一份非常適合藥廠培訓(xùn)的精彩講義-共76頁課件

1、第二章制藥衛(wèi)生 學(xué)習(xí)目標(biāo):1、掌握各種滅菌方法及其應(yīng)用2、熟悉滅菌設(shè)備及相關(guān)儀器的使用3、了解空氣潔凈技術(shù)、潔凈室的潔 凈級別劃分及有關(guān)規(guī)定概 述制藥衛(wèi)生的概念制藥的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防污染的措施制藥衛(wèi)生涉及制藥全過程的衛(wèi)生管理藥品生產(chǎn)管理的重要內(nèi)容必須符合GMP的要求制藥的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)（以中藥為例）致病菌活螨細(xì)菌和霉菌暫不要求不得檢出不得檢出不同劑型和不同給藥方式要求不同不含生藥原粉的膏劑等以神曲等發(fā)酵類藥材為原粉入藥者產(chǎn)生污染的環(huán)節(jié)與預(yù)防措施原材料原藥材、輔料包裝材料生產(chǎn)環(huán)境生產(chǎn)設(shè)備操作人員 水洗、滅菌、干燥空氣凈化清洗、保持潔凈干燥衛(wèi)生制度 制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理制藥環(huán)境的基本要求廠區(qū)環(huán)境選址自然環(huán)境好

2、、無污染地區(qū)廠區(qū)綠化等廠區(qū)布局根據(jù)氣候、工藝等進行科學(xué)規(guī)劃廠房設(shè)計和裝備按工藝流程及潔凈級別要求人流、物流分開廠址選擇空氣無明顯異味無鼠類和寄生蟲沒有空氣、土壤和水的污染源、污染堆廠址所在地大氣含塵量、含菌濃度低自然環(huán)境好 廠址應(yīng)選在周圍環(huán)境較潔凈或綠化較好的地區(qū)不宜選在多風(fēng)沙的地區(qū)和嚴(yán)重灰塵、煙氣、腐蝕性氣體污染的工業(yè)區(qū)應(yīng)盡量遠(yuǎn)離鐵路、公路、機場和煙囪對水、電、動力（蒸汽）等、燃料、排污及廢水的處理在目前和今后發(fā)展時容易解決廠區(qū)規(guī)劃生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理， 不得相互妨礙考慮風(fēng)向、減少交叉污染藥品的生產(chǎn)應(yīng)在受控制的潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn)廠區(qū)內(nèi)道路的人、物流分開工藝布局“三協(xié)調(diào)” 原則人

3、物流協(xié)調(diào)工藝流程協(xié)調(diào)潔凈級別協(xié)調(diào)在總體布局上各部門的比例適當(dāng)，危險品庫遠(yuǎn)離廠區(qū)綠化有滯塵、吸收有害氣體與滅菌、美化環(huán)境三個作用,潔凈廠房周圍應(yīng)有大片的草坪和樹木第一節(jié) 滅菌方法與無菌操作一、基本概念滅菌：系指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。滅菌法：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術(shù)無菌：系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。無菌操作法：系指在整個操作過程中利用和控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一種操作方法或技術(shù)。防腐：系指用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具有抑制

4、作用的物質(zhì)稱抑菌劑或防腐劑。消毒：系指用物理或化學(xué)方法殺滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質(zhì)稱消毒劑。2、分類 提高藥物制劑的安全性 保護制劑的穩(wěn)定性 保證制劑的臨床療效目的滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法無菌操作法二、物理滅菌法利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)稱為物理滅菌法。1. 干熱滅菌法2. 濕熱滅菌法3. 濾過除菌法4. 射線滅菌法1. 干熱滅菌法系指在干燥環(huán)境中進行滅菌的方法。包括：滅菌溫度和時間： 135 145滅菌 3 5h； 160 170滅菌 2 4h； 180 200滅菌 0.5 1h火焰滅菌法

5、干熱空氣滅菌法火焰滅菌法系指用火焰直接灼燒滅菌的方法。該法適用于耐火焰材質(zhì)（如金屬、玻璃及瓷器等）的物品與用具的滅菌，不適合藥品的滅菌。干熱空氣滅菌法系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。該法適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類（如油性軟膏基質(zhì)、注射用油等）和耐高溫的粉末化學(xué)藥品的滅菌，不適于橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌。2. 濕熱滅菌法系指用飽和蒸氣 、沸水或流通蒸氣進行進行滅菌的方法。包括：熱壓滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法熱壓滅菌法系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽孢，適用于耐高溫和耐高壓蒸汽的所有藥物制劑 、玻璃容器、金屬容器、瓷

