非甾體抗炎藥(NSAIDs)相關(guān)消化道副作用及防治課件

1、非甾體抗炎藥（NSAIDs)相關(guān)消化道副作用及防治 主要內(nèi)容 NSAIDs目前臨床應(yīng)用狀況 NSAIDs全身及消化道不良反應(yīng) NSAIDs造成消化道損傷機(jī)理 NSAIDs相關(guān)消化道損傷的防治主要內(nèi)容 NSAIDs目前臨床應(yīng)用狀況 NSAIDs全身及消化道不良反應(yīng) NSAIDs造成消化道損傷機(jī)理 NSAIDs相關(guān)消化道損傷的防治NSAIDs是全球應(yīng)用最廣泛藥物之一NSAIDs的臨床應(yīng)用疼痛門診疾病及疼痛程度分布骨骼肌肉軟組織疼痛藥物選擇 創(chuàng)傷性、炎癥性（急性痛） NSAIDs首選慢性長(zhǎng)期疼痛：長(zhǎng)期用藥平衡鎮(zhèn)痛NSAIDs的臨床應(yīng)用主要內(nèi)容 NSAIDs目前臨床應(yīng)用狀況 NSAIDs全身及消化道不

2、良反應(yīng) NSAIDs造成消化道損傷機(jī)理 NSAIDs相關(guān)消化道損傷的防治NSAIDs的各系統(tǒng)不良反應(yīng)NSAIDs的各系統(tǒng)不良反應(yīng)NSAIDs不良反應(yīng)以胃腸道為主各種NSAIDs均可引起消化性潰瘍 非選擇性 NSAIDs大多數(shù)患者每次服用都可致胃粘膜糜爛約15-30可致內(nèi)鏡可見的潰瘍發(fā)生（通常是無癥狀的） COX-2 選擇性 NSAIDs消化性潰瘍發(fā)生率較非選擇性制劑降低但是存在危險(xiǎn)因素時(shí)，潰瘍發(fā)生率依然較高 小劑量阿斯匹林即使小劑量阿司匹林亦增加消化性潰瘍出血發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)各種NSAIDs 均可引起胃腸道損害NSAIDs相關(guān)胃腸道損傷 消化不良癥狀 25% 胃腸黏膜糜爛潰瘍 15%-30% 潰瘍并

3、發(fā)癥 ( 出血、穿孔、梗阻 ) 2%-4% 病變多發(fā)生在胃和十二指腸，也可累及小腸和結(jié)腸 在美國(guó)每年用于治療 NSAIDs 的胃腸道不良作用的費(fèi)用高達(dá) 40 億美元NSAIDs相關(guān)小腸粘膜損傷隨著膠囊內(nèi)鏡的應(yīng)用，NSAIDs導(dǎo)致的小腸粘膜損傷逐漸被重視病變以糜爛、充血、潰瘍?yōu)橹鱊SAIDs的發(fā)生率：68% Cox-2抑制劑的發(fā)生率：50%膠囊內(nèi)鏡所見小腸粘膜損傷對(duì)乙酰氨基酚認(rèn)識(shí)的傳統(tǒng)誤區(qū)化學(xué)名 N-(4-羥基苯基)乙酰胺，又名撲熱息痛。 對(duì)乙酰氨基酚屬于乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，本品因抗炎作用極微，故不能消除關(guān)節(jié)炎引起的紅、腫和活動(dòng)障礙，也不能用以代替阿司匹林或其他非甾體抗炎藥治療各種類型關(guān)節(jié)炎1

4、，2。中國(guó)藥典臨床用藥指南2001版，第13章，157-158Am J Ther.2005 Jann-Feb;12(1):46-55.對(duì)乙酰氨基酚的粘膜損傷證據(jù)結(jié)論證據(jù)來源對(duì)乙酰氨基酚存在胃十二指腸損傷風(fēng)險(xiǎn)Hofteiezer et al.,1982;Ivey,1986;Lanza et al.,1998;Prescott,2001.對(duì)乙酰氨基酚存在上消化道損傷風(fēng)險(xiǎn) Cryer,2003;Bannwarth,2004.與單藥用藥相比，對(duì)乙酰氨基酚與非甾體抗炎藥合用顯著增加嚴(yán)重胃腸道不良事件（如出血）的風(fēng)險(xiǎn)Garcia-Rodriguez and Hernandez-Diaz,2001.高劑量對(duì)

