抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害

1、抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害1前言 抗感染藥是臨床應(yīng)用最廣的一類藥物，在多種疾病的治療中 均可涉及，因而其所致不良反應(yīng)也較常發(fā)生，其中血液系統(tǒng) 損害較為常見。 抗感染藥導(dǎo)致的血液系統(tǒng)損害可表現(xiàn)為溶血性貧血、白細胞 減少（或粒細胞缺乏）、血小板減少或全血細胞減少等。 臨床醫(yī)師應(yīng)重視抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害，在臨床工作中 須合理應(yīng)用抗感染藥 2一 溶血性貧血 免疫機制 藥物性溶血性貧血常由免疫反應(yīng)引起 約翰遜（Johnson）等對近20年發(fā)生的藥物性溶血性貧 血行回顧性分析，在71例患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了針對23種藥物 的73種藥物依賴性抗體，其中37種（51%）抗體與頭孢 菌素有關(guān)， 12種（16%）與青霉

2、素或其衍生物有關(guān)，其 他與奎寧、左氧氟沙星或某些非抗感染藥有關(guān) 對藥物所致免疫性溶血性貧血，治療原則與免疫性溶血 性貧血相同 3一 溶血性貧血 免疫復(fù)合物形成 免疫復(fù)合物形成是最常見的免疫機制，代表藥物是奎寧、 異煙肼和利福平 藥物或其代謝產(chǎn)物為半抗原，與血漿蛋白形成完全抗原后 刺激機體產(chǎn)生抗體多為免疫球蛋白（IgM)型抗體，偶為 IgG型，吸附于紅細胞表面。當(dāng)再次用藥時，藥物與抗體 結(jié)合成抗原-抗體復(fù)合物，激活補體系統(tǒng)從而破壞紅細胞 臨床表現(xiàn)為血管內(nèi)溶血，患者可發(fā)生血紅蛋白血癥、血 紅蛋白尿，并可能發(fā)生急性腎衰竭，直接抗人球蛋白試 驗（DAT）陽性，在孵育時加入新鮮正常人血清（補體） 可發(fā)生

3、溶血。很小劑量的藥物即可導(dǎo)致溶血，但患者須 有同種藥物應(yīng)用史 4一 溶血性貧血 藥物作為抗原 藥物可作為完全抗原誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗體，代表藥物是青 霉素、頭孢菌素、四環(huán)素和磺胺類藥物 藥物結(jié)合于紅細胞膜后，患者體內(nèi)產(chǎn)生的抗藥物抗體破 壞與藥物結(jié)合的紅細胞，對未結(jié)合藥物的紅細胞無影響 此類患者DAT陽性，而間接抗人球蛋白試驗（IAT）陰 性，自紅細胞洗脫的抗體不能與正常人紅細胞結(jié)合。體 外將藥物與紅細胞在37孵育后，加入患者紅細胞洗脫 液和血清抗體，對有反應(yīng)者，結(jié)合其抗感染藥應(yīng)用史、 溶血表現(xiàn)，可明確診斷為藥物性溶血性貧血。由于抗體 僅針對藥物，所以患者在停藥后溶血很快停止。 5一 溶血性貧血 藥物

4、和紅細胞均作為抗原 藥物和紅細胞均可作為抗原，分別誘導(dǎo)機體產(chǎn) 生抗藥物抗體和抗紅細胞（尤其是Rh抗原系統(tǒng) 和I/i抗原系統(tǒng)）抗體。該免疫反應(yīng)與機體在藥 物-紅細胞復(fù)合物形成后對藥物的敏感性有關(guān)。 6一 溶血性貧血 非免疫機制-直接損傷紅細胞膜 有些藥物直接損傷紅細胞膜而造成溶血。例如兩 性霉素B有親脂性，可與紅細胞膜的脂質(zhì)結(jié)合， 使細胞膜對鈉離子通透性增大，從而發(fā)生溶血 7一 溶血性貧血 非免疫機制-G6PD缺乏 對于6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）缺乏癥患者，由于其 G6PD缺乏或活性降低，紅細胞不能維持足量的還原型谷 胱甘肽，因此在應(yīng)用氧化劑類抗感染藥時，藥物在紅細 胞內(nèi)形成過氧化物，導(dǎo)致

5、高鐵血紅素生成、珠蛋白變性、 紅細胞膜過氧化損傷，從而發(fā)生血管內(nèi)溶血。溶血嚴(yán)重 程度與G6PD缺乏程度以及藥物劑量有關(guān) 此類藥物包括磺胺類藥物、奎寧、氨基喹啉類抗瘧藥、 砜類抗麻風(fēng)病藥、硝基呋喃類抗生素等。臨床醫(yī)師在處 方氧化劑類抗感染藥時，應(yīng)仔細詢問患者家族史和既往 用藥史。 8二 血小板減少和凝血異常 血小板減少 藥物或其代謝產(chǎn)物可與血小板膜成分（血小板 GPb/a或GPb/）結(jié)合，刺激機體產(chǎn)生IgG抗 體，抗體的Fab端和Fc端分別與藥物和巨噬細胞Fc受體結(jié) 合，可加速血小板清除 典型的藥物性血小板減少患者可發(fā)生嚴(yán)重血小板減少癥， 血小板計數(shù)可低于20109/L。患者在用藥后12周甚至

