本科業(yè)余藥化02

1、本科業(yè)余藥化02第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Central Nervous System Drugs鎮(zhèn)靜催眠藥1抗癲癇藥物2抗精神病藥3抗抑郁藥4鎮(zhèn)痛藥5神經(jīng)退行性疾病治療藥物6 第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 Analgesics疼痛概述疼痛：多種疾病的常見病癥之一。分類：快痛銳痛和慢痛鈍痛。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的對應(yīng)，也是一種保護性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。 是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺的阿片樣鎮(zhèn)痛劑Opioid agents。 鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情緒，如恐懼、緊張、焦慮、不安等，但并不影

2、響意識，也不干擾神經(jīng)沖動傳導，其中大局部為麻醉性或成癮性鎮(zhèn)痛藥Narcotic analgesics。鎮(zhèn) 痛 藥鎮(zhèn)痛藥的分類按來源分為：嗎啡生物堿類嗎啡及其衍生物、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。按機理分為：阿片受體沖動劑、混合的沖動拮抗劑阿片受體局部沖動劑、阿片受體拮抗劑。受體的沖動和拮抗受體沖動劑為對受體有親和力和內(nèi)在活性的藥物，能夠與受體形成藥物受體復合物并激活受體產(chǎn)生效應(yīng)。受體拮抗劑：與受體有較強的親和力，但是無內(nèi)在活性，本身不引起生理效應(yīng)，卻能阻斷沖動劑與受體結(jié)合的藥物。 阿片受體分型及其效應(yīng) m、k、d、 m ：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮 k ：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁 d ：鎮(zhèn)痛

3、，抑制呼吸強，降壓，欣快 ：致幻，擴瞳，煩躁不安阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥 拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣沖動劑的藥理作用。 具有拮抗-沖動雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。9阿片受體的興奮效應(yīng) 脊髓以上水平 +縮小 減少 + + 脊髓水平 +縮小 減少 + + + 脊髓水平 + - - - + 煩躁不安+ - - 散大 - -致幻 煩躁不安+呼吸抑制鎮(zhèn)痛瞳孔胃腸運動平滑肌痙攣鎮(zhèn)靜欣快受體分型一、嗎啡及其衍生物罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛英的原植物。1、嗎啡阿片成分嗎 啡10 % 可待因0.5 % 蒂巴因0.2 % 罌粟堿1.0 % 那可丁6.0 %1806年提取別離得到純品嗎啡，1925年說明化學構(gòu)造，

4、1952年人工全合成成功并應(yīng)用于臨床。天然嗎啡具有左旋光性，由5個環(huán)稠合而成的剛性構(gòu)造。B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，C5,C6,C14上的氫與D環(huán)順勢，分子中有5個手性中心5R,6S,9R,13S,14R。嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體構(gòu)造嚴格相關(guān)，僅(-)-嗎啡有活性。嗎啡的缺點：作用過于廣泛成癮性嚴重的副作用(呼吸抑制) 20世紀30年代，開場對嗎啡進展構(gòu)造修飾142、嗎啡半合成衍生物1 C3-OH的改造可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反響制備?？纱蚍肿又袩o游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)，需避光保存。可待因為弱m沖動劑，鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的

5、1/4，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/7，是臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性。 可待因 Codeine C6-OH的改造17羥嗎啡酮的衍生物納洛酮Naloxone及納曲酮Naltrexone為阿片受體的純拮抗劑，小劑量能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡類作用，臨床上用作嗎啡類藥物中毒的挽救藥，也可以用作研究阿片受體的工具藥。2 7，8位雙鍵的改造18 將嗎啡的N-CH3 用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，其中鎮(zhèn)痛活性最強的是N- 苯乙基去甲嗎啡 N- phenylthylnormophine，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強14倍左右。 將嗎啡的N-CH3 用烯丙基取代，得到烯丙嗎啡Nalorphine，具有沖動-拮抗雙重作用，作為拮抗劑

