N-叔丁氧羰基哌嗪制備工藝研究培訓(xùn)講學(xué)

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。N-叔丁氧羰基哌嗪制備工藝研究-中銀3-哌啶酮中科院NO.98977-36-7復(fù)合標(biāo)識(shí)的H-N0191-叔-2-氨甲基哌啶中科院NO.370069-31-1復(fù)合標(biāo)識(shí)的H-N010CASNO.1-叔丁氧哌啶-2-羧酸阿哲.中科院NO.98303-2091-叔丁氧哌啶-3-羧基阿哲.中科院NO.84358-123叔丁氧哌啶-4-羧酸阿哲.中科院NO.84358-134哌啶HYPERLINK/view/9c19b931b90d6c85ec3ac60c.htmlt_blankN-叔丁氧羰基哌嗪制備工藝研究摘要摘

2、要本文介紹了N-叔丁氧羰基哌嗪，它是屬于哌嗪類單取代化合物。此類藥物與傳統(tǒng)有機(jī)藥物相比較具有高效的藥理活性。在有機(jī)合成中，作為活潑的醫(yī)藥中間體，可進(jìn)一步合成許多類型的有機(jī)化合物。具有很強(qiáng)的研究意義。N-叔丁氧羰基哌嗪合成是由哌嗪出發(fā)，與冰醋酸發(fā)生成鹽反應(yīng)，無(wú)水乙醇作為溶劑，再加入二碳酸二叔丁酯通過(guò)?；磻?yīng)得到N-叔丁氧羰基哌嗪粗品。在反應(yīng)過(guò)程中需要嚴(yán)格控制pH值和溫度，以此來(lái)減少副產(chǎn)物的生成。后處理中，以乙酸乙酯為萃取劑，除去未反應(yīng)的原料與其他雜質(zhì)。最后得到合格的N-叔丁氧羰基哌嗪產(chǎn)品。經(jīng)實(shí)驗(yàn)過(guò)程分析，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證。得出N-叔丁氧羰基哌嗪的一些物化性質(zhì)，可以看出此工藝具有一定的可行性，產(chǎn)品質(zhì)量

3、穩(wěn)定，優(yōu)于其它工藝路線。有著廣闊的市場(chǎng)效益和經(jīng)濟(jì)利潤(rùn)。關(guān)鍵詞：關(guān)鍵詞：N-叔丁氧羰基哌嗪；哌嗪；二碳酸二叔丁酯；醫(yī)藥中間體；I摘要AbstractThisarticledescribestheN-tert-butoxycarbonylpiperazine,itbelongstoasinglesubstitutedpiperazinecompounds.Thesedrugscomparedwithtraditionalorganicdrugswithhighpharmacologicalactivity.Inorganicsynthesis,astheactivepharmaceuticalin

4、termediates,furthersynthesisofmanytypesoforganiccompounds.Researchhasastrongmeaning.N-tert-butoxycarbonylpiperazinepiperazinesynthesizedbystartingwiththeaceticacidsaltreactionoccurs,anhydrousethanolassolvent,thenaddtheseconddi-tert-butylcarbonateobtainedbyacylationofN-tert-butoxycarbonylpiperazinecr

5、ude.Inthereactionprocess,theneedforstrictcontrolofpHvalueandtemperature,inordertoreducetheby-productformation.Aftertreatmentwithethylacetateasextractingagenttoremoveunreactedrawmaterials,isomersandby-productsandotherimpurities.Finally,accesstoqualifiedN-Bocpiperazine-basedproducts.Theexperimentalpro

6、cessanalysis,experimentaldata.ObtainedN-tert-butoxycarbonylpiperazinesomeofthephysicalandchemicalproperties,canbeseenthatthisprocessisfeasible,stableproductquality,betterthantheotherprocessroutes.Hasabroadmarketefficiencyandeconomicprofit.Keywords:N-tert-butoxycarbonylpiperazine;piperazine;two-di-te

7、rtbutylcarbonate;pharmaceuticalintermediates;II目錄目錄第一章前言.11.1哌嗪?jiǎn)稳〈衔镉猛炯笆袌?chǎng)消費(fèi)狀況.11.1.1用途.11.1.2市場(chǎng)消費(fèi)狀況.21.1.3市場(chǎng)前景.21.2哌嗪?jiǎn)稳〈衔锏暮铣煞椒艾F(xiàn)況.31.2.1主要合成方法.31.2.2現(xiàn)狀.31.3N-叔丁氧羰基哌嗪工藝合成路線.31.3.1哌嗪乙酸的合成.41.3.2N-叔丁氧羰基哌嗪的合成.41.4本課題研究目的及意義.41.5N-叔丁氧羰基哌嗪選題依據(jù).41.5.1N-叔丁氧羰基哌嗪簡(jiǎn)介.41.5.2常見(jiàn)哌嗪類單取代化合物的工藝路線.4第二章實(shí)驗(yàn)部分.62.1實(shí)驗(yàn)原理.

8、62.1.1哌嗪乙酸的合成.62.1.2N-叔丁氧羰基哌嗪的合成.62.2實(shí)驗(yàn)儀器與試劑.62.2.1實(shí)驗(yàn)儀器.62.2.2實(shí)驗(yàn)試劑.72.3實(shí)驗(yàn)步驟及現(xiàn)象.72.3.1哌嗪乙酸的合成.72.3.2N-叔丁氧羰基哌嗪的合成.72.3.3后處理.82.4分析方法.82.4.1紙層析法分析原理.82.4.2熔點(diǎn)測(cè)定的原理.9第三章實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論.103.1實(shí)驗(yàn)結(jié)果.103.1.1原料投料量：.103.1.2產(chǎn)品量：.103.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析.103.2.1反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響.103.2.2反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響.103.2.3其他有利于反應(yīng)的條件.113.3試劑的選擇.113.3.1溶劑的選擇依據(jù)：

