(zhǔn)（劉文欽等，臨床薈萃，1987；52：405）。 全部病例胸片正常，并可除外肋間神經(jīng)痛、肋軟骨炎、帶狀皰疹、冠心病、胃及膽道疾病。 一、臨床資料 32例患者隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組各16例。 治療組：在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，每天 1 次肌注聚肌胞 2m

15、g，連續(xù) 5 天為 1 療程， 2 療程為限。 對(duì)照組：對(duì)癥治療。治療方法： 治療組疼痛緩解時(shí)間為36天，平均天； 對(duì)照組疼痛緩解時(shí)間為59天，平均天。 經(jīng) t 檢驗(yàn)，治療組疼痛緩解時(shí)間較對(duì)照組短（t，P）。 療程結(jié)束后，全部病例觀察15天， 治療組無(wú) 1 例有并及癥， 對(duì)照組并發(fā)心肌炎 2例，睪丸炎1例。 二、結(jié)果 本研究采用RCT設(shè)計(jì)方案，但例數(shù)偏少，沒(méi)有介紹具體的隨機(jī)方法，且結(jié)果評(píng)定指標(biāo)為疼痛緩解，又沒(méi)有介紹評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，主觀性太強(qiáng)。本研究沒(méi)執(zhí)行盲法，霍桑效應(yīng)不可避免。 基線資料不是分兩組介紹，而是籠統(tǒng)合為一組介紹，因而，無(wú)法衡量組間的可比性。評(píng)析： 青霉素根除幽門螺桿菌療效的觀察病例和治療

16、方案： 共有148例HP陽(yáng)性的十二指腸潰瘍或慢性胃炎患者選入臨床觀察，均經(jīng)胃鏡檢查明確診斷，隨機(jī)分為 3 組。全部病人都在某醫(yī)院消化科門診治療和隨診。例3. 奧美拉唑、克拉霉素和羥氨芐 隨診過(guò)程中有 7例患者丟失，其中，第三組 2例因明顯胃腸道癥狀而中斷服藥。 最后，共 141例患者完成了臨床觀察。三組患者一般情況及治療方案分別列于表 5。 基線 第1組 第2組 第3組 （48例） （47例） （46例）性別： 男 28 30 26 女 20 17 20十二指腸潰病 25 26 0 慢性胃炎 23 21 46吸煙者 24 27 29表5 141例病人的一般情況 本研究說(shuō)明是隨機(jī)分組，但沒(méi)有給出

17、具體的分組方法，且分組結(jié)果有明顯出入，其中，十二指腸潰瘍?cè)诘谌M中竟為 0 ，這種概率出現(xiàn)的可能實(shí)在太小。 當(dāng)隨機(jī)分組結(jié)果出現(xiàn)某些重要臨床特征在兩組間相差太遠(yuǎn)時(shí)，則應(yīng)采取分層的方法分析資料。評(píng)析： 將600例停經(jīng)少于49天要求終止妊娠的早孕婦女隨機(jī)分為三組。 A組：301例，應(yīng)用米菲司酮，總劑量150mg，首次50mg，以后每12小時(shí)口服25mg，共口服4次，服藥第三天口服米索前列醇600g。 例4. 不同劑量米非司酮和米索前列醇 終止早孕的臨床研究 B組：150例，應(yīng)用米非司酮，劑量服法同A組，第三天陰道放置卡孕栓1mg。 C組：149例，單次口服米非司酮200mg，用藥第三天口服米索前列醇

18、600g。 觀察各組完全流產(chǎn)率與不良反應(yīng)。 完全流產(chǎn)率分別為： 、；不全流產(chǎn)率分別為： 、 、 三組比較，差異無(wú)顯著性。 不良反應(yīng)： 約80婦女下腹痛，但 B組腹瀉與嘔吐的發(fā)生率及嚴(yán)重程度比A、C組明顯為高（P）。 本例同樣沒(méi)有介紹具體隨機(jī)方法，分組方法與結(jié)果亦不一致。更明顯的一個(gè)問(wèn)題在于 B 組與 A組的米非司酮用量用法相同，與論文題目“不同劑量米非司酮和米索前列醇終止早孕的臨床研究”不相符，A、B兩組不同的只是A組用了米索前列醇， B組用了卡孕栓。對(duì)本文來(lái)說(shuō)，B組屬多余對(duì)照。評(píng)析：例4. 比索洛爾治療原發(fā)性高血壓 180例報(bào)告一、資料與方法 入選180例均為原發(fā)性高血壓（EH）患者， 收縮

19、壓（SBP）均， 舒張壓（DBP），年齡為士9歲，其中，男112例，女68例。 按 1993年 WHO分類標(biāo)準(zhǔn)， I期70例（）， 期107例（）， 期 3例（）； 輕型90例（50. 0）， 中型74例（）， 重型16例（）。 合并冠心病36例（），其中心絞痛27例（），有或無(wú)癥狀性心肌缺血9例（）。均無(wú)受體阻滯劑禁忌證及過(guò)敏史。治療前檢測(cè)項(xiàng)目： 治療前均詢問(wèn)病史、體檢、查眼底、心電圖，查血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、肝功能及腎功能。 治療后全部病人觀測(cè)血壓、心率，大部分病人復(fù)查前述檢驗(yàn)項(xiàng)目，部分病人復(fù)查眼底與心電圖。 血壓測(cè)量方法：應(yīng)用水根柱袖帶血壓計(jì)，以右臂、坐位為準(zhǔn)，用聽(tīng)診法，均由同一醫(yī)生測(cè)

20、量。 試驗(yàn)步驟： 所有病人在治療前均停藥 1 周以上，停藥期間服用與治療藥片比索洛爾外形相似的安慰劑，每日 1 次，每次 1 片。 給安慰劑期間每周隨訪觀察12次，每次測(cè)量血壓23次，取其平均值作為治療前的基礎(chǔ)血壓，血壓12.7 kPa者入選。給藥方法： 符合入選標(biāo)準(zhǔn)者，每日早飯后服比索洛爾藥片 1 次，1片。 以后每周隨訪觀察至少 1 次，若血壓未降到正常水平，則每周將劑量遞增至2片、3片、4片直到療程結(jié)束。 治療后第 6 周不同日測(cè)量血壓 2次，取其平均值作為治療后血壓。 治療期間不服用其它降壓藥或影響血壓的藥物。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)： 參照國(guó)家衛(wèi)生部統(tǒng)一規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。二、結(jié)果服藥情況： 180例中

21、，每日服用比索洛爾 2mg， 16例 5mg， 87例 ，10例 10mg， 47例 15mg， 12例 20mg 8例 有效病例平均每日服，80病人每日服510mg有效。 一般檢查： 體重、眼底及心電圖等治療前后無(wú)顯著變化，P。實(shí)驗(yàn)室檢查：見(jiàn)表6。 治療前后各指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P。心率變化： 180例治療前心率平均81. 50次分，治療后： 2 周為72. 84次分， 4 周為次分， 6 周為 次分。 治療前與治療后各時(shí)間比較，心率下降明顯，差異極顯著，P。 表6 治療前后各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 項(xiàng)目 例數(shù) 治療前 治療后白細(xì)胞數(shù) （109L） 士 血紅蛋白（gL） 土 士 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U） 士 士 尿素氮（mmolL） 士 士 肌酐（molL） 士 士 血尿酸（mmo