葡萄膜炎遺傳機制研究課件

1、國人Behcet病和VKH綜合征遺傳學(xué)研究楊培增重慶市眼科研究所眼科學(xué)重慶市重點實驗室重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究背景 葡萄膜炎是一類重要的致盲眼病多發(fā)于中青年反復(fù)發(fā)作 、治療棘手占致盲眼病15%眼科的頑癥多為不可治盲美國：200-300萬中國：300-500萬中國最常見的兩類葡萄膜炎1752例葡萄膜炎患者BD患者占 16.5%； VKH綜合征患者占15.9%Yang P, et al. Curr Eye Res 2005; 30:943-948.兩類最常見的致盲性葡萄膜炎1214例葡萄膜炎患者(1892只眼），355只盲眼BD致盲眼128； VKH綜合征致盲眼73 雙眼致盲56.6% 楊培增

2、等. 中華眼底病雜志 2002;18:253-255.Behcetss disease (BD) Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) 綜合征 研究背景 BD和VKH綜合征的發(fā)病機制 截至目前，發(fā)現(xiàn)的BD和VKH綜合征遺傳變異僅能解釋小部分的遺傳基礎(chǔ) I. Behcet病的遺傳機制研究II. VKH綜合征的遺傳機制研究 建立起國際上單一機構(gòu)葡萄膜炎最大樣本庫 研究領(lǐng)域. Behcet?。˙D）的遺傳學(xué)研究研究對象: BD患者: 1100 正常對照: 5600 研究方法: GWAS、Sequnome Massarray、 TaqMan Probe、PCR-RFLP assay結(jié)

3、果：對55個免疫相關(guān)的基因與BD進行了研究 發(fā)現(xiàn)26個基因與疾病相關(guān)STAT3: rs2293152 GGIL-23R: rs17375018 GG STAT4: rs897200 A SUMO4: +438 C/T CCUBAC2: rs9513584 G CD40: rs4810485 TTJAK1: rs3790532 AADHCR7: rs12785878 TT TLR-2: rs2289318 CCTRAF5: rs12569232 GGmiRNA-196a2: rs11614913 TT 16/26 基因的基因型/等位基因頻率在BD患者中顯著升高IL-12B: rs3212227

4、CCTLR7: CNV1IL17F: CNV2 IL23A: CNV2C4: CNV2MCP-1: -2518A/G AA TGFRB3: rs1805110 CCFCRL3: -110 A/G AAPDGFRL: rs17633132 TMIF: rs755622 GGCCR1/CCR3: rs13075270 CTNFAIP3: rs9494885 TTmiR-146a: rs2910164 CCTRAF3IP2: rs13210247 AAmiR-182: rs76481776 CC10/26基因的基因型/等位基因頻率在BD患者中顯著降低 全世界共發(fā)現(xiàn)與BD病相關(guān)基因77個GWAS 研究

5、發(fā)現(xiàn) STAT4基因上的多個SNP與國人BD顯著相關(guān) STAT4位點rs897200與BD顯著相關(guān) P= 6.210-9; OR=1.45 AA 型個體STAT4表達升高 AA型個體IL17 的mRNA表達升高 AA型個體IL-17表達顯著升高Hou S, Yang P. Arthritis Rheum-us 2012, 12:4104-4113. (IF=7.477)我們研究發(fā)現(xiàn)miR-146a的rs2910164 位點與BD具有強相關(guān)性 miR-146a位點rs2910164 與BD強相關(guān) P= 1.2 10-5; OR=0.61 GG 型miR-146a表達升高 IL17和TNF-表達

6、CC 型顯著低于GG型Zhou Q, , Yang P. Ann Rheum Dis 2014;73:170-176. (IF=9.111)發(fā)表SCI論文Ann Rheum Dis 2014;73:170-176; 2010;69:1325-1328Arthritis Rheum 2013;65:2963-70; 2012;12:4104-4113.Ophthalmology 2015 ;122(3):518-23; 2012 ;119:2514-2518.Hum Mutat 2013;34:7478.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015 ;56(3):1517-23

