BNP與心力衰竭的相關(guān)介紹供參考

1、BNP與心力衰竭的相關(guān)介紹 1 心力衰竭充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF），簡(jiǎn)稱心衰，是各種不同病因心臟疾病發(fā)展到終期，心臟雖有足夠的前負(fù)荷但由于心臟收縮功能障礙，導(dǎo)致收縮期排血能力下降，從而不能滿足組織代謝需要而產(chǎn)生的一種綜合征。是許多心血管病如急性心肌梗死、擴(kuò)張性心肌病、瓣膜病、先天性心臟病的后期表現(xiàn)，其中尤以左心衰更為常見(jiàn)。 2 心衰的分類及特點(diǎn)一 左心衰竭：肺循環(huán)淤血癥狀二 右心衰竭：體循環(huán)淤血癥狀三 全心衰竭：同時(shí)具有左右心衰表現(xiàn)，但以其中之一為主,左心衰癥狀可由右心衰出現(xiàn)而減輕 四 舒張型心力衰竭： 心室舒張期主動(dòng)松馳能力受損和心肌僵硬度增加

2、致左室舒張期充盈受損，左室舒張 末壓力增高，使肺靜脈壓力增高而導(dǎo)致肺淤血。常見(jiàn)于冠心病高血壓性心臟病心功能不全早期或原發(fā)性肥厚型心肌病。3 臨床特點(diǎn)： 1 心肌肥厚 2 心腔大小正常 3 左心室射血分?jǐn)?shù)正常 4 左室舒張期充盈降低 5 左室舒張末壓力增高（超聲心動(dòng)圖示A峰E峰）4 心衰的實(shí)驗(yàn)室檢查X線檢查 心影增大 肺淤血2.超聲心動(dòng)圖 收縮功能，測(cè)射血分?jǐn)?shù)（EF值） 正常50%，運(yùn)動(dòng)時(shí)至少增加5%。40%為收縮功能不全的標(biāo)準(zhǔn)。 舒張功能，測(cè)E/A比值 E峰為舒張?jiān)缙谛氖页溆冢珹峰為心室舒張晚期心室充盈值，正常E/A比值不小于1.2，舒張功能不全時(shí)E峰下降，A峰增高，E/A比值降低，主要反應(yīng)

3、舒張功能。5 6 7 3.放射性核素心血池顯像，核磁共振成像（MRI）檢查判斷心腔大小及心臟收縮舒張功能。4心-肺吸氧運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn) 測(cè)定患者對(duì)運(yùn)動(dòng)的耐受量，反應(yīng)心功能狀態(tài)。8 5.定量BNP檢測(cè)。 1）BNP是一個(gè)較可靠的CHF診斷指標(biāo)，其升高程度和CHF嚴(yán)重程度相一致?，F(xiàn)學(xué)術(shù)界主張懷疑心衰者首選檢查BNP，BNP陽(yáng)性者，再作超聲和其他進(jìn)一步檢查。 2）BNP有很高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，BNP正?？膳懦乃サ拇嬖凇?3）在呼吸困難患者，BNP是一個(gè)將來(lái)發(fā)生CHF的較強(qiáng)的預(yù)示因子。 4）單純BNP診斷CHF的正確率83.4，如結(jié)合其他實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷正確率可達(dá)90以上。 BNP有極高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值（96%

4、），根據(jù)BNP可排除96的非心衰患者。 CHF時(shí)聯(lián)合測(cè)定CTNT和BNP，可判斷CHF的惡化程度。9 B 型鈉尿肽(Brain natriuretic peptide , BNP ,又稱腦鈉素)是繼心鈉素(ANP) 后鈉尿肽系統(tǒng)的又一成員,由于它首先是由日本學(xué)者Sudoh 等于1988 年從豬腦分離出來(lái)的因而得名 ,而實(shí)際上它主要來(lái)源于心室。心室壓力、心室容量和心臟負(fù)荷是BNP釋放的主要刺激因素10 BNP 是一個(gè)由32 個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的多肽類神經(jīng)激素,分子量為3500。其氨基端第7 位和第23 位氨基酸殘基(均為半胱氨酸) 通過(guò)二硫鍵形成一個(gè)環(huán)型結(jié)構(gòu),此即為BNP 的功能域。BNP 通過(guò)此

