固體制劑與中藥廠房、設(shè)施設(shè)備改造與新建及質(zhì)量風(fēng)險控制措施資料

1、固體制劑(zhj)與中藥廠房、設(shè)施設(shè)備改造與新建及質(zhì)量風(fēng)險控制措施 共一百三十八頁目錄(ml)ISPE針對新建固體制劑車間廠房及設(shè)施設(shè)備的要求符合新版GMP要求的固體制劑與中藥工藝要求及驗(yàn)證(ynzhng)解讀新版GMP對固體制劑與中藥的驗(yàn)證要求固體制劑與中藥生產(chǎn)過程風(fēng)險源識別及風(fēng)險控制技術(shù)滿足新版GMP要求的固體制劑與中藥質(zhì)量管理體系建設(shè)或完善共一百三十八頁第一(dy)部分ISPE針對新建固體制劑車間廠房及設(shè)施(shsh)設(shè)備的要求共一百三十八頁基于產(chǎn)品(chnpn)保護(hù)的設(shè)計(jì)理念 設(shè)計(jì)(shj)中為滿足cGMP的要求，廠房設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮到工藝技術(shù)的選擇和可操作性的選擇。廠房設(shè)施的設(shè)計(jì)

2、一般分為三類專門的廠房設(shè)施：只生產(chǎn)具有某一活性成分的不同規(guī)格的制劑。這種設(shè)計(jì)所產(chǎn)生的污染是有限的。多功能的廠房設(shè)施：可以生產(chǎn)多類型的產(chǎn)品，但在同一時間只生產(chǎn)某一品種，多采用階段性生產(chǎn)方式。多種用途多個目的廠房設(shè)施：在同一時間生產(chǎn)不同品種，采用各類必要的措施保證不產(chǎn)生交叉污染。共一百三十八頁設(shè)計(jì)(shj)中應(yīng)考慮在口服固體制劑(zhj)車間的設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮以下幾個方面： 工藝設(shè)計(jì)廠房建筑設(shè)計(jì)公用工程設(shè)計(jì)電路安裝設(shè)計(jì)純化水設(shè)計(jì)空調(diào)系統(tǒng)共一百三十八頁工藝(gngy)中設(shè)施及設(shè)備的使用策略 專用廠房(chngfng)設(shè)施多品種生產(chǎn)的廠房設(shè)施(multi-use)多用途(multi-purpose)只生產(chǎn)

3、單一活性成分；只生產(chǎn)具有同一活性成分的制劑；設(shè)施設(shè)備需要專用的；專用的操作。生產(chǎn)不同的活性成分的制劑，但是使用專用設(shè)備；同時生產(chǎn)多種活性成分的制劑；在多品種生產(chǎn)中采用專用的設(shè)備；同步生產(chǎn)。生產(chǎn)不同的活性成分，特定的設(shè)備不專用于任何某一產(chǎn)品；同一廠房設(shè)施階段性生產(chǎn)；設(shè)施與設(shè)備用來多用途多品種的生產(chǎn)。共一百三十八頁基本(jbn)的GMP要求無論是開放性或密閉性的手工操作或自動化生產(chǎn)都必須遵循(zn xn)同樣的基本的GMP要求： 有合適的尺寸、結(jié)構(gòu)和布局來保證所需要的生產(chǎn)操作，人員、產(chǎn)品和設(shè)備的 移動，及有效的清潔和維護(hù)的進(jìn)行； 應(yīng)設(shè)計(jì)足夠的空間和合理的生產(chǎn)流程來防止混淆和產(chǎn)品的交叉污染； 應(yīng)提供

4、防止化學(xué)的、物理的、微生物的環(huán)境等各方面給產(chǎn)品帶來污染的措施； 應(yīng)設(shè)計(jì)和配置因工藝需要所設(shè)的人員休息室、衛(wèi)生間、洗手間、和更衣室等 區(qū)域，以提供必要的保護(hù)防止對產(chǎn)品的污染； 應(yīng)設(shè)定特殊的預(yù)防措施，保證有毒有害物質(zhì)減少到不足以對產(chǎn)品造成交叉污 染、及操作者和環(huán)境造成危害； 對于產(chǎn)品質(zhì)量起關(guān)鍵作用的設(shè)備、設(shè)施部件，應(yīng)該進(jìn)行驗(yàn)證。共一百三十八頁高層次需考慮(kol)cGMP 風(fēng)險產(chǎn)品和工藝特點(diǎn)(tdin)物料人員和廢物流工藝和產(chǎn)品的環(huán)境健康和安全因素 高層次需要考慮的：共一百三十八頁安全(nqun)/規(guī)范的考慮建筑風(fēng)險和分類(fn li)，例如：如果使用溶劑，應(yīng)該對危險性進(jìn)行分類，并采取相應(yīng)的防護(hù)措

5、施。泄爆設(shè)計(jì)被動消防防護(hù)火警檢測和保護(hù)系統(tǒng)人員逃離的方法廠房設(shè)計(jì)應(yīng)該遵照當(dāng)?shù)?、國家和?lián)邦政府的規(guī)范和法規(guī)。通常安全方面要考慮的幾點(diǎn)：共一百三十八頁OSD廠房對電氣(dinq)的要求 暴露電器設(shè)備的可清潔性 盡可能使用防水燈具 生產(chǎn)區(qū)域沒有(mi yu)暴露的電線 和管線OSD廠房在電氣方面有幾個重點(diǎn)：共一百三十八頁電力(dinl)系統(tǒng)可靠性 提供(tgng)可選擇的應(yīng)急動力源 電路分配系統(tǒng)的初始和第二選擇 合適接地故障裝置和設(shè)定 消除接地系統(tǒng)中可能的電流電力系統(tǒng)的可靠性主要考慮負(fù)載，其它需要考慮的： 共一百三十八頁照明(zhomng)1. 設(shè)備： 所有固體部件需要考慮進(jìn)行合適的維修。這包括更換

6、燈管和鎮(zhèn)流器。2. 能譜： 能譜和光源強(qiáng)度會對產(chǎn)品有一定的影響。 每種光源發(fā)出不同的能譜，金屬鹵化物和熒光源發(fā)出大量的紫外能譜，而鈉燈幾乎不發(fā)出紫外?？梢栽诎l(fā)光源上加裝過濾器去除(q ch)不想要的光譜。 共一百三十八頁預(yù)防性維護(hù)(wih)預(yù)防性維護(hù)(wih)考慮電氣線路和部件需要進(jìn)行周期檢查，并有一個年度預(yù)防維護(hù)檢修程序。線路斷路器掉閘應(yīng)該進(jìn)行記錄和原因分析。在歐洲，只有高壓線路斷路器才需要?？汕鍧嵭?： 所有的部件應(yīng)按照列表的需要進(jìn)行安裝，并對部件的表面溫度、可清潔性和電氣分類進(jìn)行考慮。在二級產(chǎn)品保護(hù)區(qū)域的部件，需要考慮如果清潔在固定部件上的粉塵時，粉塵不會掉落到暴露的產(chǎn)品中。在二級產(chǎn)品保

7、護(hù)區(qū)域，需要通過設(shè)計(jì)和安裝的方式，來防止粉塵積累。 共一百三十八頁OSD車間的儀表(ybio)和控制系統(tǒng) 廠房(chngfng)和環(huán)境控制 主要議題是考慮工藝控 制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和安裝 OSD生產(chǎn)車間的控制和儀表系統(tǒng)，主要集中在：共一百三十八頁環(huán)境(hunjng)等影響主要針對HSE（Health, Safety, Environment)和管制物質(zhì)（毒性、放射性等藥物）的風(fēng)險(fngxin)的管理 。 暴露在化學(xué)、物理的污染下的工作 物理傷害或由于火災(zāi)、爆炸、設(shè)備 超壓的被迫中斷的職業(yè) 意外的室外排放 應(yīng)急預(yù)案共一百三十八頁其他(qt)的考慮安全/控制：GMP的廠房應(yīng)控制生產(chǎn)(shngchn)區(qū)