6、更久出現(xiàn)淤點、紫癜、嚴(yán)重血小板減少，有時伴發(fā)過敏的 全身癥狀，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹。下列抗感染藥可能會導(dǎo) 致血小板減少（表）。 9二 血小板減少和凝血異常 10二 血小板減少和凝血異常 血小板減少 在除外其他疾病引起的血小板減少癥后，醫(yī)師應(yīng)要求患者 停用所有可疑藥物，如必須用藥，則應(yīng)選擇與原藥免疫原 性無交叉反應(yīng)的替代藥 在停藥后數(shù)天，患者的血小板水平會自行恢復(fù)，部分患者 需2周或更長時間，少數(shù)患者經(jīng)數(shù)周才可恢復(fù)，可能是由 于體內(nèi)產(chǎn)生了不依賴于藥物的血小板自身IgG抗體。此病 通常在患者無意中再次用藥時被確診。 11二 血小板減少和凝血異常 血小板減少 患者在有致命性出血傾向時，應(yīng)輸注血小板。大

7、劑量 丙種球蛋白（劑量為1g/kg）連續(xù)應(yīng)用2日有時亦有效。 皮質(zhì)類固醇對藥物性免疫性血小板減少的療效尚待明 確。 12二 血小板減少和凝血異常 凝血異常 近年來有學(xué)者報告，三代頭孢菌素可引起消化道出血， 尤其是在應(yīng)用頭孢哌酮的患者中，消化道出血發(fā)生率較 高。這與頭孢哌酮抑制或破壞腸道正常菌群、使其不能 合成維生素K從而導(dǎo)致凝血酶原復(fù)合物生成減少有關(guān) 對于此類患者，實驗室檢查通常顯示其凝血酶原時間延 長，維生素K治療有效 13三 白細胞減少和粒細胞缺乏 發(fā)生機制也分為免疫性和非免疫性 免疫機制與用藥劑量無關(guān)，藥物作為半抗原進入人體后， 與白細胞膜蛋白結(jié)合形成完全抗原，使機體產(chǎn)生能引起粒 細胞凝

8、集的抗體IgG或IgM，通常在服藥不久后患者即發(fā)生 白細胞減少，甚至粒細胞缺乏 非免疫機制與長期或大劑量用藥有關(guān)，機體的細胞蛋白質(zhì) 合成和細胞復(fù)制受到干擾，常出現(xiàn)于用藥數(shù)天或數(shù)周后 14三 白細胞減少和粒細胞缺乏 以下藥物可能會導(dǎo)致白細胞減少或粒細胞缺乏： 氯霉素、大劑量青霉素、氨芐青霉素、新生霉素、 兩性霉素B、頭孢菌素、磺胺類藥物、鏈霉素、 異煙肼、利福平、米帕林、奎寧、撲瘧喹啉、 伯氨喹啉和乙胺嘧啶等 15三 白細胞減少和粒細胞缺乏 在出現(xiàn)藥物性白細胞減少或粒細胞缺乏時，患者應(yīng)停用相 關(guān)藥物，可應(yīng)用升白細胞藥物。通常白細胞水平恢復(fù)較快， 但有少數(shù)粒細胞缺乏患者可能會出現(xiàn)感染所致或藥物相關(guān)

9、 的急性造血功能停滯，醫(yī)師應(yīng)警惕此類事件的發(fā)生 16四 骨髓造血功能衰竭 少數(shù)抗感染藥可通過免疫機制損傷骨髓造血干細胞，從而 導(dǎo)致造血功能衰竭或急性造血功能停滯、藥物相關(guān)性再生 障礙性貧血（簡稱再障） 與抗腫瘤藥相比，抗感染藥所致骨髓衰竭的發(fā)生率極低， 可能導(dǎo)致此類事件發(fā)生的藥物較少。17四 骨髓造血功能衰竭 發(fā)病機制包括免疫機制和非免疫機制 免疫機制與藥物劑量無關(guān)，而與機體的敏感性有關(guān)，在停 藥后患者骨髓抑制作用的逆轉(zhuǎn)快慢亦不同。對于病情嚴(yán)重、 骨髓造血功能恢復(fù)慢者，醫(yī)師常須根據(jù)再障治療原則給予 強烈免疫抑制和促造血治療。極少數(shù)患者屬此類情況 非免疫機制是一種藥物毒性反應(yīng)，與體內(nèi)藥物累積量相關(guān)。 藥物累積至一定量時會直接損傷骨髓造血微環(huán)境或造血干細 胞(或造血祖細胞)，可發(fā)生于任何人。氯霉素所致再障常發(fā) 生于用藥過程中或數(shù)周至數(shù)月后，通常由非免疫機制所致。 患者應(yīng)停用藥物，同時接受促造血治療。骨髓造血在1個月 內(nèi)恢復(fù)者可稱為急性造血功能停滯 18四 骨髓造血功能衰竭 除氯霉素、磺胺類藥物外，某些抗生素（鏈霉素、四環(huán)素、 甲氧西林、氨芐西林）、抗寄生蟲藥（米帕林、氯喹、甲 氟喹、甲苯咪唑、阿苯達唑）、抗麻風(fēng)病藥（氨苯砜）等 均有導(dǎo)致再障的可能性，但較罕見 19小結(jié) 抗感染藥如同雙刃劍，在治療感染性疾病的同時也可能 產(chǎn)生血液系統(tǒng)毒性。應(yīng)用抗感染藥的