9、.113.3.2冰醋酸.11第四章結(jié)論.12-1-目錄致謝.錯(cuò)誤！未定義書(shū)簽。錯(cuò)誤！未定義書(shū)簽。參考文獻(xiàn).13-2-第一章前言O(shè)HNNON-叔丁氧羰基哌嗪N-叔丁氧羰基哌嗪屬于哌嗪類單取代化合物。哌嗪?jiǎn)稳〈衔镉捎谄涮厥獾慕Y(jié)構(gòu)成為眾多藥物合成中的關(guān)鍵中間體。因此，合成哌嗪類單取代化合物具有非常重要的藥學(xué)價(jià)值及經(jīng)濟(jì)價(jià)值。1.1哌嗪?jiǎn)稳〈衔镉猛炯笆袌?chǎng)消費(fèi)狀況1.1.1用途哌嗪及其單取代化合物是一類非常重要化工原料和醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)咳藥、抗過(guò)敏藥、抗精神病類藥物、抗菌藥物等領(lǐng)域。哌嗪及其衍生物是這些藥物合成的主要原料。1)鎮(zhèn)咳藥左羥基丙哌嗪H2H2NCCCOHHOHN左羥基丙哌嗪(1e

10、vodropropizine)全稱(4-苯基-1-哌嗪基)-丙二醇，是由意1大利Dompe公司開(kāi)發(fā)的鎮(zhèn)咳藥，于1988年首次上市。它是當(dāng)時(shí)世界上唯-上市的手性鎮(zhèn)咳藥，無(wú)一般鎮(zhèn)咳藥的中樞鎮(zhèn)靜作用，無(wú)依賴性，安全性好，臨床使用結(jié)果表明優(yōu)于目前國(guó)內(nèi)的鎮(zhèn)咳藥。2)抗過(guò)敏藥鹽酸西替利嗪ClNHONCO2H2HCl鹽酸西替利嗪(CetirizineHydrochlori-de)化學(xué)名為()2-2-4-(4氯苯基)苯甲基1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽，由比利時(shí)UCB公司開(kāi)發(fā)，于1987年上市。它具有多種抗過(guò)敏作用，主要用于治療呼吸道、皮膚和眼睛的過(guò)敏性疾病，包括季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎、非季節(jié)性變應(yīng)性枯草熱、眼睛過(guò)敏

11、時(shí)的結(jié)膜炎以及哮喘2、3。3)抗精神病類藥物癸氟奮乃靜、三氟拉嗪、哌拉西林4)哌嗪類抗菌藥物環(huán)丙沙星、洛美沙星、哌拉西林、利福平、伊曲康唑(1traconzole)和沙帕康唑(Saperoonazole)。5)其他藥物雷諾嗪、硫乙哌丙嗪(Thiethylperazine)、乙胺嗪(Diethylcarbamazine)1.1.2市場(chǎng)消費(fèi)狀況全球藥品市場(chǎng)的規(guī)模從1970年的1217.7億美元，上升至2001年的4300億美元，在1996-1999年間世界藥品市場(chǎng)約增長(zhǎng)5.5，2005年將達(dá)到5400億美元。醫(yī)藥化學(xué)品的分子結(jié)構(gòu)一般比較復(fù)雜，合成步驟也多。最近在國(guó)外開(kāi)發(fā)一些高效、性能好的醫(yī)藥新品種

12、中，大都引入了雜環(huán)結(jié)構(gòu)，其生物活性或性能明顯提高。主要雜環(huán)有咪唑、噻唑、三唑、吡啶、嘧啶、哌嗪和三嗪等和它們的一些衍生物。圖1哌嗪類單取代化合物市場(chǎng)發(fā)展70006000市場(chǎng)規(guī)模(億元)5000400030002000100001970年2001年年份2005年1217.725.60%253.10%4300540032.5增長(zhǎng)率(%)21.510.50由此得出，全球藥品市場(chǎng)對(duì)雜環(huán)化合物具有一定的需求。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)哌嗪類的需求量將達(dá)到4000t左右，年進(jìn)口量高達(dá)3000t左右。隨著我國(guó)加入WTO，2002一2007年國(guó)內(nèi)諾氟沙星、環(huán)丙沙星和利福平的大量出口，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，3種藥物的出口量年增長(zhǎng)率在

13、30%以上，而且未來(lái)幾年出口前景更加看好。我國(guó)已經(jīng)成為世界氟喹諾酮類藥物的生產(chǎn)基地，許多新產(chǎn)品源源不斷地被開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)，目前己經(jīng)投入生產(chǎn)的還有氧氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、蕙氟沙星、蘆氟沙星、左旋氧氟沙星等，另外一些新型的氟喹諾酮類藥物如培氟沙星、托氟沙星、司氟沙星、巴羅沙星、二氟沙星、斯帕沙星等也在開(kāi)發(fā)之中6。這些藥物許多品種是以哌嗪或其衍生物為原料合成的，另外直接以哌嗪為原料可以合成多種新藥，如抗高血壓藥物特拉唑嗪、鎮(zhèn)咳藥物依普拉酮和齊培丙醇、抗精神病藥物哌泊溴烷、抗組胺藥物依普羅醇等1.1.3市場(chǎng)前景“九五”和“十五”期間我國(guó)新型喹諾酮類藥物，特別是氟哌酸和吡哌酸生產(chǎn)發(fā)展迅速，對(duì)

14、哌嗪類的需求量大幅增加。2000年我國(guó)哌嗪類的總消費(fèi)量約為2600t5，其中氟哌酸對(duì)哌嗪類的消費(fèi)量約1000t,吡哌酸消費(fèi)量800t，磷酸哌嗪和利福平等消費(fèi)量約400t；醫(yī)藥行業(yè)共消費(fèi)哌嗪類約2200t左右。橡膠促進(jìn)劑對(duì)哌嗪類的消費(fèi)量約300t；其他方面消費(fèi)量約100t。我國(guó)現(xiàn)有氟哌酸和吡哌酸生產(chǎn)企業(yè)近五十家4，預(yù)計(jì)今后氟哌酸年生產(chǎn)能力約為2000t吡哌酸生產(chǎn)能力約1600t，因此預(yù)計(jì)我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)哌嗪類的年需求量將達(dá)到3500t以上。此外隨著我國(guó)精2細(xì)化工的迅速發(fā)展，哌嗪類在其他領(lǐng)域的應(yīng)用將會(huì)得到不斷的拓展，特別是合成樹(shù)脂、表面活性劑、橡膠硫化促進(jìn)劑、抗氧化劑等領(lǐng)域?qū)哙侯惖男枨笤鲩L(zhǎng)速度較快