8、域人員的進(jìn)入，一般通過刷卡控制。敏感區(qū)域和生產(chǎn)(shngchn)物料存儲區(qū)域，應(yīng)該控制進(jìn)入。公用系統(tǒng)連接：通常分為工藝用公用系統(tǒng)和廠房用公用系統(tǒng)，多在非GMP區(qū)域 。殘疾人員：通常不同的國家采用不同的規(guī)則。蟲害傳染控制：不再詳細(xì)描述。共一百三十八頁物化特性(txng)對設(shè)備設(shè)計(jì)的影響物料的物理化學(xué)(w l hu xu)特性對設(shè)備設(shè)計(jì)的影響： 考慮原輔料的特性可能對工藝設(shè)備造成的影響，主要考慮設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)彌補(bǔ)物料物理和化學(xué)方面性質(zhì)的缺陷使物料具有生產(chǎn)的可行性，例如物料見光易分解、流動性或可壓性等 。共一百三十八頁工藝環(huán)境對物料(w lio)特性的影響易吸潮的產(chǎn)品，需要考慮特殊的空調(diào)系統(tǒng)，防止產(chǎn)品吸

9、潮而造成的活性成分的降低或霉菌(mjn)等的污染。光敏感的產(chǎn)品，一般要求藥品不可以直接暴露在陽光下，但是有部分產(chǎn)品在中等光線下即可產(chǎn)生化學(xué)降級，所以對此類產(chǎn)品的制造需使用能夠避光生產(chǎn)的設(shè)備。不可避免時應(yīng)在特殊的光線下檢查，例如壓片過程中的片面質(zhì)量檢查。 工藝環(huán)境對物料特性的影響 共一百三十八頁可能對工藝過程影響(yngxing)的物料特性粒徑和粒度(l d)分布顆粒形狀顆粒表面特性 顆粒強(qiáng)度顆粒堆密度和流動性粉末吸附力可壓性可清潔性顆粒對操作人員的毒性共一百三十八頁設(shè)備材質(zhì)(ci zh)應(yīng)該滿足制藥工藝-1制藥生產(chǎn)設(shè)備使用材料有嚴(yán)格的純度和質(zhì)量要求，任何制藥工藝區(qū)域的設(shè)備不得對產(chǎn)品質(zhì)量造成污染

10、(wrn)或損壞。一般按設(shè)備任務(wù)分為三類 接觸部分非接觸部分技術(shù)區(qū)域直接接觸物料的材質(zhì)應(yīng)不與物料或設(shè)備清洗溶液發(fā)生反應(yīng)暴露在工藝環(huán)境，不直接接觸產(chǎn)品，但在產(chǎn)品加工過程中物料有可能散落在表面上，散落的物料收集后不用于再加工，同時設(shè)備清洗時也有清潔要求的這些區(qū)域，例如設(shè)備的支架等支撐部分不會暴露在工藝環(huán)境中，換產(chǎn)品時進(jìn)行清洗時對此區(qū)域沒有清潔要求。例如：電控柜共一百三十八頁設(shè)備(shbi)材質(zhì)應(yīng)該滿足制藥工藝-2金屬(jnsh)部件 塑料和橡膠 設(shè)備建造 接觸產(chǎn)品的部件應(yīng)該使用AISI316L, DIN1.4404或更高標(biāo)準(zhǔn)的，其他材質(zhì)也是允許的但需要保證和工藝工程無反應(yīng)確認(rèn)材料里面沒有化學(xué)物質(zhì)揮

11、發(fā)或在工藝中加工過程中與藥品的有機(jī)物、清洗液發(fā)生反應(yīng)。所以建議使用食品級的物料建造過程應(yīng)符合相關(guān)法律法規(guī)的要求。 對于設(shè)備的完整性來說，焊接方法和焊接環(huán)境很重要共一百三十八頁設(shè)備材質(zhì)應(yīng)該滿足(mnz)制藥工藝-3表面(biomin)拋光 證書設(shè)備表面的拋光度直接影響產(chǎn)品流動和可清潔性，在設(shè)備設(shè)計(jì)階段應(yīng)該對表面粗糙度進(jìn)行定義，因設(shè)備結(jié)構(gòu)的原因及制造工藝的有限性，要求所有的表面達(dá)到滿意的拋光度是不可能的。酸洗和鈍化經(jīng)常是設(shè)備部件的最后一道清洗步驟的要求，需要根據(jù)國家的法律法規(guī)來進(jìn)行。但是平常暴露于空氣中的部件則不需要進(jìn)行，但對于經(jīng)常與水接觸的管道例如純化水管則是基本要求。對于接觸產(chǎn)品的設(shè)備的所有部

12、件的材質(zhì)證明都需要提供，包括塑料、橡膠和潤滑油的證書。焊接的程序、拋光證明、鈍化、電拋光的證明同樣需要提供。 共一百三十八頁儀表(ybio)和控制 對于既定的制藥處方及工藝來說，制藥設(shè)備自動化設(shè)計(jì)比任何方面都重要、新的設(shè)計(jì)理念(l nin)是自動化的工藝生產(chǎn)，并增加儀器儀表的應(yīng)用范圍來支持工藝自動化，自動化儀器儀表的確認(rèn)在GAMP 5的指南中有說明，可以符合FDA的要求。 儀表和控制共一百三十八頁取樣(qyng)取樣(qyng) 應(yīng)該在恰當(dāng)?shù)墓に嚥襟E或成品完成之后進(jìn)行取樣化驗(yàn)，盡管取樣化驗(yàn)?zāi)軌虮O(jiān)督產(chǎn)品質(zhì)量，但除了在工藝驗(yàn)證中規(guī)定暫時的各步驟取樣規(guī)程以外，在常規(guī)生產(chǎn)中并不建議在各生產(chǎn)步驟中增加取

13、樣化驗(yàn)程序，因?yàn)榇蜷_設(shè)備進(jìn)行取樣時，打破了密閉的工藝過程，增加了污染的風(fēng)險。建議使用實(shí)時分析系統(tǒng)代替人工取樣。 共一百三十八頁控制措施匯總(huzng)對主要工藝單元存在(cnzi)的風(fēng)險及應(yīng)該增加的控制措施匯總:工藝步驟 通常的失敗方式 工藝控制技術(shù) 濕法制粒 混合均勻性失敗 粘合劑噴灑速度控制 干燥 水分過高或過低 監(jiān)測加熱空氣的水分含量，紅外線測試產(chǎn)品水分 粉碎粒度達(dá)不到要求在線篩分技術(shù)分析，激光粒度分析壓片硬度、片厚、裙邊壓力自動控制，顆粒水分分析膠囊灌裝泄漏，水分超標(biāo)適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)速、自動灌裝機(jī)固定安裝技術(shù)包衣粘片、效率低噴頭安裝適當(dāng)?shù)亩嘈吞枃娮?、包衣液供液速度控制共一百三十八頁可清潔性?/p>

14、在線(zi xin)清洗的應(yīng)用設(shè)備可清潔性和CIP的設(shè)計(jì) 首先要保證(bozhng)設(shè)備內(nèi)部盡量少的部件、開口，應(yīng)保證(bozhng)在空吹和干燥過程中水份容易殘留的位置物料不易滯留而造成物料難以清除，所有的水從設(shè)備最低點(diǎn)排出，需確認(rèn)噴嘴噴出的水覆蓋設(shè)備所有的部件，應(yīng)確保溫度、壓力探頭未被粉塵包裹，可采用低壓吹掃保持探頭的靈敏度。 自動對設(shè)備接觸產(chǎn)品部分進(jìn)行有效的清洗。CIP前允許先將難清潔的部分進(jìn)行拆除做離線清洗。 在人工清洗之前對接觸物料的表面進(jìn)行潤濕，能夠提高人工清洗效果。 WIP（Wetting in place）CIP共一百三十八頁一個(y )典型的清洗流程舉例使用工藝用水對需要(x

