淋巴細胞腫瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的診斷和治療共58頁課件

1、世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，目前全球平均每2分鐘就有1名新發(fā)淋巴瘤病人，每年死亡人數(shù)超過20萬。而在我國，每年新增患者約2.5萬人。在過去20年，淋巴瘤發(fā)病率增加了75%，在發(fā)病率增長最快的腫瘤中位居第3位。歐洲、美洲和澳大利亞等西方國家的發(fā)病率可高達1110萬1810萬，略高于各類白血病的總和。在美國每年至少發(fā)現(xiàn)新病例3萬以上。我國惡性淋巴瘤的死亡率為1510萬，占所有惡性腫瘤死亡位數(shù)的第1113位，與白血病相仿。 占小兒惡性實體瘤的第一位，多發(fā)于512 歲兒童。WHO淋巴細胞腫瘤分類2019年將淋巴組織腫瘤分為三大類、61個亞型。2019年WHO淋巴瘤新分類中，有80個亞型。 * B細胞腫瘤、T/N

2、K細胞腫瘤和霍奇金淋巴瘤 （?。?* B和T細胞腫瘤再分為前體細胞（淋巴母細胞 性）和成熟細胞性（外周性）遵循以下幾個原則： 形態(tài)學和免疫表型特點確定主要的分化 細胞類型。 特殊病因?qū)W特點。 主要的原發(fā)性細胞遺傳學異常。 特殊臨床特點。 特點統(tǒng)一了淋巴細胞惡性病的實體和血液期。如B-CLL和B細胞小淋巴細胞淋巴瘤（B-SLL），前者以血液期為主，淋巴結也可腫大；后者為實體期，也會有白血病期，可以認為同一疾病的不同表現(xiàn)。同樣急性淋巴細胞性白血病和原始母細胞性淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤和Burkitt白血病也是同一疾病的不同表現(xiàn)。解決了血液學和病理學診斷的矛盾。 淋巴細胞腫瘤患者CNS浸潤的診斷

3、 標準方法仍然是將腦脊液標本經(jīng)細胞離心涂片后，在顯微鏡下查找有無白血病或淋巴瘤細胞出現(xiàn)。腦脊液細胞學檢查仍然被視為診斷、假陽性和假陰性的金標準。Glantz MJ, Cole BF, Glantz LK, Cobb J, Mills P, Lekos A, et al. Cerebrospinal fluid cytology inpatients with cancer: minimizing false-negative results. Cancer 2019;82:733739. PubMed: 9477107無論腦脊液中細胞數(shù)多少，癥狀有無，只要看到原始細胞就預示CNS復發(fā)或浸潤。正

4、常腦脊液中無紅細胞，僅有少量白細胞。當穿刺損傷引起血性腦脊液時，白細胞計數(shù)須經(jīng)校正后才有價值，也可以紅細胞與白細胞之比為700:1的關系粗略估計白細胞數(shù)。 【正常人腦脊液中有核細胞數(shù)參考值】 成人（08）106/L兒童（015）106/L 對于細胞形態(tài)可疑的患者，末端脫氧核糖核苷酸轉移酶（TdT）染色可能有助于區(qū)分正常的淋巴細胞和白血病細胞。細胞免疫學檢測細胞表面白血病相關抗原也被用于建立診斷。Zeiser R, Burger JA, Bley TA, Windfuhr-Blum M, Schulte-Monting J, Behringer DM. Clinical followup ind

5、icates differential accuracy of magnetic resonance imaging and immunocytology of the cerebral spinal fluid for the diagnosis of neoplastic meningitis - a single centre experience. Br J Haematol2019;124:762768. PubMed: 15009064已有報道，相對于細胞學，核磁共振成像(MRI) 對發(fā)現(xiàn)腦膜病變是高度敏感的，但對判斷疾病實質(zhì)無特異性。Zeiser及其同事發(fā)現(xiàn)，免疫細胞學與MRI相

6、比，其敏感度在不同的惡性腫瘤中是有變化的。盡管MRI在檢測實體瘤腫瘤性腦膜炎時更加敏感(immunocytology: 46%, MRI: 100%)；但對B-lineage ALL (immunocytology: 89%, MRI: 44%) and B-cell NHL (immunocytology: 95%, MRI: 48%)的診斷，免疫細胞學更加敏感。檢測方面其他的一些最新進展主要集中在流式細胞術（FCM）和多聚酶鏈反應技術（PCR），以提高敏感度。流式細胞儀（FACS or FCM）流式細胞儀特點快速準確客觀多參數(shù)細胞分選Hegde 等報道利用多參數(shù)流式術和多種T、B淋巴細胞抗

7、原標記法，可以檢出僅占腦脊液全部淋巴細胞0.2% 的腫瘤細胞。Hegde U, Filie A, Little RF, Janik JE, Grant N, Steinberg SM, et al. High incidence of occult leptomeningeal disease detected by flow cytometry in newly diagnosed aggressive B-cell lymphomas at risk for central nervous system involvement: the role of flow cytometry ver

8、sus cytology. Blood 2019;105:496502. PubMed: 15358629在一項更新的、包含60例CNS血液惡性腫瘤患者的研究顯示，流式細胞術的診斷價值高出細胞形態(tài)學兩倍以上。Bromberg JEC, Breems DA, Kraan J, Bikker G, van der Holt B, Smitt PS, et al. CSF flow cytometry greatly improves diagnostic accuracy in CNS hematologic malignancies. Neurology 2019;68:16741679. Pu