6、可以拮抗嗎啡的全部生理作用，單獨作為鎮(zhèn)痛藥，幾乎無成癮性，但它在鎮(zhèn)痛劑量時有嚴重的焦慮、致幻等精神病癥，不能用于臨床。317位構(gòu)造修飾46、14橋和7位取代基的改造 埃托啡，鎮(zhèn)痛效力很強，但治療指數(shù)低，副作用大 雙氫埃托啡，副作用較小丁丙諾非，長效拮抗性鎮(zhèn)痛藥，未見成癮性和明顯副作用，是緩解癌癥或術(shù)后疼痛的理想藥物。烯丙基、環(huán)丙甲基替換，既有鎮(zhèn)痛作用又有拮抗作用天然嗎啡具有左旋光性，由5個環(huán)稠合而成的剛性構(gòu)造。嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體構(gòu)造嚴格相關(guān)，僅(-)-嗎啡有活性。鹽酸嗎啡 Morphine hydrochloride嗎啡的性質(zhì)： 1 酸堿性 嗎啡構(gòu)造中3位有酚羥基，呈弱酸性；17位的叔氮

7、原子呈堿性； 酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽2 穩(wěn)定性 a. 3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡)和N-氧化嗎啡。嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影響 pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化; 嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮氣，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。 b.嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡多巴胺受體的沖動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。故應(yīng)嚴格檢查嗎啡成品中 阿撲嗎啡的含量。操作：嗎啡水溶液加碘試液稀硝酸，再加乙醚振搖，靜置分層后，乙醚層顯深寶石紅色，水層顯綠色。原理：阿撲嗎啡具有二

8、個酚羥基，易氧化生成鄰二醌構(gòu)造的物質(zhì)，其在乙醚中溶解度較大，呈寶石紅色。C. 顯色反響：叔胺氮，呈生物堿性質(zhì)，與生物堿顯色試劑鉬硫酸試液反響顯紫色，繼而變?yōu)樗{色，最后變?yōu)樽厣?Frohde反響 含苯環(huán)，與甲醛硫酸試液反響顯紫堇色；Marquis反響與三氯化鐵試液在中性條件下反響顯藍色d.嗎啡提取過程可能帶入可待因等物質(zhì)，應(yīng)作限量檢查。鐵氰化鉀試液與嗎啡作用，被嗎啡酚羥基復原成亞鐵氰化鉀,再與三氯化鐵試液作用，那么顯藍色(染料：普魯士藍)。此性質(zhì)可用于與可待因進展鑒別。利用酚羥基的復原性，與亞硝酸酸性溶液中加亞硝酸鈉作用，生成喹尼特洛和2-硝基嗎啡的混合物，加氨水顯黃棕色。可用于檢查可待因中混

9、入的微量嗎啡。嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應(yīng)顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。為m阿片受體強沖動劑，鎮(zhèn)痛作用強，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。不良反響較多，成癮性強，濫用危害極大。需按國家公布的?麻醉藥品管理條例?管理。二、合成鎮(zhèn)痛藥1. 嗎啡烴類2. 苯嗎喃類3. 哌啶類4. 氨基酮類5. 其他合成鎮(zhèn)痛藥物合成鎮(zhèn)痛藥分類開鏈苯基吡啶嗎啡烴嗎啡喃1 嗎啡烴類：丁啡喃布托啡諾 左啡諾那洛非爾丁啡喃布托啡諾是很有希望的不成癮性鎮(zhèn)痛藥，活性為嗎啡10倍，對嗎啡拮抗作用與噴他左辛相似，較平安有效，依賴性和濫用傾向低。2. 苯嗎喃類嗎啡喃類 6,7-苯并嗎喃弱

10、鎮(zhèn)痛美他佐辛 嗎啡構(gòu)造中去掉4, 5-醚鍵后稱為嗎啡喃，構(gòu)造與嗎啡立體構(gòu)造一樣。 說明嗎啡E環(huán)對活性無影響 。 非那佐辛 氟痛新 Phenazocine fluopentazocine成癮性小，減輕中度至重度疼痛。地佐辛 Dezocine噴他佐辛 Pentazocine (鎮(zhèn)痛新)混合的沖動拮抗劑作用于k受體，小劑量時，鎮(zhèn)痛作用好，大劑量時，輕度拮抗嗎啡的作用，是一個混合的沖動-拮抗劑；鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，哌替啶的3倍，成癮性極小，稱為“非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。構(gòu)造中有3個手性碳，臨床用消旋體。6，11兩個甲基呈順式，相當于C環(huán)殘基。白色或微褐色粉末，不溶于水，可溶于乙醇，易溶于氯仿。具有酚羥基，