15、yo)人工清洗的部件進(jìn)行潤濕；人工對難清洗的部件進(jìn)行拆除手工清洗，例如濾袋；用工藝用水進(jìn)行淋洗；循環(huán)清洗方式，如果需要可使用清洗劑；再次用工藝用水進(jìn)行淋洗；再次進(jìn)行循環(huán)清洗方式，如果需要第二次使用清洗劑；再次進(jìn)行工藝用水進(jìn)行淋洗；最終使用純水進(jìn)行淋洗；用壓縮空氣對CIP管路和噴嘴進(jìn)行吹掃；熱風(fēng)干燥；共一百三十八頁水系統(tǒng)(xtng)純化(chn hu)水系統(tǒng)清洗用水系統(tǒng) OSD車間常見兩類清洗系統(tǒng)：手工清洗和自動清洗;一般手工清洗提供熱的和冷的飲用水或純化水;通常自動清洗設(shè)備可以使用CIP試劑，自動清洗最終用水應(yīng)該是純化水或注射用水。 純化水被用為處方成分或藥品的一部分，其通常需要達(dá)到特點(diǎn)的質(zhì)量

16、標(biāo)準(zhǔn)，例如USP, EP,JP。 純化水系統(tǒng)通常在室溫條件下運(yùn)行，需要對整個系統(tǒng)進(jìn)行周期的消毒。需要根據(jù)純水的使用目的來確認(rèn)管路系統(tǒng)和消毒的方法。共一百三十八頁氣體(qt)壓縮空氣(ysu kngq)氮?dú)夂粑鼩?通常用于設(shè)施的動力，不直接接觸產(chǎn)品。 當(dāng)壓縮空氣達(dá)到生產(chǎn)要求時，通常用為生產(chǎn)呼吸氣。 通常用來加入有含可燃溶劑的操作中，排出容器上部的空氣，降低爆炸的危險。 有時候也用來保護(hù)對氧氣、濕度敏感的成分。氮?dú)庑孤兜讲僮鏖g會造成操作人員窒息。 OSD車間可能用到的氣體：壓縮空氣、氮?dú)?、二氧化碳、氬氣，其中壓縮空氣，氮?dú)馐亲畛Ｓ玫?。共一百三十八頁空調(diào)(kn dio)系統(tǒng) HVAC系統(tǒng)用來保護(hù)產(chǎn)品

17、(chnpn)和產(chǎn)品(chnpn)周圍的工作人員。HVAC系統(tǒng)的作用包括：GMP 風(fēng)險非GMP風(fēng)險保證產(chǎn)品質(zhì)量房間的溫濕度和粒子達(dá)到使用者要求，防止交叉污染。給工作人員提供舒服的環(huán)境，排出生產(chǎn)中產(chǎn)生的空氣粒子污染，來保護(hù)操作人員和產(chǎn)品工藝。 共一百三十八頁第二(d r)部分符合新版GMP要求(yoqi)的固體制劑與中藥工藝要求(yoqi)及驗(yàn)證共一百三十八頁固體制劑與中藥工藝(gngy)要求固體制劑：常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，在藥物制劑中約占70 %。固體制劑的共同特點(diǎn)(tdin)是與液體制劑相比，物理、化學(xué)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；制備過程

18、的前處理經(jīng)歷相同的單元操作，以保證藥物的均勻混合與準(zhǔn)確劑量，而且劑型之間有著密切的聯(lián)系；藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過生理膜、被吸收入血液循環(huán)中。中藥口服固體制劑： 原料為某一中藥，經(jīng)處理后和其他輔料經(jīng)加工成片劑、顆粒劑、膠囊劑等形式的口服固體制劑的形式-其本身還是OSD。共一百三十八頁工藝步驟及設(shè)備(shbi)選擇標(biāo)準(zhǔn)將產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)的變化控制(kngzh)在最小范圍內(nèi)操作人員防護(hù)和防止產(chǎn)品交叉污染達(dá)到最有機(jī)的結(jié)合靈活性、可清潔性維護(hù)保養(yǎng)、高生產(chǎn)率 減少停機(jī)時間、最大的經(jīng)濟(jì)效益 共一百三十八頁工藝(gngy)步驟分布操作及注意事項(xiàng)1. 配料(pi lio) 配料工序處于其他工序的首位，此工序應(yīng)有

19、充分的生產(chǎn)能力，不要成為下游工序生產(chǎn)的瓶頸，原輔料稱量間應(yīng)與原輔料儲存間相鄰，防止原輔料在傳輸過程中過多的穿越GMP區(qū)域。 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)需要配置多臺多精度的稱量器具，工藝密閉、人員防護(hù)及可清潔性是需要重點(diǎn)考慮的區(qū)域，密閉的方式及稱量設(shè)備的選用是降低物料及配料方法風(fēng)險的主要措施。 一般情況下溶液類的配料與備料在不同的區(qū)域進(jìn)行。 1. 配料共一百三十八頁工藝步驟分布(fnb)操作及注意事項(xiàng)1. 配料(pi lio)搖擺制粒 ： 搖擺式制粒方式多用在原輔料的制粒過程中，這種制粒方式存在著較大的污染風(fēng)險，對操作工也有相當(dāng)大的暴露風(fēng)險。此種制粒方式下，濕顆粒產(chǎn)生過程與物料的性質(zhì)、加入粘合劑的量、攪拌時間、

20、攪拌漿轉(zhuǎn)速等有直接關(guān)系。 高速制粒法 ： 因在加料過程中會產(chǎn)生大量的粉塵飛揚(yáng)，因此多采用密閉的料斗加料方式或直接輸送的方式。制粒過程很難被很好的控制，一般情況下應(yīng)考慮如下參數(shù)：攪拌速度、粘合劑加入速率、粘合劑液滴大小、干混時間等，一般情況下應(yīng)允許這些參數(shù)有小量的變化范圍，這些參數(shù)的組合應(yīng)達(dá)到理想的混合效果，因?yàn)橹屏２襟E對后續(xù)壓片過程有直接影響，建議在此工序使用PAT 技術(shù)。 2. 制粒共一百三十八頁工藝步驟分布(fnb)操作及注意事項(xiàng)1. 配料(pi lio)單鍋制粒法 ： 此種制粒方式占地面積小，但物料干燥時需要抽真空式的夾套加熱的方式，干燥需要較長時間，效率較低，所以現(xiàn)在應(yīng)用還不普遍 。

21、一步沸騰制粒 ： 粘合劑一般采用上部霧化和底部霧化的加入方式，尤其使用于微丸的包衣，與高速濕法制粒相比具有占地面積小，生產(chǎn)成本低，而且產(chǎn)塵量低，顆粒流動性及可壓型較好，含量分散均勻，但同時存在著應(yīng)用范圍較?。ㄅc高速濕法制粒相比）并且難于控制。 2. 制粒 （續(xù)）共一百三十八頁工藝步驟分布(fnb)操作及注意事項(xiàng)1. 配料(pi lio)托盤干燥： 托盤干燥一般在研發(fā)階段使用，適用于物料稀缺和昂貴的物料，干燥過程中物料損失較少，但干燥時間較長，一般為8-24小時，另外一個缺點(diǎn)是在出料過程中密閉性難以達(dá)到，并且可燃性粉塵的爆炸也應(yīng)該被重點(diǎn)考慮 。 流化床干燥 ： 流化床干燥是一種非常有效的干燥方式

22、，一般情況下在一小時之內(nèi)就能完成干燥過程，熱空氣和物料的熱傳遞及物料的水蒸氣的蒸發(fā)作用使物料在較短的時間內(nèi)完成水分的蒸發(fā)，流化床干燥效果的好壞依靠物料的性質(zhì)及熱風(fēng)鼓入的速度，但在人工卸料過程中對操作者的暴露風(fēng)險極大，但現(xiàn)代的新型設(shè)計(jì)方法能夠保證FBD的密閉性，包括在清洗時使用的CIP技術(shù)。 3. 干燥共一百三十八頁工藝步驟分布(fnb)操作及注意事項(xiàng)1. 配料(pi lio)碰撞式整粒 ： 碰撞式整粒多用于原料的整粒，（帶水平軸的切割刀）鍋底有篩網(wǎng)，小于篩網(wǎng)孔徑的顆粒通過篩網(wǎng)漏到料倉底部，干整后粒度分布取決于切割刀的型號，轉(zhuǎn)速（3000-7200rpm） 。圓錐式干整： 此種整粒方式是固體制劑