15、。1.2哌嗪?jiǎn)稳〈衔锏暮铣煞椒艾F(xiàn)況1.2.1主要合成方法1)烷基哌嗪類單取代化合物；哌嗪的烷基化反應(yīng)中，由于是連串反應(yīng)，所得物同時(shí)有單取代、雙取代及反應(yīng)原料的混合物。為了獲得高收率的N-單烷基化產(chǎn)物，應(yīng)當(dāng)對(duì)原料配比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、加入催化劑的種類等反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。國(guó)內(nèi)N-甲基哌嗪和N-乙基哌嗪的合成主要以哌嗪為原料，進(jìn)行氮烷基化反應(yīng)來(lái)得到，但原料哌嗪的價(jià)格高造成生產(chǎn)成本較高，與國(guó)外競(jìng)爭(zhēng)沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。而醇的催化胺化平臺(tái)技術(shù)，以N-甲基(乙基)-N-13-羥乙基乙二胺為原料，可以高選擇性的合成N-甲基哌嗪和N-乙基哌嗪，在成本上具有很大優(yōu)勢(shì)。2)苯基哌嗪類單取代化合物；N-苯基哌嗪是合成

16、低毒中樞性非成癮性鎮(zhèn)咳藥1-苯基-4-(2，3-二羥基丙基)哌嗪，和高效低毒、口服有效的廣譜抗體表及體內(nèi)真菌藥物1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪的重要中間體。主要合成方法是以苯胺與二乙醇胺為原料，在濃鹽酸及少量三氧化二鋁催化作用下，發(fā)生縮合反應(yīng)，得到苯基哌嗪。該法原料易得，操作簡(jiǎn)單，工業(yè)化可行性大。用于合成無(wú)取代基的苯基哌嗪的合成。3)酰基哌嗪類單取代化合物的。由于哌嗪有兩個(gè)活性相同的氨基，采用一般的?；椒ㄟM(jìn)行?；磻?yīng)，就會(huì)得到較多的雙?；哙焊碑a(chǎn)物。所以，N-單?；哙旱暮铣申P(guān)鍵是如何減少雙?；锏纳?。pH值、溶劑、溫度是單酰化反應(yīng)的主要影響因素。通常采用的是先保護(hù)一個(gè)氨基后再酰化和

17、脫保護(hù)的方法，如甲?；Ｗo(hù)法、乙氧基保護(hù)法以及成鹽保護(hù)法等。1.2.2現(xiàn)狀哌嗪及其衍生物的醫(yī)學(xué)藥物開(kāi)發(fā)時(shí)間并不長(zhǎng)，短短幾年里，已經(jīng)有十幾種新藥相繼問(wèn)世。國(guó)外對(duì)含哌嗪環(huán)的化合物的合成以及醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用比較早。目前，國(guó)外的各大醫(yī)藥公司、新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)、高校科研機(jī)構(gòu)越來(lái)越重視這一系列化合物的研發(fā)，已經(jīng)研發(fā)了數(shù)百種用于臨床實(shí)驗(yàn)的含哌嗪環(huán)的化合物，其中合成的新藥開(kāi)發(fā)占每年全球上市新藥的257。我國(guó)在這一項(xiàng)目上起步較晚，目前的研發(fā)過(guò)程多數(shù)以國(guó)外的藥物為基礎(chǔ)，通過(guò)改變現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)而達(dá)到開(kāi)發(fā)新功能，提高藥效。其中，中國(guó)藥科大學(xué)、鄭州大學(xué)等幾所高校取得了顯著成效，有些已經(jīng)應(yīng)用于臨床。國(guó)內(nèi)科學(xué)家也通過(guò)改變已有化合物

18、的結(jié)構(gòu)，使新合成的化合物具有更高的藥物活性。1.3N-叔丁氧羰基哌嗪工藝合成路線本實(shí)驗(yàn)采用改進(jìn)后的合成方法，以哌嗪、醋酸(醋酸解離出的部分質(zhì)子與哌嗪中的氨基結(jié)合，降低哌嗪上氨基的活性，提高了選擇性)作為原料，無(wú)水乙醇作為溶劑，然后用二碳酸二叔丁酯取代，生成N-叔丁氧羰基哌嗪。比起一般方法，反應(yīng)步驟有所減少，能較好的提高收率，其工藝合成路線如下：1.3.1哌嗪乙酸的合成HN哌嗪NH+CH3COOH醋酸HNNHCH3COOH哌嗪乙酸OOHNO哌嗪乙酸OON-叔丁氧羰基哌嗪二碳酸二叔丁酯NO1.3.2N-叔丁氧羰基哌嗪的合成叔丁氧羰基哌嗪的合成OHNNHCH3COOH+1.4本課題研究目的及意義近年

19、來(lái)，哌嗪類化合物發(fā)展迅速，在有機(jī)合成和醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用已引起了有機(jī)化學(xué)界和藥學(xué)界的廣泛關(guān)注，哌嗪環(huán)與傳統(tǒng)的有機(jī)藥物相比，具有更好氮平衡的對(duì)稱結(jié)構(gòu)。在有機(jī)合成中，作為活潑中間體，含哌嗪環(huán)的化合物可以進(jìn)一步合成許多類型有機(jī)化合物，這些化合物大多具有高效的藥理活性，有些已經(jīng)開(kāi)發(fā)成為臨床藥物。新出現(xiàn)的哌嗪類藥物主要有：鎮(zhèn)咳藥左羥基丙哌嗪，抗過(guò)敏藥鹽酸西替利嗪，精神類藥物癸氟奮乃靜，三氟拉嗪；抗菌藥環(huán)丙沙星，洛美沙星，伊曲康唑等等。N-叔丁氧羰基-哌嗪是近年來(lái)出現(xiàn)的一類新型哌嗪類醫(yī)藥中間體，對(duì)其制備工藝和應(yīng)用前景研究和開(kāi)發(fā)是目前研究的熱點(diǎn)課題。1.5N-叔丁氧羰基哌嗪選題依據(jù)1.5.1N-叔丁氧羰基哌嗪簡(jiǎn)介