7、.Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:538-541Hum Genet. 2012 2012;131:18411850.J Mol Med (Berl). 2014 Sep;92(9):961-7.Rheumatology 2012;51:47-51Arthritis Res Ther 2012:14;R70 Curr Eye Res 2012;37:312-7 Mol Vis 2008; 14:2136-2142 Clin Immunol Invest 2008;129:170-175Hum Immunol 2010;71:79-82 / 2010;71:72

8、3-726. VKH綜合征的遺傳學(xué)研究研究對象: VKH患者: 1600 正常對照: 5600 研究方法: GWAS、Sequnome Massarray、 TaqMan Probe、PCR-RFLP assay結(jié) 果：對39個免疫相關(guān)的基因與VKH綜合征 進行了研究，發(fā)現(xiàn)17個基因與 疾病相關(guān)CTLA-4: +49A/G ACGGTNFAIP3: rs9494885C FGFR10P：rs2301436OPN: rs4754 TT STAT4: rs7574865 TTTRAF5: rs12569232 G TNIP1: rs17728338GGPTPN22: rs2488457 CCIL2

9、3R-C1orf141: rs117633859 GADO-ZNF365-EGR2: rs442309 T10/17基因的基因型/等位基因頻率顯著升高IL-17F: rs763780 CJAK1: rs310230 G rs310241 TMIF: rs755662 GG G PDCD1: CCLEC16A: AA miR-182: rs76481776 CCC4A: CNV 2 7/17 基因在的基因型/等位基因頻率顯著降低全世界共發(fā)現(xiàn)與VKH綜合征相關(guān)基因19個HLA-DRB5/DQA1, IL23R/C1orf141, ADO/ZNF365/EGR2 三個基因區(qū)與VKH綜合征顯著相關(guān) （

10、P 10-8）Hou S, , Yang P. Nat Genet. 2014;46(9):1007-11. (IF=29.648) IL23R基因區(qū)SNP rs117633859 影響IL23R基因轉(zhuǎn)錄IL23R 表達于人虹膜和睫狀體EGR2均表達于人虹膜、睫狀體和脈絡(luò)膜C1orf141、ZNF365 和 ADO 只在虹膜表達 IL23R SNP rs117633859影響IL23R轉(zhuǎn)錄活性 Hou S, , Yang P. Nat Genet. 2014;46(9):1007-11. (IF=29.648) 多種自身免疫疾病共享疾病相關(guān)基因IL23R等11個位點與VKH綜合征、CD、AS等

11、疾病相關(guān)IL23R SNPs以不同作用方式參與自身免疫疾病疾病相關(guān)IL23R SNPs 位于不同LD block -VKH綜合征： 5 UTR -AS、CD等：基因編碼區(qū)IL23R SNPs 通過不同方式參與自身免疫疾病 -VKH綜合征（影響基因轉(zhuǎn)錄） -AS、CD等（調(diào)節(jié)蛋白活性和結(jié)構(gòu)）發(fā)表SCI論文Nat Genet. 2014;46(9):1007-11.Ann Rheum Dis 2014;73:170-176Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;52:7084-9 Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:538-541.Invest

12、 Ophthalmol Vis Sci 2013;54:2260-3365.Exp Eye Res 2015;132:225-30.Br J Ophthalmol 2014;98(12):1733-7.PLoS One 2014;9(5):e96943; 2014;9(5):e95573.PloS ONE 2013;8(3): e59515; 2013;8(7):e69358.J Mol Med (Berl). 2014;92(9):961-7. Mol Vis 2009;15:386-392. Hum Immunol 2010;71:988-991. BD患者樣本: 1400 VKH患者樣本: 1700 其他葡萄膜炎患者樣本: 2900 正常人樣本: 3300細胞、房水、腦脊液等： 2600葡萄膜炎患者及對照各類標(biāo)本 1.2萬