23、中最常用的整粒形式，整粒效果與旋轉(zhuǎn)切割刀的類型（圓形，方形，三角錐型）、旋轉(zhuǎn)速度（400-700rpm）、漿葉到篩網(wǎng)距離、篩網(wǎng)速度有關(guān)。 水平篩網(wǎng)整粒： 最傳統(tǒng)的整粒方式（通過一個震蕩水平干整切刀擠壓物料），切刀一般為三角錐型，切刀外形及切刀速度一般是固定的，因此唯一可調(diào)整控制顆粒粒徑的只有篩網(wǎng)。 4. 干整共一百三十八頁工藝(gngy)步驟分布操作及注意事項(xiàng)1. 配料(pi lio)壓片機(jī)理可分為以下幾類 ： 單沖機(jī) ：多用于研發(fā) 低速壓片機(jī)：（200-2500片/小時）單壓單出，采用料盤 加料，適合流動性好的物料 高速壓片機(jī)：（2000-4000片/小時）一般具有強(qiáng)迫加料系 統(tǒng) 離心旋轉(zhuǎn)壓

24、片機(jī)：是近幾年新型壓片形式，物料在強(qiáng)制離 心作用下填充到?jīng)_模填充到?jīng)_模中，具有易清洗的特點(diǎn) 雙壓雙出型 ：產(chǎn)量可達(dá)到1000000片/小時，可生產(chǎn)特殊 的片劑，例如三層片或嵌入式雙層片。 5. 壓片共一百三十八頁工藝步驟(bzhu)分布操作及注意事項(xiàng)1. 配料(pi lio)壓片工藝 ： 片劑檢查一般包括重量差異檢查、脆碎度檢查、崩解時限檢查、可通過在線重量差異檢查、在線硬度檢查、在線厚度檢查等來控制調(diào)節(jié)壓片。 遠(yuǎn)紅外計(jì)重在線稱重方法是另外一種離線的抽樣檢查方法。 篩片通過帶有金屬檢測器的震蕩旋轉(zhuǎn)篩片機(jī)進(jìn)行，金屬檢測器可識別130m以上含鐵的金屬碎片，識別不含鐵的金屬污染物直徑達(dá)到300m，能

25、識別直徑在500m以上的不銹鋼碎片。5. 壓片 （續(xù)）共一百三十八頁工藝步驟(bzhu)分布操作及注意事項(xiàng)1. 配料(pi lio) 膠囊分為硬膠囊和軟膠囊，可填充顆粒、微丸、油脂類及微片，硬膠囊也可填充液體物，但一般加一步固定的步驟，防止泄露，但一般情況下，液體多填充到軟膠囊中。灌裝物的形式?jīng)Q定產(chǎn)塵風(fēng)險程度，粉末灌裝物產(chǎn)塵量較大，但微丸產(chǎn)塵量較小，與壓片機(jī)相似，可清潔性是需重點(diǎn)考慮的問題，在線潤濕可增加設(shè)備的可清潔性。 膠囊灌裝工藝：調(diào)整膠囊殼上料 膠囊殼剝離灌裝膠囊殼閉合。 物料的要求 ：高的流動性 、堆密度、顆粒粒徑及粒度分布、顆粒外形、顆粒之間的吸附力、顆粒水分。6. 膠囊 灌裝共一百

26、三十八頁工藝(gngy)步驟分布操作及注意事項(xiàng)1. 配料(pi lio)膠囊拋光及稱重： 因?yàn)槟z囊灌裝過程的局限性，拋光及重量檢查是非常關(guān)鍵的，一般情況下應(yīng)100%進(jìn)行拋光和重量檢查。膠囊拋光過程除去空的或不完整的或裂縫的膠囊，一般方法是膠囊通過帶有空氣吹掃的斜道、輕的不完整的膠囊被吹走。 膠囊拋光后在稱量儀上稱量，稱量完成后通過空氣吹入料桶內(nèi)，不合格的被吹入不合格料桶內(nèi)，因稱量速度低于填充速度，所以以前的做法是離線稱量，但離線稱量速度與檢測儀器應(yīng)滿足膠囊灌裝機(jī)的要求。 6. 膠囊 灌裝 （續(xù)）共一百三十八頁工藝步驟(bzhu)分布操作及注意事項(xiàng)1. 配料(pi lio)水溶性包衣 ：對素片進(jìn)

27、行包衣需要考慮以下幾點(diǎn)： 活性物質(zhì)避光、避濕 增加片芯強(qiáng)度 做緩釋或控釋 增加美觀性或可服用性 滾筒式包衣鍋具有如下特點(diǎn)： 網(wǎng)孔是可通風(fēng)、旋轉(zhuǎn)的，干空氣從一側(cè)進(jìn)，濕空氣從另一 側(cè)出 進(jìn)風(fēng)過濾系統(tǒng)，與沸騰干燥床相似的空氣控制措施 排風(fēng)處理措施 包衣液噴灑7. 包衣共一百三十八頁工藝(gngy)步驟分布操作及注意事項(xiàng)1. 配料(pi lio)腸包衣 ： 腸包衣多使用HPMC（羥丙甲基纖維素），這種包衣粉需要特殊的溶劑（亞甲基氯化物）和混方 ：包衣液的以下性質(zhì)對包衣質(zhì)量具有顯著影響： 包衣液密度 表面張力 干燥后包衣粉的含量 包衣液的粘度增加美觀性或可服用性 粉塵收集器： 當(dāng)微丸或較大顆粒已被包衣或

28、干燥時，不需要像顆粒干燥機(jī)內(nèi)部設(shè)置粉塵收集料袋，可使用外部過濾袋來收集粉塵，外部粉塵過濾器一般安有雙過濾器以確保粉塵不外溢。 7. 包衣 （續(xù)）共一百三十八頁工藝(gngy)步驟分布操作及注意事項(xiàng)1. 配料(pi lio) 干法制粒指未加入任何液體粘合劑，原輔料經(jīng)過混合后直接壓制成顆粒。 因?yàn)樵谧畛醯姆勰┗旌虾?，顆粒將被直接壓制成片，因此粉末混合比濕法制粒中的混合更關(guān)鍵。 影響壓片質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)一般包括： 形狀、尺寸、速度、壓力、表面摩擦 。 為減少壓片過程中的粘結(jié)，常加入些潤滑劑（硬脂酸鎂等），加入潤滑劑的量非常關(guān)鍵，因?yàn)榧尤霛櫥瑒┻^多會降低物料與壓輥間的摩擦力，同時降低壓制效率。 干法

29、制粒機(jī)一般均配有顆粒破碎機(jī)用于得到所需的顆粒粒度。 8. 干法 制粒共一百三十八頁工藝(gngy)步驟分布操作及注意事項(xiàng)1. 配料(pi lio)錐形混合： V型和雙錐混合是最為典型的亂混方式 。此種混合方式一定選擇最優(yōu)的混合速度，速度較低時混合剪切力較低，達(dá)不到有效的混合，速度過高反而會造成混合物料的離析。 料桶混合 ： 料桶混合方式是一種改進(jìn)的混合方式，它將物料轉(zhuǎn)運(yùn)桶和物料混合桶合二為一，一般情況下混合物料體積不超過料桶體積的2/3。攪拌混合 ： 此種混合方式容易存在混合死角，在生產(chǎn)過程中常常需要停止混合然后將艙壁上的物料刮下來后在重新混合。帶有攪拌漿的錐形混合罐就避免了物料粘壁的現(xiàn)象，此

30、種混合方式最大的優(yōu)點(diǎn)是生產(chǎn)過程中不需要暫停下來進(jìn)行人工刮料，因此料倉的高度可以適當(dāng)提高。 9. 混合共一百三十八頁基于風(fēng)險分析的工藝(gngy)驗(yàn)證Drug Product制藥產(chǎn)品(chnpn)API Critical Quality AttributesAPI關(guān)鍵質(zhì)量屬性Critical Parameters關(guān)鍵參數(shù)Potential CriticalParameters潛在關(guān)鍵參數(shù)Critical Steps關(guān)鍵步驟Additional ControlPoints其他控制點(diǎn)共一百三十八頁基于風(fēng)險分析(fnx)的工藝驗(yàn)證-CQA&CPPCQA關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）:物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物