20、叔丁氧羰基哌嗪簡(jiǎn)介N-叔丁氧羰基哌嗪又名1-叔丁氧羰基哌嗪、哌嗪-1-甲酸叔丁酯。作為醫(yī)藥中間體在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的用途。微溶于水,易溶于乙酸乙酯。熔點(diǎn)為47,其分子式為C9H18N202。1.5.2常見(jiàn)哌嗪類單取代化合物的工藝路線1)N-甲基哌嗪的合成N-甲基哌嗪（MPP）是一個(gè)重要的醫(yī)藥化工原料8。在制藥業(yè)，MPP用于合成甲哌利福霉素、環(huán)丙沙星等抗菌藥、安眠鎮(zhèn)靜等藥物。其合成方法，一般是以哌嗪為原料，通過(guò)甲基化試劑在其中的一個(gè)氮原子上引入甲基，其合成的難點(diǎn)是哌嗪分子中有兩個(gè)等同的氮原子，但只能在其中一個(gè)上引入甲基得到MPP9。4HN6H2ONHHClClH*HNNH*HCHO-HCO2HM

21、PP2)1-叔丁氧羰基-4-（4,5-二氨基-3-甲基苯基）哌嗪的合成工藝該方法以價(jià)廉、低毒的碘化亞銅為催化劑、乙二醇為催化劑配體、磷酸鉀為堿性介質(zhì)、異丙醇為溶劑，由4-碘-2-甲基-6-硝基苯胺經(jīng)一步氨基化反應(yīng)，得到了1叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪，再進(jìn)一步還原得到1-叔丁氧羰基-4-(4，5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪，反應(yīng)條件溫和、步驟少、路線短、收率高、成本低，優(yōu)勢(shì)明顯。OO2NH2NBrOpd(dppf)Cl2dppft-BuONaTolueneNO2NH2NNONHNO3)取代基N-叔丁氧羰基BOC作為取代基的優(yōu)點(diǎn)外觀：白色結(jié)晶或液體。熔點(diǎn)：22-24。

22、沸點(diǎn):70-72。密度（4）：1.02g/cm。叔丁氧羰基(Boc)作為氨基的重要保護(hù)基團(tuán)在有機(jī)合成中已有廣泛應(yīng)用，其脫保護(hù)反應(yīng)的研究不僅決定了合成的成敗，而且也會(huì)影響反應(yīng)能否繼續(xù)進(jìn)行，因此是合成反應(yīng)中及其重要的環(huán)節(jié)。N-BOC作為保護(hù)基的優(yōu)點(diǎn)有：1)價(jià)格便宜2)無(wú)強(qiáng)烈刺激性氣味，對(duì)人體無(wú)毒害作用。但對(duì)直接接觸皮膚會(huì)引起過(guò)敏，可用水沖洗。3)在溫和條件下增加脫保護(hù)的產(chǎn)率,并能形成低沸點(diǎn)的產(chǎn)物。4)作為保護(hù)基，N-BOC脫保護(hù)幾乎可以定量。通過(guò)種種分析考慮，認(rèn)為N-叔丁氧羰基哌嗪具有很大的研究?jī)r(jià)值，合成N叔丁氧羰基哌嗪具有非常重要的藥學(xué)價(jià)值及經(jīng)濟(jì)價(jià)值，市場(chǎng)潛力很大，故以此作為選題依據(jù)。第二章實(shí)驗(yàn)

23、部分2.1實(shí)驗(yàn)原理2.1.1哌嗪乙酸的合成HNNH+CH3COOHHNNHCH3COOH哌嗪醋酸哌嗪乙酸第一步反應(yīng)哌嗪作原料，醋酸、無(wú)水乙醇作溶劑，生成哌嗪乙酸。屬于成鹽反應(yīng)。2.1.2N-叔丁氧羰基哌嗪的合成叔丁氧羰基哌嗪的合成OHNNHCH3COOH+O哌嗪乙酸OON-叔丁氧羰基哌嗪OOHN二碳酸二叔丁酯NO第二步反應(yīng)為?；磻?yīng)（在有機(jī)物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入酰基的反應(yīng)稱為?；磻?yīng)），二碳酸二叔丁酯從中間斷裂，在N上引入?；?。反應(yīng)生成N-叔丁氧羰基哌嗪。2.2實(shí)驗(yàn)儀器與試劑2.2.1實(shí)驗(yàn)儀器表2-1實(shí)驗(yàn)儀器名稱生產(chǎn)廠家JHS-1/60電子恒速攪拌器（60W）杭州儀表電機(jī)有限公司

24、R206旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上海申生科技有限公司SHB-循環(huán)水式多用真空泵（180W）鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司LP202A型電子天平常熟市百靈天平儀器有限公司101型電熱鼓風(fēng)干燥箱北京市永光明醫(yī)療儀器廠C型玻璃儀器氣流烘干器鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司2.2.2實(shí)驗(yàn)試劑表2-2實(shí)驗(yàn)試劑試劑分子式純度生產(chǎn)廠家無(wú)水哌嗪C4H10N2AR常州花山化工有限公司冰乙酸CH3COOHAR天津市永大化學(xué)試劑開(kāi)發(fā)中心乙酸乙酯CH3COOC2H5AR天津市永大化學(xué)試劑有限公司氧氫化鈉NaOHAR上海市蘇懿化學(xué)試劑有限公司丙酮CH3COCH3AR上海市蘇懿化學(xué)試劑有限公司氯化鈉NaClAR天津市永大化學(xué)劑開(kāi)發(fā)中心無(wú)水硫酸鈉Na2S