11、與三氯化鐵作用呈黃色。具有不飽和鍵，可使高錳酸鉀褪色?？诜捎诟闻K首過代謝，口服利用度低，代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3，優(yōu)點是副作用小，成癮性小。鹽酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride，又名度冷丁 ，白色結(jié)晶性粉末，無臭；易溶于水或乙醇，溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚；3. 哌啶類哌替啶進展構(gòu)造改造：N-取代基對活性影響不大將羰基和氧交換：活性增強，短時作用但代謝產(chǎn)物有毒，只能外用。強效短時，鎮(zhèn)痛活性強于嗎啡，成癮性弱。將O換成N：短效脂溶性藥物，用量小，副作用小速效強效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，起效快，時間短又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受體沖動劑，鎮(zhèn)痛活性弱

12、于嗎啡1/10，起效快，維持時間短，但成癮性也弱，呼吸抑制較小，不良反響較少，口服效果比嗎啡好。臨床上用于外傷性疼痛和平滑肌痙攣，分娩時鎮(zhèn)痛及癌癥患者晚期緩解疼痛，臨床上應(yīng)用廣泛。臨床應(yīng)用鹽酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride化學性質(zhì)：具有酯鍵，但由于4-苯基的空間位阻，水溶液短時間煮沸不易致水解。 與甲醛硫酸試液作用，顯橙紅色。與嗎啡區(qū)別構(gòu)造中具有叔胺生物堿，顯堿性，可與酸成鹽，藥用品位鹽酸鹽。用碳酸鈉試液堿化后，析出油狀的哌替啶游離堿。 哌替啶游離堿具有揮發(fā)性，可用水蒸氣蒸餾法將其與水解產(chǎn)物或其他非揮發(fā)性雜質(zhì)別離，再用非水滴定法測定含量。4. 構(gòu)造中具有叔胺生物堿，乙醇

13、溶液與三硝基苯酚苦味酸，生物堿沉淀試劑反響，析出黃色結(jié)晶性的苦味酸鹽沉淀，熔點為188191。用途與貯存 鎮(zhèn)痛藥，成癮性比嗎啡小，幾乎取代嗎啡；受首過效應(yīng)影響，口服生物利用度低約50%，主要代謝物為哌替啶酸，去甲哌替啶活性降低，驚厥作用增大，與藥物毒性相關(guān)和去甲哌替啶酸，與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄。久用可成癮；密封保存。4.氨基酮類開鏈類芴50其他開鏈的鎮(zhèn)痛藥物鹽酸右丙氧酚(達爾豐)是受體沖動劑，鎮(zhèn)痛作用比較弱，幾乎沒有鎮(zhèn)咳作用，成癮性小，適用于中度和輕度疼痛；左旋體用作鎮(zhèn)咳藥物。右嗎拉胺緩解重度疼痛，同時具有鎮(zhèn)咳作用。m受體沖動劑，左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋體約20倍,臨床用其外消旋體。鎮(zhèn)痛作用

14、與嗎啡相當，并可鎮(zhèn)咳，可口服。中毒劑量與有效劑量相當，有強烈的呼吸抑制。成癮性較小。作戒毒藥物，對顯著，戒斷病癥控制療效脫毒治療成功率高。鹽酸美沙酮Methadone Hydrochloride化學名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽 美沙酮性狀：白色結(jié)晶，易溶于乙醇、氯仿，溶于水，加NaOH，析出美沙酮沉淀；具有手性碳原子，有對映異構(gòu)體，左旋體作用較強，臨床一般用其外消旋體。雖有羰基，但因位阻較大，性質(zhì)不活潑。體內(nèi)主要代謝途徑為N-氧化、N-去甲基化、苯環(huán)羥化及羰基氧化、復原反響。用途：鎮(zhèn)痛有效劑量與中毒劑量相近，平安性小，臨床用于脫毒治療。544. 其他鎮(zhèn)痛藥55鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象噴

15、他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮56阿片受體的興奮效應(yīng) 脊髓以上水平 +縮小 減少 + + 脊髓水平 +縮小 減少 + + + 脊髓水平 + - - - + 煩躁不安+ - - 散大 - -致幻 煩躁不安+呼吸抑制鎮(zhèn)痛瞳孔胃腸運動平滑肌痙攣鎮(zhèn)靜欣快受體分型57Morphine類似物的構(gòu)造特征平坦的芳環(huán) 堿性中心 堿性中心和平坦構(gòu)造在同一平面上有哌啶類的空間構(gòu)造 烴基突出于平面的前方。58三點結(jié)合的受體圖象陰離子部位方向適宜的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng)堿性中心，堿性中心和平坦構(gòu)造在同一平面上有哌啶或類似于哌啶的空間構(gòu)造,而烴基突出于平面的前方平坦的構(gòu)造平坦的芳環(huán) 第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物局部麻醉藥 local