31、的性質(zhì)或特征，其應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅?、范?fnwi)或分布內(nèi)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。CPP關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）:此工藝參數(shù)的變化會影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此需要被監(jiān)測及控制，確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。共一百三十八頁CQA分類(fn li)鑒別(jinbi) 1物化性質(zhì) 2性狀3含量4純度 5粒度、微生物純度、晶型6適用于所有藥品共一百三十八頁CQA評估(pn )持續(xù)(chx)改進(jìn)嚴(yán)重性是主要的標(biāo)準(zhǔn)，不確定性對于質(zhì)量屬性關(guān)鍵性的評估也有影響?？捎脟?yán)重性評分來評估影響的相對程度。對安全性、效力和質(zhì)量的風(fēng)險基于嚴(yán)重性？來自于: “ISPE-PQLI指南系列共一百三十八頁CQA評估(pn )關(guān)鍵質(zhì)量屬性判定矩陣屬性測試

32、關(guān)鍵or非關(guān)鍵工藝控制 or GMP控制鑒別所有的鑒別關(guān)鍵GMP控制物化性質(zhì)pH、熔點(diǎn)、折光率等可能關(guān)鍵也可能不關(guān)鍵基于API的物理性質(zhì)和計(jì)劃用途工藝控制和/或GMP控制，根據(jù)藥品而定性狀物理狀態(tài)（例如：液體、固體）關(guān)鍵GMP控制或工藝控制（工藝條件可能影響物理狀態(tài)）含量含量測試關(guān)鍵工藝控制純度有機(jī)（HPLC ）無機(jī)（硫酸化灰分、熾灼殘?jiān)埩羧軇┲亟饘?手性雜質(zhì)（手性分析、旋光度）關(guān)鍵工藝控制粒度粒度密度使用ICH Q6A決策樹工藝控制微生物純度總數(shù)內(nèi)毒素?zé)嵩褂肐CH Q6A決策樹工藝控制和/或GMP控制（例如：水的質(zhì)量，環(huán)境控制）晶型晶型測試使用ICH Q6A決策樹工藝控制*如果工藝不能

33、控制或是影響該屬性也可能需要GMP控制共一百三十八頁CPP分類(fn li)每個參數(shù)的分級則是此操作(cozu)對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性的諸方面的分析獲得的。關(guān)鍵參數(shù)工藝參數(shù)非重要參數(shù)非關(guān)鍵參數(shù)重要參數(shù)共一百三十八頁CPP評估(pn )窄范圍（和/或 難控制）寬范圍（和/或 易控制）質(zhì)量關(guān)鍵的* 工藝中需要在窄的范圍內(nèi)進(jìn)行維護(hù)，以保證不會影響到關(guān)鍵的產(chǎn)品質(zhì)量屬性的可調(diào)節(jié)參數(shù)（變量）非關(guān)鍵的工藝中被證明是可以在較寬的范圍內(nèi)很好的控制的，雖然在極端條件下會影響質(zhì)量的可調(diào)整參數(shù)（變量）例如： 生物反應(yīng)器的攪拌速度影響溶氧水平，導(dǎo)致藥物成分 的氧化狀態(tài)發(fā)生變化和較低的效能 柱洗脫過程的變異（如：緩沖液梯度）

34、 導(dǎo)致聚 集度升高，可能增加影響免疫原性的風(fēng)險 柱子的運(yùn)行溫度影響產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)的清除例如： 過濾溫度 柱清洗體積工藝重要工藝中的可調(diào)節(jié)的參數(shù)（變量），需要在窄的范圍內(nèi)進(jìn)行維護(hù)，以保證操作的一致性非重要的工藝中的可調(diào)整的參數(shù)（變量），被證明是可以在較寬的范圍內(nèi)很好的控制的，雖然在極端條件下會影響工藝性能例如： 生物反應(yīng)器溫度超出范圍導(dǎo)致產(chǎn)率下降，但未影響成 分質(zhì)量 柱流速變化導(dǎo)致生產(chǎn)力損失，但對藥物成分的質(zhì)量或 雜質(zhì)的清除沒有影響例如： 過濾速度 柱清洗流速共一百三十八頁CPP控制(kngzh)設(shè)定(sh dn)點(diǎn)警戒限行動限研究范圍共一百三十八頁工藝(gngy)驗(yàn)證流程風(fēng)險管理工藝(gngy

35、)驗(yàn)證計(jì)劃工藝驗(yàn)證風(fēng)險評估工藝驗(yàn)證方案準(zhǔn)備和實(shí)施總結(jié)和報(bào)告持續(xù)工藝確認(rèn)工藝?yán)斫猓粚τ绊懝に囼?yàn)證成功進(jìn)行的因素進(jìn)行評估，以確定關(guān)鍵控制點(diǎn)，從而采取適合的控制措施，如取樣、監(jiān)控；最終確認(rèn)工藝驗(yàn)證的范圍按照方案中規(guī)定的前提進(jìn)行準(zhǔn)備；如關(guān)鍵檢測儀器經(jīng)過校準(zhǔn)；方案的培訓(xùn)；取樣用具的準(zhǔn)備；生產(chǎn)用物料的準(zhǔn)備；偏差處理數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析監(jiān)控、趨勢分析等描述驗(yàn)證對象和范圍；關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)確定；驗(yàn)證批次；取樣計(jì)劃；職責(zé)工藝驗(yàn)證的范圍、工藝驗(yàn)證的策略、組織和職責(zé)、時間進(jìn)度計(jì)劃、驗(yàn)證支持活動及相關(guān)支持文件共一百三十八頁驗(yàn)證(ynzhng)方案對驗(yàn)證方案(fng n)的理解這里所說的驗(yàn)證方案是指FDA行業(yè)指南中的

36、第二階段工藝確認(rèn)部分對于第一階段工藝設(shè)計(jì)部分，并沒有明確的需要在GMP條件下進(jìn)行，但要保證所有需要的數(shù)據(jù)信息能夠有效的收集共一百三十八頁驗(yàn)證(ynzhng)方案工藝驗(yàn)證(ynzhng)方案內(nèi)容介紹：涉及的廠房、車間、產(chǎn)品的簡介目的：描述本次驗(yàn)證的主要目的，通常應(yīng)含有產(chǎn)品基本信息，和所預(yù)期符合的標(biāo)準(zhǔn)（FDA、CFDA、WHO等）范圍：本次驗(yàn)證的包括和不包括的范圍，一般應(yīng)當(dāng)說明工藝的范圍（如原液工藝或制劑工藝）、所在廠區(qū)、車間等信息職責(zé)：描述所有參與方的職責(zé)，一般應(yīng)包括工藝開發(fā)方、生產(chǎn)車間、工程部、設(shè)備部（維修部）、倉儲（物流部）、QC、QA，必要時可能會有對 行政部門等的要求所參考的法規(guī)和指南：

37、如FDA的行業(yè)指南、PDA、WHO、EU或CFDA驗(yàn)證指南、藥典等文中涉及的縮略語或?qū)Ｓ忻~的解釋產(chǎn)品和工藝的描述共一百三十八頁驗(yàn)證(ynzhng)方案產(chǎn)品和工藝(gngy)的描述產(chǎn)品的描述：產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批量、特點(diǎn)（如是否無菌）、產(chǎn)品的批準(zhǔn)文號、在藥典中的信息、包裝形式等工藝涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備等信息原輔料信息分析方法及QC檢驗(yàn)儀器設(shè)備信息涉及的SOP（主要的），對SOP的檢查應(yīng)當(dāng)涵蓋所有與之相關(guān)的SOP產(chǎn)品的工藝描述：工藝流程圖、每部分操作單元的簡要描述、工藝風(fēng)險分析及確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）共一百三十八頁驗(yàn)證(ynzhng)方案文件管理及記錄(jl)填寫的要求，可以在此進(jìn)行規(guī)定