25、O4AR天津市永大化學(xué)試劑有限公司甲苯C6H5CH3AR上海市蘇懿化學(xué)試劑有限公司無(wú)水乙醇CH3CH2OHAR天津市永大化學(xué)試劑有限公司二碳酸二叔丁酯C10H18O5AR天津市永大化學(xué)試劑開(kāi)發(fā)中心2.3實(shí)驗(yàn)步驟及現(xiàn)象2.3.1哌嗪乙酸的合成HN哌嗪NH+CH3COOH醋酸HNNHCH3COOH哌嗪乙酸無(wú)水乙醇(116.31mL)，哌嗪20g，哌嗪粉碎后投入反應(yīng)釜三口燒瓶，攪拌全溶后，滴加2小時(shí)冰醋酸62.64g(59.71m)，溫度控制在30以下，滴加20g(19.06mL)后，冰醋酸全部倒入三口燒瓶中，攪拌15分鐘，滴加配置好的乙醇水溶液(無(wú)水乙醇77.17g+111.2g)，反應(yīng)攪拌1.5

26、h。操作現(xiàn)象：加入粉碎后的哌嗪，用無(wú)水乙醇作溶劑，攪拌后變?yōu)榈S色。2.3.2N-叔丁氧羰基哌嗪的合成叔丁氧羰基哌嗪的合成OHNNHCH3COOH+O哌嗪乙酸OON-叔丁氧羰基哌嗪OOHN二碳酸二叔丁酯NO配置好BOC無(wú)水乙醇混合液(50g70g)后，當(dāng)三口燒瓶?jī)?nèi)物料降至05時(shí)，開(kāi)始滴加混合液，滴加過(guò)程中，溫度控制在05之間，時(shí)間在2.53小時(shí)，滴加完畢后，繼續(xù)控制溫度在05反應(yīng)5小時(shí)結(jié)束。抽濾，取出液體，固體放置。操作現(xiàn)象：1)隨著滴加時(shí)間的延長(zhǎng)，溶液變?yōu)槿榘咨?，?dāng)冰醋酸全部倒入后，變?yōu)榘咨芤?)滴加醇/水溶液時(shí)，白色漸漸退去，漸變?yōu)榘祷疑吻迦芤骸?)反應(yīng)1.5小時(shí)時(shí)，配置BOC/無(wú)水乙

27、醇溶液，燒杯壁很涼，可以得出此為吸熱現(xiàn)象。4)加BOC反應(yīng)1.5小時(shí)后，出現(xiàn)白色絮狀物，隨時(shí)間增長(zhǎng)，白色絮狀物增多。5)抽濾時(shí)，得到白色絮狀物和暗灰色液體。液體進(jìn)行減壓蒸餾(注：溫度控制在60以下)，蒸出醇/水量因該在250-270g，將釜內(nèi)液體(70-80g)加水15g后，分別用35、25、20g甲苯各提取一次，甲苯層合并，回收甲苯下次套用。水相加40%堿調(diào)pH11后，反應(yīng)5小時(shí)以上(溫度控制在05之間)。操作現(xiàn)象：1)用甲苯提取時(shí)，液體分為兩層，液體變透明澄清。2)配置堿溶液時(shí)，燒杯壁發(fā)熱，出現(xiàn)放熱現(xiàn)象。加入100m左右堿時(shí)，pH約為11。試紙為深紫色。3)加堿后，溶液變暗。當(dāng)攪拌反應(yīng)一半

28、時(shí)，溶液中出現(xiàn)透明晶體，pH變低。2.3.3后處理用乙酸乙酯萃取三次，第一次80g，第二次50g，第三次35g,(中途測(cè)pH，若偏低，適當(dāng)補(bǔ)加堿)，合并乙酸乙酯相，分別用欠飽和的食鹽水：20g，15g，10g洗三次，再用10g水洗一次，乙酸乙酯層加無(wú)水硫酸鈉干燥，攪拌干燥4-5小時(shí)，過(guò)濾。濾液脫乙酸乙酯，最后進(jìn)行減壓蒸餾，溫度控制在60以下完后，將釜內(nèi)液體放出冷凍，結(jié)晶固體，裝袋后放置在冷柜冷藏。2.4分析方法本實(shí)驗(yàn)用紙層析法檢測(cè)第一步反應(yīng)哌嗪乙酸是否反應(yīng)完全。2.4.1紙層析法分析原理紙層析法又稱紙色譜法。以紙為載體的色譜法。固定相一般為紙纖維上吸附的水分，流動(dòng)相為不與水相溶的有機(jī)溶劑；儀器

29、：碘瓶毛細(xì)管碘板試劑：甲醇氨水二氯甲烷操作步驟：1）配置溶液表2-3溶液比例溶液二氯甲烷甲醇氨水（28%）比例13336.71比例25007.51注：一般采用第一種比例。將反應(yīng)液在碘板左側(cè)用毛細(xì)管滴一滴，在右側(cè)滴一滴哌嗪，中間是反應(yīng)液+哌嗪混合物。隨后，放入配好溶液中，2/3處取出干燥。待干后，放入碘瓶中。帶溶液分層后，可判斷反應(yīng)是否完全。2.4.2熔點(diǎn)測(cè)定的原理1）熔點(diǎn)的定義：固液兩相的蒸氣壓相同而且等于外界大氣壓時(shí)的溫度就是該固體物質(zhì)的熔點(diǎn)。2）測(cè)熔點(diǎn)時(shí)幾個(gè)概念：始熔、全熔、熔點(diǎn)距、物質(zhì)純度與熔點(diǎn)距關(guān)系。3）測(cè)定熔點(diǎn)實(shí)驗(yàn)關(guān)鍵是：由于毛細(xì)管法是間接測(cè)熔點(diǎn)方法，所以加熱升溫速度是本實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵，