16、anesthetics 組胺H1受體拮抗劑 histamine H1 receptor antagonists 腎上腺素受體沖動劑 adrenergic receptor agonists抗膽堿藥 anticholinergic drugs擬膽堿藥 cholinergic drugs 第五節(jié) 局部麻醉藥 Local Anesthetics全身麻醉藥和局部麻醉藥麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動的傳導，在意識清醒

17、的條件下引起局部組織暫時痛覺消失，以便順利地進展外科手術(shù)。 1846年前的外科手術(shù)，為減少病人的痛苦，醫(yī)生必須在短短的幾分鐘內(nèi)，給病人把手術(shù)做完。切除乳房 半分鐘膀胱取石 一分鐘局部麻醉藥以普魯卡因為代表的酯類和以利多卡因為代表的酰胺類為主。還包括氨基醚類、氨基酮類、氨基甲酸酯類、脒類等多種構(gòu)造類型。構(gòu)效關(guān)系不明顯。局麻藥開展提供了從天然活性產(chǎn)物入手進展藥化研究的經(jīng)典例證。 1860年從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為可卡因Cocaine，1884年作為局麻藥應(yīng)用。 可卡因有興奮中樞的作用，已成為國際上主要的毒品之一。理想的局麻藥應(yīng)具備： 吸收快，麻醉作用強，維持時間長 毒性小，平安范圍大，

18、對機體組織物刺激性和局部毒性 能透過粘膜并在組織中擴散，穿透神經(jīng)組織的能力強 性質(zhì)穩(wěn)定，可制成水溶液托哌可卡因用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失藥效基團。甲氧羰基去掉有活性，說明并非必需基團。把雙環(huán)打開，仍有活性，說明雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非必需基團。N上甲基去掉有活性，說明并非必需基團。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失藥效基團。甲氧羰基去掉有活性，說明并非必需基團。把雙環(huán)打開，仍有活性，說明雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非必需基團。N上甲基去掉有活性，說明并非必需基團。結(jié)論：可卡因中的甲氧羰基和N-甲基并非必須基團苯甲酸酯構(gòu)造必須保存苯甲酸酯類的研究1890年制得對氨基苯甲酸乙酯苯佐卡因，具有局部麻醉作用Benzocai

19、ne和Cocaine在構(gòu)造上有聯(lián)系合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯考慮到Cocaine分子中醇胺的存在在1904年得到Procaine至此，局麻藥的根本構(gòu)造得以確認。普魯卡因的發(fā)現(xiàn)及苯甲酸酯累局麻藥的開展過程，是從剖析活性天然產(chǎn)物分子構(gòu)造入手進展藥物化學研究的一個經(jīng)典例證。二、苯甲酸酯類局麻藥Procaine易水解失效，不易貯存且持續(xù)時間短，需對其進展構(gòu)造改造。苯環(huán)上以其他基團取代，因空間位阻和電性效應(yīng)使酯基水解減慢，作用增強，如氯普魯卡因。氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。側(cè)鏈碳鏈改變，使麻醉作用時間延長，穩(wěn)定性增加。以S代替酯鍵中的O，那么脂溶性增中大，顯效快。化學名

20、：4-氨基苯甲酸-2-二乙氨基乙酯鹽酸鹽臨床廣泛應(yīng)用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，無成癮性；用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻等。鹽酸普魯卡因性 質(zhì)鑒別：芳香族第一胺反響 在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性-萘酚試液，生成猩紅色偶氮染料。 在酸性下與對二甲氨基苯甲醛縮合形成黃色Schiff堿。芳伯胺基易被氧化變色，pH及溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。因此，在注射劑制備中要控制pH和溫度，通入惰性氣體，參加抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑。本品體內(nèi)代謝主要為血漿假性膽堿酯酶催化水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，前者為過敏反響的主要原因，80%隨尿排出。鹽酸普魯卡因的合成 合成過程或貯存過程中易產(chǎn)生對氨基苯甲酸，故藥典規(guī)定應(yīng)檢查其酸度和澄清度。利多卡因，1943年首次合成，比普魯卡因強29倍，維持時間延長一倍，毒性也相應(yīng)增大；具有抗心律失常作用，還用于治療