38、，但應(yīng)與公司的整體要求一致，也可以索引相關(guān)規(guī)程。共一百三十八頁驗(yàn)證(ynzhng)方案驗(yàn)證(ynzhng)的先決條件人員：所在部門、崗位、培訓(xùn)情況（相關(guān)操作和管理的培訓(xùn)，如 無菌操作，本方案的培訓(xùn)）、健康檔案等文件確認(rèn)：生產(chǎn)、檢驗(yàn)、取樣規(guī)程，工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)施、設(shè)備驗(yàn)證狀態(tài)確認(rèn)儀器儀表的校準(zhǔn)確認(rèn)相關(guān)驗(yàn)證狀態(tài)確認(rèn)（如清潔驗(yàn)證、更衣驗(yàn)證、培養(yǎng)基模擬灌裝、 分析方法等）驗(yàn)證的先決條件：在正式實(shí)施驗(yàn)證前需要預(yù)先確認(rèn)的內(nèi)容共一百三十八頁驗(yàn)證(ynzhng)方案工藝(gngy)驗(yàn)證的執(zhí)行 對于操作范圍來說，如果有之前的數(shù)據(jù)證明其可靠性， 則在此僅確認(rèn)設(shè)定點(diǎn)即可 通常對于不同的批量不能作為同一個驗(yàn)證過程

39、，需要 各自分別進(jìn)行確認(rèn)工藝驗(yàn)證的執(zhí)行：根據(jù)CPP的要求，對需要進(jìn)行確認(rèn)的步驟逐一進(jìn)行確認(rèn)。共一百三十八頁驗(yàn)證(ynzhng)方案確認(rèn)包含(bohn)內(nèi)容目的詳細(xì)步驟及CPP 和CQA等信息確認(rèn)方法，和/或取樣及檢測方法描述可接受標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)是可以測量的（measurable）標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)是一個范圍值相關(guān)記錄和報(bào)告的索引或記錄表格共一百三十八頁驗(yàn)證(ynzhng)方案驗(yàn)證(ynzhng)方案還包括最終成品（指本方案的最終產(chǎn)品）的取樣和檢測，測試的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證過程中的支持性檢測，如：環(huán)境監(jiān)測制藥用水質(zhì)量確認(rèn)測試過程中偏差記錄表格和清單變更控制策略報(bào)告策略測試表格清單共一百三十八頁驗(yàn)證(ynzhng)方案

40、驗(yàn)證(ynzhng)方案注意事項(xiàng)驗(yàn)證方案的編寫應(yīng)當(dāng)是由多部分聯(lián)合參與的，其最終批準(zhǔn)則是質(zhì)量保證部門的職責(zé)方案的起草、審核、修訂及最終的批準(zhǔn)過程應(yīng)當(dāng)有文件記錄共一百三十八頁驗(yàn)證(ynzhng)執(zhí)行和報(bào)告驗(yàn)證執(zhí)行(zhxng)需考慮的因素在相應(yīng)部門、包括質(zhì)量部門對方案已經(jīng)審核和做出批準(zhǔn)前，不應(yīng)開始執(zhí)行工 藝性能確認(rèn)方案嚴(yán)格的按照既定方案執(zhí)行，是驗(yàn)證成功的基本要求對方案的任何偏離，必須按照方案中已建立的程序或規(guī)定做出。這種偏離在 實(shí)施前必須由所有相應(yīng)部門和質(zhì)量部門證明合理和批準(zhǔn)在工藝性能確認(rèn)期間，必須遵照商品化制造工藝和日常程序。工藝性能確認(rèn) 批次應(yīng)在正常條件下由日常要求進(jìn)行工藝中每一單元操作中的每

41、一步驟的人 員生產(chǎn)。正常操作條件應(yīng)包括公用設(shè)施系統(tǒng)（例如，空氣處理和水純化）、 物料、人員、環(huán)境和制造工序共一百三十八頁驗(yàn)證(ynzhng)執(zhí)行和報(bào)告驗(yàn)證報(bào)告(bogo)內(nèi)容討論并相互參照方案的所有方面按照方案規(guī)定，總結(jié)所收集的數(shù)據(jù)和對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析對任何意外的觀察和方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)進(jìn)行評估總結(jié)和討論所有生產(chǎn)中的不符合項(xiàng)，例如偏差、異常檢測結(jié)果或與工藝有 效性有關(guān)的其它信息充分詳細(xì)地說明應(yīng)該對現(xiàn)行程序與控制采取的任何整改措施或變更對數(shù)據(jù)是否顯示工藝符合方案建立的條件，和工藝是否被認(rèn)為處于受控狀 態(tài)，詳述明確結(jié)論包括所有相應(yīng)部門和質(zhì)量部門審核和批準(zhǔn)共一百三十八頁驗(yàn)證執(zhí)行(zhxng)和報(bào)告

42、如果數(shù)據(jù)不能顯示工藝符合方案建立的條件，或者工藝未被認(rèn)為處于受控狀態(tài)，該報(bào)告應(yīng)該聲明，得到這樣一個結(jié)論之前應(yīng)該完成什么(shn me)該結(jié)論應(yīng)基于對工藝批準(zhǔn)，以及考慮從設(shè)計(jì)階段到工藝確認(rèn)階段獲得的所有知識和信息匯編條件下，放行按照該工藝生產(chǎn)批次進(jìn)入市場的有文件證明的正當(dāng)理由工藝驗(yàn)證報(bào)告的完成，是整個藥品生命周期中具有里程碑意義的一件大事。它的順利完成標(biāo)志著產(chǎn)品向上市銷售邁出了至關(guān)重要的一步。結(jié)論共一百三十八頁片劑(pin j)的工藝流程圖案例(n l)分析共一百三十八頁工藝風(fēng)險分析(fnx)舉例-1編號工藝過程工藝控制點(diǎn)質(zhì)量屬性失效事件最差影響情況可能性嚴(yán)重性可檢測性風(fēng)險優(yōu)先性建議控制措施可能

43、性嚴(yán)重性可檢測性風(fēng)險優(yōu)先性制粒1稱量原輔料稱量物流信息物料錯誤整批報(bào)廢，危害產(chǎn)品安全性LHMM物料雙人復(fù)核LHML2稱量準(zhǔn)確性稱量不準(zhǔn)確半成品含量、pH等不合格LHMM稱量過程雙人復(fù)核LHML3制粒加料順序各物料加入順序加入順序錯誤影響顆粒包和、混合均勻度MHMH制定SOP明確加料順序；雙人復(fù)核操作LHML4粘合劑加入粘合劑加入的數(shù)量和時間加入過早物料未混合均勻，影響主藥均勻性HHMHSOP明確粘合劑濃度、使用量及加入時間加入時復(fù)核操作LHML5加入過晚不同晶型物料重新分層HHMHLHML6過多濕度過大，顆粒結(jié)塊MMMMLHML7過少粉末過多MMMMLHML共一百三十八頁工藝風(fēng)險分析(fnx)

44、舉例-2編號工藝過程工藝控制點(diǎn)質(zhì)量屬性失效事件最差影響情況可能性嚴(yán)重性可檢測性風(fēng)險優(yōu)先性建議控制措施可能性嚴(yán)重性可檢測性風(fēng)險優(yōu)先性制粒8制粒攪拌攪拌時間攪拌時間過短粘合劑不能充分混合，顆粒水分不均勻，顆粒比較松散MMMMSOP明確攪拌時間；增加自動控制措施雙人復(fù)核設(shè)定過程LHML9攪拌時間過長出現(xiàn)結(jié)團(tuán)，或顆粒過硬MMMMLHML10攪拌速度攪拌速度過低不能有效混合粘合劑，顆粒過于松散MMMMLHML11攪拌速度過快局部接團(tuán)，顆粒過硬MMMMLMML 共一百三十八頁常規(guī)(chnggu)CCP與CQA的關(guān)系工序CCP可能影響的CQA制粒物料加入順序混合均勻性物料加入量含量制粒機(jī)混合攪拌速度混合均勻

45、性粘合劑加入時間、量、速度顆粒外觀、水分及干燥所需時間制粒機(jī)攪拌速度和時間整粒效果，顆粒外觀干燥沸騰床出風(fēng)溫度干燥時間、主藥降解有關(guān)物質(zhì)沸騰床出風(fēng)速度顆粒外觀、水分及干燥所需時間干燥時間水分整粒篩網(wǎng)孔徑粒徑篩網(wǎng)緊密度顆粒緊密度整粒機(jī)速度顆粒緊密度和工藝時間總混多向運(yùn)動混合機(jī)的速度、混合時間混合均勻性、流動性壓片顆粒流動性壓片質(zhì)量和速度壓片機(jī)壓力硬度、脆碎度速度工藝時間、硬度填料量硬度、脆碎度包衣包衣劑濃度外觀、包衣厚度、噴漿效果噴漿速度包衣厚度、外觀，包衣時間包衣時間片重鋁塑包裝速度工藝時間熱合溫度鋁塑板密閉性注：此表可能根據(jù)工藝(gngy)不同，有不同的結(jié)論共一百三十八頁先決條件B相關(guān)驗(yàn)證狀