30、當(dāng)接近熔點(diǎn)時(shí)升溫速度一定要慢，應(yīng)小于12/min；密切觀察加熱和熔化情況，及時(shí)記下溫度變化。經(jīng)測(cè)定本實(shí)驗(yàn)的熔點(diǎn)為47，熔程為46484）毛細(xì)管法測(cè)熔點(diǎn)，用b形管測(cè)熔點(diǎn)裝置（本實(shí)驗(yàn)使用）儀器：b型管（Thiele管）、100溫度計(jì)、長(zhǎng)玻璃管(60cm)、表面皿（中號(hào)）、切口橡皮塞、橡皮圈、酒精燈藥品：甘油第三章實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論3.1實(shí)驗(yàn)結(jié)果本實(shí)驗(yàn)共做四批，每批兩組。每批投料量相同，但所做的步驟在每一次中都有改進(jìn)。最后所得產(chǎn)品也不同。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下表所示。3.1.1原料投料量：表3-1原料投料量：原料質(zhì)量體積哌嗪20g無(wú)水乙醇239.06g302.61ml醋酸62.64g59.71mlBOC50g3.

31、1.2產(chǎn)品量：產(chǎn)品量：表3-2實(shí)驗(yàn)序號(hào)產(chǎn)量收率熔點(diǎn)第一批25.4458.83%45第二批21.7750.34%37第三批26.8862.15%46第四批25.9660.02%483.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析3.2.1反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響1）在第一批試驗(yàn)和第二批實(shí)驗(yàn)時(shí)，采用兩種方法進(jìn)行反應(yīng)。在滴加冰醋酸時(shí)間上有所區(qū)別，第一批滴加兩小時(shí)，而第二批滴加半小時(shí)。第一批得到的產(chǎn)物重量比第二批多，熔點(diǎn)也高于第二批。2）在合成哌嗪乙酸時(shí)，若適當(dāng)增加滴加反應(yīng)時(shí)間，則有利于收率的增加。3.2.2反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響1）在第三批和第四批中，在其他條件相同的情況下。采用兩種方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，第三批的反應(yīng)溫度控制在3，而第四批控制

32、在0左右。在于堿反應(yīng)時(shí)第三批的固體為晶體小顆粒，而第四批為白色絮狀物，兩種現(xiàn)象均為正常通過(guò)產(chǎn)率可以看出，反應(yīng)溫度在05之間，溫度為3時(shí)，產(chǎn)物的重量高于溫度為0左右時(shí)的。2）在合成N-叔丁氧羰基哌嗪時(shí)，若適當(dāng)?shù)脑黾訙囟?，則可提高產(chǎn)量。3.2.3其他有利于反應(yīng)的條件1）在實(shí)驗(yàn)中，要控制好溫度。例如，在減壓蒸餾中，溫度要控制在60以下，否則溫度過(guò)高會(huì)有產(chǎn)品蒸出。2）在試驗(yàn)中，用滴液漏斗滴加溶液時(shí)，速度不宜過(guò)快。否則會(huì)導(dǎo)致溫度突然升高、溶液變混濁、反應(yīng)不完全等情況產(chǎn)生。3）實(shí)驗(yàn)中，攪拌速度應(yīng)適中，約300n/min。不宜過(guò)快。4）后處理中，無(wú)水硫酸鈉在使用前應(yīng)在干燥箱中干燥12小時(shí)，這樣可以增強(qiáng)其干燥

33、效果。3.3試劑的選擇3.3.1溶劑的選擇依據(jù)：溶劑的選擇依據(jù)：1）無(wú)水哌嗪不溶于水，在無(wú)水乙醇中可以完全溶解。2）無(wú)水乙醇可以通過(guò)減壓蒸餾從溶液中分離出來(lái)。3）無(wú)水乙醇的后處理比較簡(jiǎn)單。4）使用無(wú)水乙醇比較好控制反應(yīng)溫度。3.3.2冰醋酸由于哌嗪上有兩個(gè)活性相同的氨基，所以反應(yīng)時(shí)，需將一個(gè)“保護(hù)”起來(lái)不反應(yīng)，選擇性需要留下一個(gè)，反應(yīng)完后在定量的去掉保護(hù)基，同時(shí)還不能影響分子中其他部分。而醋酸解離出的部分質(zhì)子與哌嗪中的氨基結(jié)合，降低哌嗪上氨基的活性，提高了選擇性第四章結(jié)論本實(shí)驗(yàn)以哌嗪、冰醋酸為原料，無(wú)水乙醇為溶劑先進(jìn)行成鹽反應(yīng)，降低哌嗪環(huán)上N的活性，提高了下一步反應(yīng)的選擇性。然后，與二碳酸二叔

34、丁酯發(fā)生?；磻?yīng)，BOC作為重要的氨基保護(hù)基團(tuán)，增加了脫保護(hù)的產(chǎn)率。最后用乙酸乙酯提取N-叔丁氧羰基哌嗪，重結(jié)晶得到產(chǎn)品。1）在哌嗪乙酸的合成中，如果適當(dāng)?shù)脑黾拥渭臃磻?yīng)的時(shí)間，會(huì)增加產(chǎn)率。在原料的處理中需注意將哌嗪粉碎，雖然在產(chǎn)量和質(zhì)量上沒(méi)有明顯提高，但有利于減少反應(yīng)時(shí)間。2）在N-叔丁氧羰基哌嗪的合成中，可以通過(guò)控制反應(yīng)時(shí)間來(lái)增加產(chǎn)率。在與堿反應(yīng)時(shí)需注意溫度，此反應(yīng)為吸熱反應(yīng)，溫度有時(shí)可能偏低。反應(yīng)，溫度有時(shí)可能偏低。與堿反應(yīng)完后，可將液體進(jìn)行抽濾。這一步不僅不影響產(chǎn)品收率，也可方便下步萃取的進(jìn)行。3）后處理時(shí)，應(yīng)盡量蒸干乙酸乙酯，這樣有利于產(chǎn)品更好的結(jié)晶出來(lái)。得到粗產(chǎn)品后可進(jìn)行精制，這樣做