6、器、橡膠塞、濾膜過濾器等。滅菌溫度（蒸氣表壓）和時間： 115(67kPa)、30min； 121(97kPa)、20min； 126(139kPa)、15min濕熱滅菌法熱空氣滅菌柜控制面板 滅菌柜門 搬運車 滅菌柜外殼 活動格車 影響濕熱滅菌因素微生物的種類和數(shù)量耐熱、壓次序： 芽孢繁殖體衰老體 微生物數(shù)量 滅菌時間熱壓滅菌容器操作注意使用前認(rèn)真檢查設(shè)備的完好性滅菌時須先將滅菌器中冷空氣排出，以保證最佳滅菌效果滅菌時間應(yīng)從待滅菌物品到達預(yù)定溫度時算起滅菌完畢后停止加熱，待壓力表降至0，放汽、開啟滅菌器，物品溫度降至80 以下時才能將滅菌器門全部開啟影響濕熱滅菌因素蒸氣性質(zhì)蒸氣飽和蒸氣濕飽和

7、蒸氣過熱蒸氣熱含量熱穿透力滅菌效率影響濕熱滅菌因素藥物性質(zhì)和滅菌時間滅菌溫度愈高，滅菌時間愈長。藥品被破壞的可能性愈大。原則：在達到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時間。影響濕熱滅菌因素其他介質(zhì)pH值介質(zhì)的營養(yǎng)成分中性 最耐熱堿性 次之酸性 最弱營養(yǎng)高抗熱性強流通蒸氣滅菌法系指在常壓下，采用100流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。滅菌時間通常為3060min。該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不能保證殺滅所有的芽孢，不是可靠的滅菌法。濕熱滅菌法煮沸滅菌法系指將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸 時間通常為3060min。該法滅菌效果較差，常用于注射劑、注射針等器皿的消毒。必要

8、時加入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高滅菌效果。濕熱滅菌法低溫間歇滅菌法系指將待滅菌物置6080的水或流通蒸氣中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次，直至殺滅所有芽孢。該法適用于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。缺點是費時、工效低、滅菌效果差，加入適量抑菌劑可提高滅菌效率。濕熱滅菌法3. 濾過除菌法系指采用過濾法除去微生物的方法。該法屬于機械除菌方法，該機械稱為除菌過濾器。該法適用于對熱不穩(wěn)定的藥液、氣體、水等物品的滅菌。對滅菌用過濾器應(yīng)有較高要求。常用的除菌過濾器：0.22m的微孔濾膜器和G

9、6垂熔玻璃濾器。4. 射線滅菌法系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。 包括：（1）輻射滅菌法 （2）微波滅菌法 （3）紫外線滅菌法（1）輻射滅菌法系指采用放射線同位素（60Co和137Cs）放射的 射線殺滅微生物和芽孢的方法。輻射滅菌劑量一般為2.5104Gy。本品適用于熱敏物料和制劑的滅菌，常用于維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、醫(yī)療器械、藥用包裝材料及藥用高分子材料等物質(zhì)的滅菌。射線滅菌法（1）輻射滅菌法優(yōu)點： 不升高產(chǎn)品溫度，穿透力強，滅菌效率高。缺點： 設(shè)備費用較高，對操作人員存在潛在的危險性，對某些藥物（特別是溶液型）可能產(chǎn)生藥效降低或產(chǎn)生毒性物質(zhì)和發(fā)熱

10、物質(zhì)等。射線滅菌法（2）微波滅菌法采用微波（頻率為300MHz300kMHz)照射產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。該法適用于液體和固體物料的滅菌，且對固體物料具有干燥作用。特點：微波能穿透到介質(zhì)和物料的深部，可使介質(zhì)和物料表里一致地加熱；且具有低溫、常壓、高效、快速、低能耗、無污染、易操作、易維護、產(chǎn)品保質(zhì)期長等特點。射線滅菌法（2）微波滅菌法微波殺菌機理熱效應(yīng)使微生物中蛋白 質(zhì)變性而失活。非熱效應(yīng)干擾了微生物正常的新陳代謝，破壞微生物的生長環(huán)境。低溫（7080）即可殺滅微生物，不影響藥物的穩(wěn)定性。射線滅菌法隧道式微波干燥滅菌機微波液體滅菌機微波藥丸干燥滅菌機隧道式紅外線干燥箱（3）紫外線滅