5、構(gòu)象與其相應(yīng)的受體結(jié)合,在諸多生理過(guò)程中發(fā)揮作用。是交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系的拮抗劑。 11 鈉尿肽家族發(fā)現(xiàn)歷程 時(shí)間 發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)50年代 Gauer 發(fā)現(xiàn)右心房擴(kuò)張引起利尿及尿 鈉排泄1981年 De bold 發(fā)現(xiàn)心房中一種小顆粒含 利鈉物質(zhì) 1982年 Needleman and Forssmann發(fā)現(xiàn)了ANP 1988年 Sudoh等發(fā)現(xiàn)B型鈉尿肽（BNP) 1990年 Sudoh等發(fā)現(xiàn)C型鈉尿肽（CNP) 1991年 Takei等在鱔魚發(fā)現(xiàn)第四種鈉尿肽VNP 1992-1999年 Schweitz 和Schirger分別在蛇和人 體中發(fā)現(xiàn)DNP12 研究表明，心臟不

6、僅具有泵血功能，還是一個(gè)內(nèi)分泌腺。目前為止，已經(jīng)確認(rèn)有兩種多肽由心臟分泌通過(guò)心肌細(xì)胞拉伸進(jìn)入血液循環(huán)。它們分別是心房利鈉肽（ANP）和B-型利鈉肽（BNP）。ANP主要是由心房分泌，而B(niǎo)NP是由心室分泌的。兩種利鈉肽的生理生化功能相互依賴。它們是平衡機(jī)體水鈉代謝和維持血壓的主要調(diào)控因子。 13 的起源和應(yīng)激反應(yīng)Peptide 全稱 主要起源 促使其生成的刺激 ANP 心房促尿鈉排泄縮氨酸 心房 心房膨脹 BNP B型促尿鈉排泄縮氨酸 心室肌 心室膨脹 CNP C型促尿鈉排泄縮氨酸 內(nèi)皮細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞壞死14 BNP的生理作用 抑制腎素血管緊張素醛固酮的分泌， 提高腎小球?yàn)V過(guò)率，利鈉、利尿 舒張

7、血管平滑肌、擴(kuò)張動(dòng)靜脈 降低血壓、心臟前 負(fù)荷 抑制心肌纖維化、血管平滑肌增生、抗冠脈痙攣 阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng) 、抑制腎上腺皮質(zhì)激素的釋放 抑制纖溶酶原激活物抑制物（PAI） 抗血栓形成心血管系統(tǒng)保護(hù)作用15 影響B(tài)NP的因素生理因素性別：女性突出年齡：隨年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)種族：美國(guó)黑人相對(duì)于白人有更大的差異性 肥胖、BMI：肥胖患者BNP水平低 活動(dòng)：BNP濃度上升藥物因素：受體阻滯劑、利尿劑、ACEI等16 影響B(tài)NP的因素病理因素心血管疾病心力衰竭心肌缺血 （心絞痛、ACS）高血壓、左室肥厚房顫心臟瓣膜病心臟淀粉樣變性限制性心肌病 肥厚性心肌病哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺動(dòng)脈高壓、OSAS肺栓塞

8、腎功能不全感染、敗血癥貧血蛛網(wǎng)膜下腔出血肝硬化非心血管疾病17 人心肌細(xì)胞首先合成的是含108個(gè)氨基酸的B型鈉尿肽原proBNP（BNP前體）。在受到心肌細(xì)胞的刺激后（例如，心肌細(xì)胞拉伸），proBNP在蛋白酶作用下裂解為含76個(gè)氨基酸的N末端-B型鈉尿肽原（NT-proBNP）和32個(gè)氨基酸的C端多肽BNP。兩種多肽都釋放進(jìn)入血循環(huán)。 在心衰患者中，由于心容量超負(fù)荷、心壓升高會(huì)使血漿利鈉肽水平升高。由于BNP主要由心室分泌，因此在診斷心室功能障礙時(shí)，是個(gè)直接客觀的標(biāo)志物。18 BNP 和NT-proBNP Prepro- BNP(134 aa)Pro- BNP (108 aa)信號(hào)肽 (26

9、 aa)BNP 77-108NT-proBNP 1-76無(wú)活性有活性 (32 aa)心肌細(xì)胞血漿裂解H2N176COOHCOOHH2N7710819 BNPNT-proBNPNT- proBNP無(wú)生理活性血液半衰期較長(zhǎng)(120min)血漿和血清穩(wěn)定性好清除：腎臟腎病病人水平相對(duì)高BNP的1-10倍BNP有生理作用血液半衰期短(22min)血漿和血清穩(wěn)定性差清除：C受體、少數(shù)腎臟及中性內(nèi)切酶受腎功能影響小20 NT-proBNP的臨床意義 -心功能變化疾病的最佳指標(biāo)冠脈血栓形成猝死死亡神經(jīng)內(nèi)分泌活化心肌缺血冠狀動(dòng)脈病變粥樣硬化左心室肥厚危險(xiǎn)因子高血壓，高脂血， 糖尿病，吸煙心肌梗死心律失常心肌喪