46、態(tài)確認(rèn)(qurn)（如清潔驗(yàn)證、分析方法等）驗(yàn)證(ynzhng)方案確認(rèn)人員確認(rèn)：所在部門、崗位、培訓(xùn)情況（相關(guān)操作和管理的培訓(xùn)，如本方案的培訓(xùn)），健康檔案等直接影響的設(shè)施、設(shè)備驗(yàn)證狀態(tài)確認(rèn)文件確認(rèn)：生產(chǎn)、檢驗(yàn)、取樣規(guī)程，工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批生產(chǎn)記錄儀器儀表的校準(zhǔn)確認(rèn)AFEDC先決條件共一百三十八頁檢測(jin c)項(xiàng)目外包：各類印刷性包材的收率及物料(w lio)平衡內(nèi)包：外觀、密閉性固體制劑工藝驗(yàn)證常規(guī)的檢測項(xiàng)目制粒：水分、含量、顆粒外觀干燥：外觀、水分、 水分均勻性整粒：顆粒粒徑、粒徑范圍、堆密度總混：堆密度、流動性包衣：包衣劑濃度、外 觀、包衣厚度、 增重（或失重）壓片：外觀、片重及

47、片 重差異、硬度、 脆碎度共一百三十八頁第三(d sn)部分解讀新版GMP對固體(gt)制劑與中藥的驗(yàn)證要求共一百三十八頁中國(zhn u)GMP要求中國GMP對中藥制劑的要求有單獨(dú)的附件，中藥制劑-中國GMP附錄5。該附錄中沒有提到驗(yàn)證的要求，可以(ky)依據(jù)中國GMP 附錄“確認(rèn)和驗(yàn)證”進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證與確認(rèn)工作的開展。該附錄在2014年6月份，已發(fā)布第二次征求意見稿。共一百三十八頁GMP對確認(rèn)與驗(yàn)證檢查(jinch)的重點(diǎn)驗(yàn)證人員檢查重點(diǎn)驗(yàn)證文件驗(yàn)證活動驗(yàn)證儀器共一百三十八頁GMP對確認(rèn)(qurn)與驗(yàn)證檢查的重點(diǎn)驗(yàn)證是一項(xiàng)經(jīng)常性的工作且對驗(yàn)證人員的專業(yè)知識有很高的要求，所以建議成立專管部門

48、并且由專人進(jìn)行管理。通常分為三層管理：驗(yàn)證委員會或驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組驗(yàn)證管理機(jī)構(gòu)，通常設(shè)在QA驗(yàn)證實(shí)施小組：實(shí)施驗(yàn)證活動驗(yàn)證人員均具有GMP知識、產(chǎn)品知識和工藝知識并進(jìn)行了相應(yīng)(xingyng)確認(rèn)和驗(yàn)證活動的培訓(xùn)。共一百三十八頁GMP對確認(rèn)與驗(yàn)證(ynzhng)檢查的重點(diǎn)驗(yàn)證儀器是否滿足所有需要進(jìn)行測試的活動測試活動會有三類：HVAC系統(tǒng)測試潔凈管道系統(tǒng)測試制藥設(shè)備(shbi)測試驗(yàn)證儀器是否進(jìn)行了校準(zhǔn)測試人員是否進(jìn)行了相應(yīng)的培訓(xùn)共一百三十八頁GMP對確認(rèn)與驗(yàn)證(ynzhng)檢查的重點(diǎn)如何通過風(fēng)險評估來確定設(shè)施設(shè)備是否需要進(jìn)行DQ/IQ/OQ/PQ確認(rèn)，以及確認(rèn)的深度和廣度驗(yàn)證活動的實(shí)施是否有邏

49、輯性：清潔驗(yàn)證前必須完成(wn chng)清潔測試方法的驗(yàn)證；工藝驗(yàn)證前必須完成中間體和產(chǎn)品的分析方法驗(yàn)證/確認(rèn)。共一百三十八頁GMP對確認(rèn)與驗(yàn)證(ynzhng)檢查的重點(diǎn)驗(yàn)證文件的管理由于驗(yàn)證文件是重要的GMP文件，所有的驗(yàn)證文件必須按照企業(yè)文件的管理規(guī)程進(jìn)行管理。驗(yàn)證文件包括驗(yàn)證總計(jì)劃(VMP)驗(yàn)證方案驗(yàn)證記錄(jl)驗(yàn)證報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOPs)共一百三十八頁GMP對確認(rèn)與驗(yàn)證檢查(jinch)的重點(diǎn)未發(fā)生較大變更時，可通過維護(hù)、校準(zhǔn)、工作日志、偏差等定期回顧確保(qubo)確認(rèn)狀態(tài)：預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)（設(shè)備）校準(zhǔn)（設(shè)備)變更控制(質(zhì)量保證）生產(chǎn)過程控制（物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制）產(chǎn)品

50、年度回顧（質(zhì)量保證）再驗(yàn)證管理（質(zhì)量保證、驗(yàn)證管理）當(dāng)發(fā)生改造、變更或反復(fù)出現(xiàn)故障時，需通過風(fēng)險評估確定是否需要再確認(rèn)及再確認(rèn)的范圍和程度。共一百三十八頁第四部分(b fen)固體制劑與中藥生產(chǎn)(shngchn)過程風(fēng)險源識別及風(fēng)險控制技術(shù)共一百三十八頁生產(chǎn)(shngchn)過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施1. 防止污染(wrn)和交叉污染(wrn)檢查是否根據(jù)實(shí)際情況采用一種或數(shù)種防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。應(yīng)注意：1. 生產(chǎn)管理體系是否正常有效運(yùn)行2. 是否根據(jù)風(fēng)險級別選擇了不同方式共一百三十八頁生產(chǎn)過程中的可能出現(xiàn)(chxin)風(fēng)險及控制措施2. 確定風(fēng)

51、險的程度-不同產(chǎn)品(chnpn)的風(fēng)險?顆粒物污染（如： 來自于設(shè)備、環(huán)境的顆粒） 微生物污染（如：物料易于微生物生長）交叉污染（ 如：清潔不徹底和（或） 物料,空調(diào)系統(tǒng), 使用密閉系統(tǒng)）-同時操作的風(fēng)險？廠房設(shè)計(jì) (多功能, 專用, 密閉系統(tǒng))特殊產(chǎn)品組的要求(如：高毒性)-產(chǎn)品由暴露環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險 暴露時間, 情形(如：桶/容器) 共一百三十八頁生產(chǎn)過程(guchng)中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施3. 采取的控制風(fēng)險的措施是否與風(fēng)險的程度相當(dāng)，采取措施后風(fēng)險是否被接受？ -同時操作的風(fēng)險？ -不同產(chǎn)品的風(fēng)險? -產(chǎn)品由暴露的外界(wiji)環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險？共一百三十八頁稱

52、量(chn lin)過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施稱量操作有什么風(fēng)險(fngxin)？ 污染 貯存 暴露操作交叉污染 房間 容器、器具人為差錯 標(biāo)示轉(zhuǎn)移 稱量降低風(fēng)險的手段設(shè)施 布局 房間空間大小 HVAC設(shè)計(jì)流程管理 物料的領(lǐng)用與方法 物料稱量控制 雙重復(fù)核 獨(dú)立復(fù)核 集中轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)場控制 物料編碼 托板卡人員控制 指定人員共一百三十八頁壓片過程(guchng)中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施1.松片 指片劑的硬度(yngd)不夠，受震動后易松散成粉末的現(xiàn)象。檢查方法：將片劑置中指和食指之間，用拇指輕輕加壓看其是否碎裂。 產(chǎn)生原因：壓力過小，粘合劑粘性不夠或用量不足等。解決措施：調(diào)整壓力，增加適當(dāng)?shù)恼?/p>