11、菌法UV200-300nm, 254-257nm最強原理促使核酸蛋白變性使產(chǎn)生臭氧，共同殺菌后用于空氣滅菌和表面滅菌；效果與微生物敏感性有關(guān)，對酵母或霉菌力弱射線滅菌法紫外線的殺菌效果物理滅菌法方法主要技術(shù)參數(shù)應(yīng)用特點干熱滅菌藥典規(guī)定180，1h或160-170，2-4h穿透力弱，溫度不易均勻，溫度高，不適于大部分藥品濕熱滅菌熱壓滅菌98kPa(1kg/cm2),15-20min穿透力強，效果可靠，適用廣流通蒸汽100，30-60min不能殺滅細(xì)菌芽胞低溫間歇60-80，1h + 室溫24h，重復(fù)操作3次以上適于必須加熱滅菌而又不耐高溫者；時間長，效果不理想；須加抑菌劑物理滅菌法三、化學(xué)滅菌法

12、系指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。殺菌劑是指對微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。殺菌劑只對微生物繁殖體有效，不能殺滅芽孢。殺菌效能決定于微生物的種類與數(shù)量、物體表面光潔度或多孔性以及殺菌劑的性質(zhì)等。1.氣體滅菌法 該法適用于環(huán)境消毒和不耐熱的醫(yī)用器具、設(shè)備和設(shè)施等的消毒，亦用于粉末注射劑的消毒。常用的氣態(tài)殺菌劑：環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和過氧乙酸。2.藥液滅菌法 該法常作為其他滅菌法的輔助措施，適用于皮膚、無菌器具和設(shè)備的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚維酮碘溶液、0.10.2%新潔爾滅溶液、酚或煤酚皂溶液等。環(huán)氧乙烷無色醚樣臭味氣體，沸點10

13、.8，沸點以下為無色透明液體，比重0.882，溶于水。(CH2)2O:CO2(10:90); (CH2)2O:Freon(12:88)擴散穿透能力強，屬廣譜殺菌劑；用于對熱敏感的藥物等的滅菌；時間長，費用貴。過氧乙酸0.5%溶液用于空氣（噴霧30ml/m3）等消毒，臨用前配制本品廣譜、高效、速效，毒性低，苯酚（石炭酸） 35% 地面、墻壁噴撒甲酚皂溶液（來蘇爾） 5100% 地面、墻壁噴撒40%甲醛溶液（福爾馬林）20ml/m3加熱蒸發(fā),612h粘膜強烈刺激乳 酸1ml/m3加熱蒸發(fā)0.51h無毒苯扎溴銨1/10001/2000溶液噴撒丙二醇1ml/m3加熱蒸發(fā)不揮發(fā)，不易燃四、無菌操作法系指

14、整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。該法適用于一些不耐熱藥物的注射液、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備.無菌操作法包括無菌操作室的滅菌和無菌操作兩個環(huán)節(jié)。1. 無菌操作室的滅菌常采用紫外線、液體和氣體滅菌法對無菌操作室環(huán)境進行滅菌。常用甲醛溶液加熱熏蒸法。液態(tài)甲醛 氣體發(fā)生裝置（蒸氣加熱夾層鍋）甲醛蒸氣鼓風(fēng)機濕度60%溫度25無菌室關(guān)閉熏蒸1224h25%氨水除氣2. 無菌操作無菌操作的場所 無菌操作室、層流潔凈工作臺、無菌操作柜。 無菌操作的所用物品、器具、環(huán)境操作人員 工作原理 利用鼓風(fēng)機驅(qū)動空氣遁過高效濾器除去空氣中的塵埃顆粒，使空氣得到凈化 凈化空氣徐徐通過工作臺面，使

15、工作臺內(nèi)構(gòu)成無菌環(huán)境 超凈工作臺五、無菌檢查法 1. 直接接種法 2. 薄膜過濾法微生物與活螨檢查細(xì)菌、霉菌、酵母菌記數(shù)控制菌檢查活螨中國藥典藥品衛(wèi)生檢查方法六、滅菌參數(shù)（F值和F0值） 在一定溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10%）所需的滅菌時間。1.D值微生物死亡的速度:lgN0-lgNt=kt/2.303D = t = 2.303/k(lg100-lg10) D值為降低被滅菌物品中微生物數(shù)至原來1/10或降低一個對數(shù)單位（lg100降至lg10）所需的時間。不同滅菌法不同微生物的D值滅菌方法微生物溫度介質(zhì)或樣品D值（min）蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌1055葡萄糖水溶液87.8蒸氣滅菌

16、嗜熱脂肪芽孢桿菌1215葡萄糖水溶液2.4蒸氣滅菌嗜熱脂肪芽孢桿菌121注射用水3.0蒸氣滅菌產(chǎn)芽胞梭狀芽孢桿菌1055葡萄糖水溶液1.3干熱滅菌枯草芽胞桿菌135紙16.6紅外線滅菌枯草芽胞桿菌160玻璃板18秒滅菌參數(shù)降低一個lgD值所需升高的溫度,即滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時間內(nèi),殺滅99%的微生物所需提高的溫度.ZT2T1logD2logD12.Z值滅菌參數(shù)在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（ To）下給定的F值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當(dāng)?shù)臅r間。常用于干熱滅菌，單位：min。F值常用于干熱滅菌。 F = t 10 3.F值T-T