10、失心室 重構(gòu)心室擴(kuò)大NT-BNP心力衰竭21 心血管的事件鏈：心力衰竭通常是心臟疾病發(fā)展的最后階段，。高血壓，以及高脂血癥、糖尿病和吸煙，均為心血管事件鏈上最初的危險(xiǎn)因子，左心室肥厚或粥樣硬化發(fā)展以后，患者通常發(fā)展成冠狀動(dòng)脈疾病，以血栓形成和缺血為標(biāo)志，逐漸發(fā)展至心肌梗死。交感神經(jīng)過(guò)度激活導(dǎo)致心肌重構(gòu)，心肌重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生與進(jìn)展的關(guān)鍵。心衰是指由于心臟功能障礙而產(chǎn)生的體征和癥狀的臨床綜合征；導(dǎo)致心力衰竭最常見(jiàn)的原因包括心肌或者心室功能障礙，瓣膜狹窄或關(guān)閉不全。 除非進(jìn)行心臟移植，心力衰竭是無(wú)法治愈的。 因此，心衰的早期診斷及規(guī)范治療對(duì)逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)，阻斷心血管病的發(fā)生與發(fā)展極為重要。22 心力

11、衰竭，尤其在心衰早期是很難確診的。心衰的典型癥狀，如呼吸急促、踝關(guān)節(jié)腫脹、疲勞等都不具有特異性，有些病情輕微的患者也沒(méi)有表現(xiàn)出典型癥狀，尤其是老年患者和肥胖患者，即使有這些癥狀也很難解釋 因此，初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)僅依賴臨床標(biāo)準(zhǔn)作為診斷依據(jù)，診斷心力衰竭的假陽(yáng)性率可高達(dá)50 %。 超聲心動(dòng)作為目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)具有局限性：昂貴、費(fèi)時(shí)、需要專家判斷，而且不能適用于所有病人（肺氣腫和肥胖病人）因此，NT-proBNP（BNP）作為心臟應(yīng)激、損傷和負(fù)荷增加的標(biāo)志物，是目前唯一客觀可靠的生化標(biāo)志物。23 中國(guó)人群中從不同風(fēng)險(xiǎn)的心血管疾病到心衰的病人數(shù)量，從高血壓等到無(wú)癥狀到有癥狀到最后階段的心衰，數(shù)目巨大。目前

12、proBNP還是主要用于有癥狀的心衰病人、冠心病和心梗病人，由于其特性，對(duì)于早期無(wú)癥狀的病人也極具診斷價(jià)值，因此這些不同程度的病人都將是NT-proBNP的監(jiān)測(cè)對(duì)象。24 BNP與NYHA心功能分級(jí)關(guān)系 級(jí)別 NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 血漿BNP濃度（pg/ml) 正常人 80 心臟有病患但無(wú)明顯癥狀，無(wú)運(yùn)動(dòng)限制 95 勞累時(shí)有輕度癥狀，休息時(shí)無(wú)癥狀 221 勞累時(shí)有嚴(yán)重癥狀 ，輕微勞動(dòng)時(shí)有癥狀， 456 休息時(shí)無(wú)癥狀 休息時(shí)有癥狀 1006 25 BNP的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)1. 床旁快速檢測(cè)類（POCT） 2. 免疫化學(xué)發(fā)光法 化學(xué)發(fā)光類產(chǎn)品一般選用兩株針對(duì)不同抗原表位的單克隆抗體，一株為捕獲抗體，一株為檢

13、測(cè)抗體。分別與BNP的C端區(qū)域和環(huán)狀結(jié)構(gòu)結(jié)合進(jìn)行測(cè)定。 目前BNP/NT-PROBNP的檢測(cè)普遍采用高通量的免疫發(fā)光或者免疫熒光法。 26 NT-PROBNP分析前注意事項(xiàng) 標(biāo)本采集：無(wú)需固定時(shí)間和體位，避免劇烈運(yùn)動(dòng)，無(wú)日間生理學(xué)波動(dòng)。 抽血前靜息10-15分鐘，標(biāo)本選擇，血清或者血漿。EDTA抗凝血漿較血清或肝素血漿檢測(cè)結(jié)果低10%-13%。27 檢測(cè)方法原理 原理包括一步免疫抗體夾心法和其后的熒光檢測(cè)（ELFA）。固相管（SPR）即可作為固相載體，也可作為移液器。分析試劑預(yù)配在試劑條中，可直接完成。分析步驟由儀器完成，樣品轉(zhuǎn)移至含有堿性磷酸酶標(biāo)志的抗NT-proBNP抗體（結(jié)合物）的微孔中