5、乙酰氨基酚（超過2g/d）的胃腸道不良事件風(fēng)險(xiǎn)與劑量正相關(guān) Garcia-Rodriguez and Hernandez-Diaz,2001; Rahme et al.,2002.對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性1966年，首例報(bào)道對(duì)乙酰氨基酚引起肝壞死的案例。 19982003年，美國(guó)22個(gè)專業(yè)醫(yī)療中心的數(shù)據(jù)表明，對(duì)乙酰氨基酚已成為美國(guó)導(dǎo)致急性肝功能衰竭的最主要原因。 在英國(guó)，對(duì)乙酰氨基酚是引起中毒、導(dǎo)致急性肝病患者肝移植失敗死亡的相關(guān)毒性因素之一。 Anne M. Larson et HEPATOLOGY, Vol. 42, No. 6, 2005:1364-1372主要內(nèi)容 NSAIDs目前臨床應(yīng)用

6、狀況 NSAIDs全身及消化道不良反應(yīng) NSAIDs造成消化道損傷機(jī)理 NSAIDs相關(guān)消化道損傷的防治藥物損傷胃粘膜的機(jī)理1：削弱胃粘膜防御屏障胃酸 +胃蛋白酶攻擊因子防御系統(tǒng)NSAIDs 粘液碳酸氫鹽層1干擾粘液糖蛋白合成 上皮細(xì)胞層2抑制上皮細(xì)胞更新 胃粘膜血流3抑制前列腺素， 降低胃粘膜血流藥物損傷胃粘膜的機(jī)理2: 攻擊因子胃酸進(jìn)一步侵襲NSAIDs相關(guān)性胃粘膜損害：全身作用局部作用非甾體消炎藥(NSAID)對(duì)胃粘膜前列腺素合成的抑制活檢胃粘膜PGE2的含量治療前消炎痛N=24(類風(fēng)濕患者)COX-2選擇性抑制劑COX-2選擇性抑制劑 COX-2選擇性抑制劑降低潰瘍發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在危險(xiǎn)因素

7、時(shí)COX-2選擇性NSAIDs潰瘍發(fā)生率依然較高Hawkey & Skelly 20021個(gè)以上危險(xiǎn)因素非選擇性NSAIDs（ibuprofen, 800 mg tid, or diclofenac, 75 mg bid）COX-2選擇性NSAIDs（celecoxib, 400 mg bid）潰瘍發(fā)生率 (%) 201無危險(xiǎn)因素n=8059阿斯匹林對(duì)局部黏膜的損傷（掃描電鏡）Baskin et al 1976阿司匹林的局部刺激作用正常胃黏膜 使用阿司匹林16分鐘后的胃黏膜 主要內(nèi)容 NSAIDs目前臨床應(yīng)用狀況 NSAIDs全身及消化道不良反應(yīng) NSAIDs造成消化道損傷機(jī)理 NSAIDs相

8、關(guān)消化道損傷的防治防治原則胃內(nèi)pH值吲哚美辛，40 mg/kg粘膜出血總面積提高胃內(nèi)pH，可降低NSAIDs引起粘膜損傷的程度1.Elliott et al, Clin Exp Pharmacol Physiol. 1996 May;23(5):432-4.生理鹽水專家意見推薦PPI用于愈合NSAIDs相關(guān)潰瘍1.Hawkey & Lanas 20012.中華消化雜志 2008；28（7）：447在考慮療效和耐受性的基礎(chǔ)上，應(yīng)選擇PPI用于愈合NSAIDs相關(guān)潰瘍，尤其是胃潰瘍。1 Sardinia專家意見抑酸是緩解消化性潰瘍病癥狀、愈合潰瘍的最主要措施。PPI是首選藥物2 消化性潰瘍?cè)\斷與治