35、會(huì)增加產(chǎn)品的質(zhì)量。除此之外，熔點(diǎn)也相應(yīng)的得到了提高。隨后，用熔點(diǎn)測(cè)定來(lái)分析產(chǎn)品的質(zhì)量?？梢缘贸觯诳刂坪脺囟?、滴加速度、反應(yīng)時(shí)間、pH值的情況下，可得到收率較大，質(zhì)量較好的合格品。同時(shí)，也深入的理解了，二碳酸二叔丁酯作為保護(hù)基的優(yōu)越性。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可得出，此工藝是可行的，能獲得較多的產(chǎn)物，且具有一定的市場(chǎng)效益。通過(guò)本次研究可以看出在控制好最優(yōu)條件下，此工藝為最優(yōu)路線。但也存在一些不足，需要不斷研究，使其更能適合市場(chǎng)生產(chǎn)。參考文獻(xiàn)1楊鍵，向鈺鎮(zhèn)咳藥左旋羥苯哌嗪的合成J藥物研究，2000，9(3)：252梅丹，李大魁，王良錄，等H1受體拮抗劑西替利嗪J中國(guó)新藥雜志，1998，7(2)：94-973

36、張定人，張石革，梁之江國(guó)家臨床新藥集M北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2001：418-4194何燕.呱嗦生產(chǎn)應(yīng)用與發(fā)展前景.精細(xì)化工原料及中間體，2003，(1):19-215秦偉程.呱嗦發(fā)展前景廣闊.上?；?，2001，(14):38-396吳斌，李敏勇，江振洲,夏霖芳氧烷基哌嚷苯并惡唑類1-受體拮抗劑的設(shè)計(jì)、合成及其3D-QSAR研究田化學(xué)學(xué)報(bào)200462(15)：1430-14367KevinKJ-CLiu，SubasMSakyaandJinLiSyntheticApproachestothe2006NewDrugsJMini-ReviewsinMedicinalChemietry20077

37、：1255-12698格林(美),伍茲(美).有機(jī)合成中的保護(hù)基M.上海:華東理工大學(xué)出版社,20049王樹(shù)良,戴桂元.N-甲基哌嗪(MPP)的合成方法J.化學(xué)世界.1995.9（3）：52-61.10全紅梅，全哲山，元美花，樸虎日N-單?；呷卵苌锏暮铣申幯舆叴髮W(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)200026(3)：194-19511邢俊德鹽酸西替利嗪合成路線綜述J山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1998，29(5)：3-412鞠波，胡曉紅鹽酸西替利嗉的合成J中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1998，29(3)：106-10713HarrisMC。HuangXH，BuchwaldSL.Improvedfunctionalgroupc

38、ompatibilityinthepalladium-catalyzedsynthesisofaryla-minesJOrgLett，2002，4(17)：2885-288814BakesE，DelannoyJ，RodriguezL.-2-4-(Diphenylmethy1)-1-pipera-ziny1-aceticacidsandtheiramidesandpharmaceuticalcomposi-tionsPEP58146，1982-08-1815FaganPJ，ShapiroR，CasalnuovoA，eta1Usingintelligentran-domlibraryscreeni

39、ngtodesignfocusedlibrariesfortheoptimiza-tionofhomogeneouscatalysts：UllmannetherformationJJAmChemSoc，2000，122(21)：5043-505116王健君，楊雪艷，吳范宏鹽酸西替利嗪的改進(jìn)合成J華東理工大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，28(6)：668-67017徐叔云，魏偉臨床藥理學(xué)M北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：213-21418藥立波醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)M北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：365-36619OddsFCResistanceofyeaststoazole-derivativeanti

40、fungalsJJ13AntimicrobChemother，1993，3(4)：46347114旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器科技名詞定義中文名稱：旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器英文名稱：rotaryevaporator定義：一種快速液體樣品濃縮的裝置。樣品在球形的玻璃容器中加熱、減壓，并不斷地旋轉(zhuǎn)增大蒸發(fā)表面積，加快蒸發(fā)速度。所屬學(xué)科：HYPERLINK/view/647718.htmt_blank生物化學(xué)與分子生物學(xué)（一級(jí)學(xué)科）；方法與技術(shù)（二級(jí)學(xué)科）實(shí)驗(yàn)室廣泛應(yīng)用的一種HYPERLINK/view/35194.htmt_blank蒸發(fā)儀器。適用于回流操作、大量HYPERLINK/view/62561.htmt_blank溶劑

41、的快速蒸發(fā)、微量組分的濃縮和需要攪拌的反應(yīng)過(guò)程等。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器系統(tǒng)可以密封減壓至400600毫米汞柱；用加熱浴加熱HYPERLINK/view/1615700.htmt_blank蒸餾瓶中的溶劑，加熱溫度可接近該溶劑的HYPERLINK/view/81200.htmt_blank沸點(diǎn)；同時(shí)還可進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，速度為50160轉(zhuǎn)/分，使溶劑形成薄膜，增大蒸發(fā)面積。此外，在高效冷卻器作用下，可將熱蒸氣迅速液化，加快蒸發(fā)速率。工作原理旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器以TAIKANG（太康）為標(biāo)準(zhǔn)型防爆主要用于醫(yī)藥、化工和生物制藥等行業(yè)的濃縮、結(jié)晶、干燥、分離及溶媒回收。其原理為在真空條件下，恒溫加熱，使旋轉(zhuǎn)瓶恒速旋轉(zhuǎn)，物料在瓶壁

42、形成大面積薄膜，高效蒸發(fā)。溶媒蒸氣經(jīng)高效玻璃冷凝器冷卻，回收于收集瓶中，大大提高蒸發(fā)效率。特別適用對(duì)高溫容易分解變性的生物制品的濃縮提純。HYPERLINK/view/1684263.htm編輯本段結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、采用聚四氟乙烯和橡膠復(fù)合密封，能保持高真空度。HYPERLINK/image/027a45b5711c9f8b37d3ca19o查看圖片t_blankTAIKANG（太康）旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器、防爆旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器采用高效冷凝器確保高回收率。、可連續(xù)進(jìn)料。、水浴鍋數(shù)字恒溫控制。、結(jié)構(gòu)合理，用料講究。機(jī)械結(jié)構(gòu)大量采用不銹鋼和鋁合金件，玻璃件全部采用耐高溫高硼玻璃。電器關(guān)鍵件進(jìn)橡膠密封易全部采用新國(guó)際，便于用