53、合劑等。 共一百三十八頁壓片過程中的可能(knng)出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施2. 裂片 指片劑受震或貯存時出現(xiàn)從片劑腰際裂開的現(xiàn)象。從頂部裂開或剝落的現(xiàn)象稱頂裂。檢查方法：取數(shù)片置小瓶中振搖，應(yīng)不產(chǎn)生裂片；或取20-30片放在手掌中，兩手相合，用力振搖數(shù)次，檢查是否有裂片。原因：如選擇(xunz)粘合劑不當(dāng)；細(xì)粉過多；壓力過大和沖頭與模圈不符等因素所致。解決措施：選擇合適的粘合劑或增加用量，調(diào)整壓力，更換沖頭或模圈。共一百三十八頁壓片過程中的可能(knng)出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施3.黏沖 指沖頭或沖模(chngm)上粘著細(xì)粉，導(dǎo)致片面不平整或有凹痕的現(xiàn)象。產(chǎn)生原因：含水量過多，潤滑劑作用不當(dāng)，沖頭表面粗

54、糙和工作場所濕度太高等。 解決措施：控制含水量，選擇合適潤滑劑或增加用量，更換沖頭，控制環(huán)境相對濕度等。共一百三十八頁壓片過程中的可能(knng)出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施4.崩解遲緩 指片劑崩解時限超過藥典規(guī)定的要求。產(chǎn)生原因：崩解劑用量不足，疏水性潤滑劑用量過多，粘合劑的粘性太強(qiáng)或用量過多，壓力過大和片劑硬度過大等。解決措施：適當(dāng)(shdng)增加崩解劑用量，減少疏水性潤滑劑用量或改用親水性潤滑劑，選擇合適的粘合劑及其用量，調(diào)整壓力等。共一百三十八頁壓片過程中的可能出現(xiàn)(chxin)風(fēng)險及控制措施5.片重差異過大 指片重差異超過藥典規(guī)定的限度。產(chǎn)生原因(yunyn)：可能是顆粒大小不均；下沖升降不

55、靈活；加料斗裝量時多時少等因素。解決措施：控制顆粒大小均勻，更換下沖，保持加料斗裝量在1/3-2/3之間。共一百三十八頁壓片過程(guchng)中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施6.變色和色斑 指片劑表面的顏色變化或出現(xiàn)色澤不一(by)的斑點(diǎn)，導(dǎo)致外觀不符合要求。產(chǎn)生原因：顆粒過硬，混料不勻；接觸金屬離子：污染壓片機(jī)的油污等。解決措施：控制顆粒硬度，原輔料混合均勻，避免接觸金屬容器，防止壓片機(jī)油污。 共一百三十八頁糖衣包衣(bo y)過程可能的風(fēng)險及控制措施糖漿不沾鍋（糖衣）：鍋壁上蠟未除盡（洗凈鍋壁，或再涂一層熱糖漿，撒一層滑石粉）。色澤不勻（糖衣）：片面粗糙，有色糖漿用量過少且未攪勻；溫度太高，干

56、燥過快，糖漿在片面上析出過快，衣層未干就加蠟打光（針對原因予以解決）。片面不平(bpng)（糖衣）：撒粉太多，溫度過高衣層未干就包第二層（改進(jìn)操作方法，做到低溫干燥，勤加料，多攪拌 ）。共一百三十八頁薄膜衣生產(chǎn)(shngchn)可能出現(xiàn)的風(fēng)險及控制措施起泡（薄膜衣）：固化條件不當(dāng)，干燥速度過快（掌握成膜條件，控制(kngzh)干燥溫度和速度）。皺皮（薄膜衣）：選擇衣料不當(dāng)，干燥條件不當(dāng)（更換衣料，改善成膜溫度）。共一百三十八頁第五(d w)部分滿足新版GMP要求(yoqi)的固體制劑與中藥質(zhì)量管理體系建設(shè)或完善共一百三十八頁制藥質(zhì)量體系的發(fā)展(fzhn)歷程質(zhì)量(zhling)的進(jìn)步質(zhì)量控制：

57、檢查與檢驗(yàn)質(zhì)量保證：反應(yīng)質(zhì)量管理：設(shè)計(jì)、開發(fā)、執(zhí)行質(zhì)量體系：全面GMPICH Q8 制藥開發(fā)ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險管理ICH Q10制藥質(zhì)量體系96/133共一百三十八頁制藥質(zhì)量體系的新策略ICH Q8/Q9/Q10 基于六大系統(tǒng)的合規(guī)性基于工藝的質(zhì)量管理基于風(fēng)險的方法基于科學(xué)的方法97/133共一百三十八頁制藥質(zhì)量體系GMP制藥開發(fā)(kif)技術(shù)(jsh)轉(zhuǎn)移研究用產(chǎn)品管理職責(zé) 工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)糾正措施/預(yù)防措施（CA/ PA）制度變更管理制度管理評審PQS因素知識管理質(zhì)量風(fēng)險管理助推器ICH Q10制藥質(zhì)量體系商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品退市98/133共一百三十八頁“診斷(zhndun)”你

58、的位置99/133卓越具有競爭優(yōu)勢，質(zhì)量系統(tǒng)能夠預(yù)防質(zhì)量問題的發(fā)生勝任所有部門均有質(zhì)量思維，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（基于可預(yù)見的質(zhì)量風(fēng)險分析）理解質(zhì)量體系和指標(biāo)能夠反映實(shí)際問題，并采取改善措施知道質(zhì)量部門能夠識別問題被動質(zhì)量主要依靠（政府）法規(guī)部門監(jiān)管共一百三十八頁自檢(Z JIN)-范圍機(jī)構(gòu)(jgu)與人員廠房與設(shè)施設(shè)備物料與產(chǎn)品確認(rèn)與驗(yàn)證生產(chǎn)管理質(zhì)量控制與質(zhì)量保證文件管理委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回自檢共一百三十八頁流程(lichng)年度自檢(z jin)計(jì)劃自檢通知及方案現(xiàn)場檢查（包括首次會、末次會）自檢缺陷項(xiàng)匯總CAPA跟蹤確認(rèn)CAPA制定與執(zhí)行資料存檔風(fēng)險評估自檢報(bào)告風(fēng)險評估定期回顧風(fēng)險

59、評估風(fēng)險評估共一百三十八頁自檢(z jin)計(jì)劃制定自檢頻次(pn c)，一般不應(yīng)超過一年自檢計(jì)劃應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）的全部內(nèi)容，自檢是可以分步驟或按系統(tǒng)分階段開展，需在一個完整的自檢周期內(nèi)并且有計(jì)劃地對本規(guī)范規(guī)定的全部內(nèi)容完成一次自檢。共一百三十八頁自檢計(jì)劃(jhu)制定審計(jì)范圍、審計(jì)頻次，主要考慮但不限于因素： 現(xiàn)有法規(guī)的要求； 公司或廠房的全面符合情況及其歷史；產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差情況；質(zhì)量缺陷的數(shù)量和嚴(yán)重性（如投訴、召回） ；廠房、設(shè)施、設(shè)備、工藝、關(guān)鍵人員的變更；實(shí)驗(yàn)室異常檢驗(yàn)結(jié)果偏差 ；產(chǎn)品的年度(nind)質(zhì)量回顧情況；公司質(zhì)量風(fēng)險管理活動的結(jié)果；

60、上次審計(jì)/檢查的結(jié)果。共一百三十八頁審計(jì)時間(shjin)及頻次的確定：考慮法律法規(guī)的變更，是否接受國家藥品GMP認(rèn)證等因素確定審計(jì)(shn j)的時間和頻次。 如：5年一度的GMP到期認(rèn)證、藥典升級等問題共一百三十八頁自檢(z jin)缺陷項(xiàng)匯總對現(xiàn)行系統(tǒng)與中國GMP進(jìn)行對比，通過對比發(fā)現(xiàn)存在的差距并確定其風(fēng)險水平。風(fēng)險水平的評價方法如下： 高（H）：差距不符合GMP要求。 中（M）：差距不符合指南(zhnn)要求或者行業(yè)要求。 低（L）：差距不符合系統(tǒng)管理要求（如制度、SOP等）或是人員執(zhí)行力差。 案例2： GMP培訓(xùn)效果不明顯： 高（H）GMP第27條共一百三十八頁自檢定期(dngq)回