9、療規(guī)范建議（2008 黃山共識(shí)） 1.Huang et al, Gastroenterology 1999; A192Hp感染顯著增加NSAIDs潰瘍的發(fā)生 Ulcer (8 wk) 25.66.7051015202530Hp+Hp根除潰瘍發(fā)生率（%）Naproxen 750 mg/d for 8 wksDiclofenac SR 1000 mg/d for 26 wksChan et al. Lancet 1997Chan et al. Lancet 2002Hp+ Hp根除 開始使用NSAIDs前，根除Hp可減少潰瘍發(fā)生的危險(xiǎn)性專家共識(shí)建議計(jì)劃長(zhǎng)期使用NSAIDs前，先根除Hp 需長(zhǎng)期抗血

10、小板藥物治療的患者，用藥前應(yīng)先檢測(cè)Hp感染情況，如陽性，應(yīng)盡量給予根除治療，有助于降低相關(guān)潰瘍及并發(fā)癥的危險(xiǎn)性。1 抗血小板藥物胃腸道副作用的防治-中國(guó)專家共識(shí)意見 計(jì)劃長(zhǎng)期使用NSAIDs，支持根除Hp2 第三次全國(guó)幽門螺桿菌感染若干問題共識(shí)報(bào)告1.中華內(nèi)科雜志2009；7：2. China J Gastroenterol, 2008,Vol.13.No.11.Singh et al. Arch Intern Med 1996 1921例NSAIDs潰瘍出血患者中，絕大多數(shù)潰瘍發(fā)生無先兆癥狀，不能僅憑消化道癥狀推測(cè)潰瘍及并發(fā)癥的發(fā)生。NSAIDs潰瘍出血:80% 無預(yù)警癥狀 81%不少患者以

11、潰瘍出血或穿孔為首發(fā)癥狀專家意見推薦PPI用于預(yù)防NSAIDs相關(guān)潰瘍1.Hawkey & Lanas 20012.中華消化雜志 2008；28（7）：447建議使用PPI或米索前列醇治療，以降低NSAIDs潰瘍的發(fā)生率。1 Sardinia專家意見PPI是防治對(duì)NSIAD潰瘍的首選藥物。2H2-RA僅能預(yù)防NSAID十二指腸潰瘍的發(fā)生，但不能預(yù)防NSAID胃潰瘍的發(fā)生。2 消化性潰瘍?cè)\斷與治療規(guī)范建議（2008 黃山共識(shí)）PPI對(duì)NSAID胃病高危人群的預(yù)防作用顯著降低用NSAIDs 6月后再出血率（4% vs. 19%) New Eng J Med 2001顯著降低用Aspirin 1年后

12、再出血率（2% vs. 15%) New Eng J Med 2002質(zhì)子泵阻滯劑(PPIs)的作用1.Seager JM, et al. BMJ. 2001;323:1236-1239NSAIDs相關(guān)胃腸粘膜損傷危險(xiǎn)因素與患者相關(guān)的危險(xiǎn)因素年齡60歲有消化性潰瘍病史者與藥物相關(guān)的危險(xiǎn)因素所用NSAIDs 副作用較明顯所用NSAID 劑量較高或同時(shí)服用兩種NSAIDsNSAIDS與抗凝劑同服NSAIDS與皮質(zhì)類固醇同服其他可能的危險(xiǎn)因素NSAIDs的持續(xù)使用時(shí)間、女性、心血管疾病、Hp感染、吸煙、酗酒等2007年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）一項(xiàng)共識(shí)對(duì)已有心血管疾病或有心血管危險(xiǎn)因素患者的肌肉骨骼疼痛的治療新程序： 非藥物治療（理療、運(yùn)動(dòng)、減輕體重等） 對(duì)乙酰氨基酚、曲馬多為一線治療藥物 阿片類鎮(zhèn)痛劑的短期治療 傳統(tǒng)的NSAIDs COX-2抑制劑控制癥狀的最小劑量，最短療程2010 歐洲慢性骨關(guān)節(jié)炎主要治療初級(jí)保健共識(shí)指引第一階段：對(duì)乙酰氨基酚第二階段：如果對(duì)乙酰氨基酚和/或局部制劑不能足夠的緩解疼痛，考慮NSAIDs或者COX-II抑制劑并考慮阿片類藥物第三階段：如果上述的治療無法提供足