17、0Z滅菌參數(shù)在一定滅菌溫度（T）、Z值為10所產(chǎn)生的滅菌效果與121 、 Z值為10所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當(dāng)?shù)臅r間。物理F0值數(shù)學(xué)表達式： 4.F0值F0 = t 10 T-121Z生物F0值數(shù)學(xué)表達式：F0=D121(lgN0-lgNt)為滅菌后預(yù)計達到的微生物殘存數(shù)，即染菌度概率。F0值F0值僅限于熱壓滅菌，生物F0值相當(dāng)于121熱壓滅菌時，殺滅容器中全部微生物所需要的時間。F0值體現(xiàn)了滅菌溫度與時間對滅菌效果的統(tǒng)一，數(shù)值更為精確、實用。為了確保滅菌效果，應(yīng)適當(dāng)增加安全系數(shù)，一般增加理論值 的50%。第二節(jié)、空氣潔凈技術(shù)與應(yīng)用空氣凈化系指創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施?？諝鈨艋夹g(shù)系

18、指為達到凈化要求所采用的凈化方法。分為工業(yè)凈化和生物凈化。放潔凈室錄像一、空氣凈化技術(shù)1、層流空氣潔凈技術(shù) （1）. 水平層流潔凈 （2）. 垂直層流潔凈2、非層流空氣潔凈技術(shù)空氣潔凈技術(shù) 空氣潔凈技術(shù)創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境的技術(shù) 空氣潔凈度潔凈環(huán)境中空氣的含塵（微粒）多少的程度 空氣潔凈級別以單位體積空氣中含粒徑0.5m的微粒的最大允許粒數(shù)來確定空氣潔凈技術(shù)發(fā)展簡史 19世紀(jì)中葉潔凈室概念 手術(shù)室噴灑石碳酸（苯酚）溶液控制感染 19世紀(jì)末，顯微技術(shù)發(fā)展，細(xì)菌發(fā)現(xiàn)，重視手術(shù)室消毒 20世紀(jì)初，美國航空儀表生產(chǎn)中，“控制裝配區(qū)”，過濾空氣 1940，美國創(chuàng)建第一座潔凈室“潔白的工作室” 1950，高效

19、空氣粒子過濾器問世，里程碑 1961，世界最早的潔凈室標(biāo)準(zhǔn)，美國空軍技術(shù)條令203 1963，潔凈室第一個軍用部分的聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)FS209世界最通行、最著名基于層流概念奠定了各種潔凈室標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ) 發(fā)展過程潔凈室技術(shù)起步階段20世紀(jì)40-50年代，大量電子儀器失靈潔凈室技術(shù)發(fā)展階段60年代，宇航技術(shù)對電子元件的要求潔凈室技術(shù)加速階段70年代，集成電路大生產(chǎn)潔凈室技術(shù)高峰階段80年代，超大規(guī)模集成電路發(fā)展?jié)崈羰业臍饬鹘M織氣流組織為達到特定目的而在室內(nèi)造成的一種空氣流動狀態(tài)與分布室內(nèi)含塵濃度與換氣次數(shù)有密切關(guān)系目前采用的主要氣流組織亂流層流（單向流、平行流）層流空氣流線呈平行各流線間的塵粒不易相互擴散類

20、似活塞作用達到凈化程度高風(fēng)機 高效過濾器回風(fēng)夾層風(fēng)道垂直層流水平層流回風(fēng)口亂流/紊流具有不規(guī)則運動軌跡主要利用稀釋作用，使室內(nèi)塵源產(chǎn)生的灰塵均勻擴散而被“沖淡”一般采用上送下回的形式，使氣流自上而下，與塵粒重力方向一致亂流方式潔凈室構(gòu)造簡單、施工方便，投資和運行費用較小二、空氣濾過1. 過濾方式： （1）表面過濾 （2）深層過濾2. 過濾機理： （1）攔截作用 （2）吸附作用3. 影響因素： 粒徑、過濾風(fēng)速、介質(zhì)纖維直徑和密實性、附塵。4.空氣過濾器的種類 板式過濾器、契式過濾器、袋式過濾器 折疊式過濾器。5.空氣過濾器的分類 1）初效濾過器 2）中效濾過器 3）高效濾過器三、空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)與管理1.含塵濃度 是指單位體積空氣中所含