43、戶采購(gòu)更新。HYPERLINK/view/1684263.htm編輯本段防爆安裝步驟將機(jī)架旋轉(zhuǎn)在靠近水源牢固的工作臺(tái)上，如遇不平可墊四只硬橡皮腳。將機(jī)頭中心移到距底盤48cm高度向右傾斜25度左右鎖緊機(jī)架上各鎖緊螺母。將電控箱按圖固定，插上電機(jī)五芯插頭。將冷凝器插在機(jī)頭接口上，調(diào)整各活動(dòng)關(guān)節(jié)使冷凝器垂直，用固定夾保持。冷凝器各管接頭向后。將加料管插入冷凝管。將收集瓶與冷凝管對(duì)接，用瓶口夾夾好。將旋轉(zhuǎn)瓶套在旋轉(zhuǎn)軸右端，用瓶口夾夾好。在抽氣管處用真空管接通真空管接頭，另一接頭連接真空泵或?qū)嶒?yàn)室真空開(kāi)關(guān)。（1）接頭（2）、（3）接冷卻水，接頭（4）接加料管。HYPERLINK/view/168426

44、3.htm編輯本段旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器操作步驟抽真空打開(kāi)真空泵后，發(fā)現(xiàn)真空打不上，應(yīng)檢查各瓶口是否密封好，真空泵自身是否漏氣，放置軸處密封圈是否完好，外接真空管中串聯(lián)一只真空開(kāi)關(guān)可以提高回收率和蒸發(fā)速度。加料利用系統(tǒng)真空負(fù)壓，液料可在加料口，上用軟管吸入旋轉(zhuǎn)瓶，液料不要超過(guò)旋轉(zhuǎn)瓶的一半。本儀器可連續(xù)加料，加料時(shí)需注意1.關(guān)掉真空泵2/停止加熱3.待蒸發(fā)停止后緩緩打開(kāi)管旋塞，以防倒流。加熱本儀器配用專門設(shè)計(jì)的水浴鍋，必須先加水后通電，溫控刻度0-99可供參考。由于熱慣性的存在，實(shí)際水溫要比設(shè)定溫度上沖2度左右，使用時(shí)可修正設(shè)定值，如：您需要水溫1/3-1/2。用畢拔去電源插頭。旋轉(zhuǎn)打開(kāi)電控箱開(kāi)關(guān)，調(diào)節(jié)旋扭

45、至最佳蒸發(fā)轉(zhuǎn)速。注意避開(kāi)水浴振波動(dòng)。接通接通冷卻水?；厥杖苊疥P(guān)掉真空泵，打開(kāi)加料開(kāi)關(guān)放氣，取出收集瓶?jī)?nèi)溶媒。當(dāng)前位置：首頁(yè)產(chǎn)品展示旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器系列產(chǎn)品類別：旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器系列產(chǎn)品名稱：RE-501旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器瀏覽次數(shù)：339產(chǎn)品說(shuō)明：型號(hào)R201DRE301RE201CRE501RE1002RE2002旋轉(zhuǎn)瓶（L)0.25-20.25-30.25-251020收集瓶（L)0.25-10.25-2球磨口0.25-1355電機(jī)功率（W)40404040120120旋轉(zhuǎn)速度（rpm)0-1200-1200-1200-900-1400-140水浴鍋配置升降水浴鍋升降水浴鍋主機(jī)杠桿升降升降水浴鍋升降水浴鍋升降水

46、浴鍋水浴功率（W）235冷凝器立式冷凝器立式冷凝器立式冷凝器立式冷凝器立式副雙冷凝器立式副雙冷凝器電源220V50Hz水浴鍋控溫范圍室溫990CRheologicalInvestigationsofCopolymersofN-(SubstitutedMaleimide)swithStyreneinDimethylsulfoxide【篇名】RheologicalInvestigationsofCopolymersofN-(SubstitutedMaleimide)swithStyreneinDimethylsulfoxide【刊名】JournalofMacromolecular

47、Science,PartB【出版社名稱】Taylor&Francis【作者名稱】SimonaMorariu;MariaBercea;CameliaHulubei【英文關(guān)鍵詞】【期刊ISSN】0022-2348【期刊電子版ISSN】1525-609X【文章DOI】10.1080/00222340802403172【作者單位信息】【英文摘要】Theviscoelasticbehaviorofpoly(N-(4-formylphenoxy-4-carbonylphenyl)maleimide-co-styrene)andpoly(N-(4-carboxyphenyl)maleimide-co-sty

48、rene)indimethylsulfoxideisinvestigated.Therheologicalparameters(elasticmodulus,viscousmodulus,losstangent)weredeterminedatdifferenttemperaturesintherange20C-80C.Poly(N-(4-carboxyphenyl)maleimide-co-styrene)exhibitsaNewtonianbehaviorinthefrequencyrangefrom0.05to700rad/satalltemperatures.Forpoly(N-(4-

49、formylphenoxy-4-carbonylphenyl)maleimide-co-styrene),ashearthinningbehaviorwasobservedattemperaturesbelow40C(pseudoplasticbehavior),whereasathighertemperaturesthesampleexhibitsNewtonianflowthroughoutthestudiedfrequenciesrange.Theactivationenergiesoftheflow(calculatedbyusingthezeroshearviscosityvalue

50、s)giveindicationsabouttheintensityofpolymer-polymerinteractionsasafunctionofthemaleimidemonomerstructure.HYPERLINK/grid2008/brief/detailj.aspx?&dbCode=&index=&QueryID=2&CurRec=21tNewBriefDetailLanthanide(III)ComplexesofN-(2-andN-(3-Carboxylphenyl)Pyridine-2-CarboxamideHYPERLINK/grid2008/brief/result

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