14、。樣品和結(jié)合物混合在SPR內(nèi)，外反復(fù)循環(huán)，使得抗原能夠與SPR內(nèi)壁上的免疫球蛋白及結(jié)合物結(jié)合形成雙抗體結(jié)構(gòu)。 未結(jié)合的復(fù)合物通過(guò)洗滌清除。兩步檢測(cè)法相繼進(jìn)行，在每個(gè)步驟中底物（4-甲基-香豆素-磷酸鹽）均在SPR內(nèi)，外反復(fù)循環(huán)。結(jié)合酶催化底物水解成熒光產(chǎn)物（4-甲基-傘形酮），VIDAS的光掃描儀在450nm處自動(dòng)測(cè)定后者熒光強(qiáng)度。熒光強(qiáng)度與抗原濃度成正比。28 參考值 年齡75 75 62ng/L時(shí),敏感性85%,特異性83%, 準(zhǔn)確性84% （Lubien E, et al. Circulation, 2002, 105: 595-601）30 BNP和心力衰竭的治療作用： 擴(kuò)張動(dòng)、靜脈、

15、冠脈，降低心臟前后負(fù)荷， 增加心輸出量 增加腎小球?yàn)V過(guò)率和濾過(guò)分?jǐn)?shù)，抑制RAAS系統(tǒng)， 促進(jìn)利鈉利尿 不影響心肌收縮力，不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)， 不增加心率，不引起心律失常2001年8月美國(guó)FDA批準(zhǔn)基因重組人BNP（Neseritide，奈西立肽，新活素）上市，治療急性失代償性充血性心力衰竭31 BNP和心力衰竭的治療VMAC研究BNP&硝酸甘油&安慰劑（隨機(jī)雙盲）結(jié)果BNP較硝酸甘油顯著降低肺毛細(xì)血管楔壓7天或6個(gè)月的病死率、再住院率差異無(wú)顯著性 VMAC Investigators.JAMA,2002,287:1531-1540Silver等人研究：BNP&多巴酚丁胺（隨機(jī)雙盲）結(jié)果BNP組

16、治療時(shí)間短，再住院率低，6個(gè)月時(shí)的病死率亦低。提示BNP較多巴酚丁胺有效。 Silver M,et al.J AM Coil Cardiol,2002,39:798-80332 BNP和短暫性心肌缺血穩(wěn)定性心絞痛： 心肌缺血BNP升高短暫的左室功能不全心室壁壓力增高不穩(wěn)定心絞痛：急性期炎癥反應(yīng)有關(guān)33 具有較高的基礎(chǔ)BNP水平的冠心病病人 易出現(xiàn)發(fā)作性心肌缺血 短暫性心肌缺血前后BNP升高的幅度在一定程度上 能反映心肌缺血的嚴(yán)重性 以往研究發(fā)現(xiàn)BNP和短暫性心肌缺血34 BNP和其他心血管疾病（1）高血壓、左室肥厚 高血壓患者BNP升高 BNP升高與心肌肥厚程度、相對(duì)室壁厚度指數(shù) 相關(guān)，與高血

17、壓程度無(wú)關(guān)（2）心臟瓣膜病 BNP與二狹、主狹 與靜息射血分?jǐn)?shù)、峰值壓力、瓣口面積 及瓣膜流速呈負(fù)相關(guān)與瓣膜阻力及室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)呈正相關(guān)預(yù)測(cè)生存率 35 BNP和其他心血管疾病（3）房顫 房顫與BNP升高有直接關(guān)系 孤立性房顫患者BNP水平比竇性節(jié)律者高 BNP水平反映房顫患者左室功能失調(diào)及左房增大程度 BNP預(yù)示老年非瓣膜病房顫患者血栓栓塞的危險(xiǎn)性 36 （4）肥厚性心肌病 無(wú)明確心衰的肥心病患者，血漿BNP水平就有所升高， 其升高與初始的心室重構(gòu)有關(guān)BNP和其他心血管疾?。?）限制性心肌病(RCM)&縮窄性心包炎(CP) 有相似臨床表現(xiàn)的RCM患者比CP患者的BNP水平高 （825.8172

18、.2 pg/ml vs 12852.7pg/ml, p0.001）Leya FS, et al. J Am Coll Cardiol, 2005,45(11):1900-237 BNP和其他心血管疾?。?）心臟淀粉樣變性 BNP升高： 心臟舒張功能障礙 淀粉沉積引起心肌壞死 BNP是心臟淀粉樣變性預(yù)后的預(yù)測(cè)因子 約60%的糖尿病患者有糖尿病心肌病，早期多為無(wú)臨床表現(xiàn)的心室舒張功能不全BNP在單純舒張功能不全早期已升高，并隨病變加重而升高 （早期診斷的敏感指標(biāo)）（6）糖尿病心肌病38 BNP和肺部疾病BNP200 pg/mL，診斷ARDS的特異性為91BNP1200 pg/mL，BNP診斷急性肺水腫的特異性為92COPD、肺心病BNP升高機(jī)制：(1)肺動(dòng)脈高壓引起