9、bMed: 17502548患者一，女性，34歲，B-ALL患者完全緩解。流式細胞術測CSF-MRD: 陽性 CD10+CD19+CD45dim: 42.2% CSF涂片細胞學檢查：陰性紅色表示腦脊液中的白血病細胞患者二，男性，15歲，B-ALL。流式細胞術測CSF-MRD ：陽性。CD19+CD10+CD45dim：90.0%CSF涂片細胞學檢查：可見少量原始細胞，陽性。 由于流式檢測增加了敏感性，“美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡”推薦“常規(guī)使用流式細胞術對中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的診斷”。Brem SS, Bierman PJ, Black P, Brem H, Chamberlain MC, Chioc

10、ca EA, et al. Central Nervous System Cancers. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology 2019;1但是對標本處理的嚴格要求，以及缺乏標準化方面還存在問題。其次強調(diào)腦脊液細胞形態(tài)檢查可以提供不同的診斷信息，仍然應該將它與流式細胞術結合，同時進行。PCR檢測免疫球蛋白重鏈或T細胞受體“克隆性基因重排”在此基礎上開發(fā)的診斷技術已成為高靈敏檢測淋巴瘤侵犯腦脊液的另一種潛在方法。Rhodes CH, Glantz MJ, Glantz L, Lekos A, Sorenson GD, Honsinger C

11、, et al. A comparison of polymerase chain reaction examination of cerebrospinal fluid and conventional cytology in the diagnosis of lymphomatous meningitis. Cancer 2019;77:543548. PubMed: 8630963 一項回顧性PCR研究顯示，使用兩套來自免疫球蛋白V和J區(qū)的通用引物，檢測7份臨床懷疑為惡性CNS疾病、但依靠傳統(tǒng)的細胞學不能診斷為淋巴瘤的標本，有5份PCR結果是陽性的。另13份來自淋巴瘤患者的標本，細胞學均

12、未測出有CSF侵潤，但也有5份PCR是陽性的。Gleissner B, Siehl J, Korfel A, Reinhardt R, Thiel E. CSF evaluation in primary CNS lymphoma patients by PCR of the CDR III IgH genes. Neurology 2019;58:390396. PubMed: 11839837 。另一個用巢式PCR檢測互補決定區(qū)域III的研究顯示，在17例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者中有10例PCR結果和CSF細胞學是不一致的。分析原因可能與該研究組的病人都是治療過的，因此在診斷后立即進行

13、腦脊液樣本的進一步檢查是必需的， PCR結合常規(guī)細胞學仍然可能是一個有用的方法。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病 (CNSL)的診斷標準(中國1978年10月在廣西南寧召開的全國白血病防治研究協(xié)作工作會議)(1) 有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征(尤其是顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征)。 (2) 有腦脊液的改變： 壓力增高(0.02kPa或200mm水柱)，或大于60滴/min。 白細胞計數(shù)0.01109/L。 涂片見到白血病細胞。蛋白450mg/L，或潘迪試驗陽性。 (3) 排除其它原因造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的相似改變。A. 符合及中任何1項者可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血??；符合及中涂片見到白血病細胞或任2項者可診斷CNSL

14、。 B.無癥狀，但有腦脊液改變，可診斷CNSL。但如只有單項腦脊液壓力增高，暫不確定CNSL的診斷。若腦脊液壓力持續(xù)增高，而經(jīng)抗CNSL治療壓力下降，恢復正常者也可診斷CNSL，并應進行動態(tài)觀察。 C.有癥狀而無腦脊液改變者，如有顱神經(jīng)、脊髓或神經(jīng)根受累的癥狀和體征?？膳懦渌蛩?，且經(jīng)抗CNSL白血病治療后癥狀有明顯改善者，也可診斷為CNSL。腦膜或腦實質(zhì)浸潤診斷標準（2009年華東兒童白血病協(xié)作組）a WBC 5 個/L,并/或CSF標本離心 發(fā)現(xiàn)幼稚淋巴細胞；b有明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀或/和 體征，如顱神經(jīng)癱瘓，并不能用其它 原因解釋。注：CNS-1：CSF無幼稚淋巴細胞CNS-2

15、：CSF WBC 5 個/L,并見 幼稚淋巴細胞CNS-3：CSF WBC 5 個/L,并見 幼稚淋巴細胞 血液腫瘤CNS浸潤診斷腰穿，CSF涂片，查有無瘤細胞有，排除其他可能病因影像學MRI,CT,PET-CT 癥狀沒有腦脊液壓力CSF細胞計數(shù)CSF蛋白FCMPCR 細胞免疫TdT，診斷性治療，動態(tài)監(jiān)測觀察等淋巴細胞腫瘤CNS浸潤的治療1. 在治療原發(fā)ALL過程中控制CNSL的策略認識到ALL是一種異源性疾病，治療建立在表型、基因型和復發(fā)危險度之上， 在疾病早期即開始針對CNS的治療 ，并依據(jù)患者復發(fā)的危險度和全身化療的強度而改變。預防CNS浸潤的重要措施包括：effective syste

16、mic chemotherapy and early intensification and optimization of intrathecal therapy.1、Systemic Chemotherapy全身化療Corticosteroids糖皮質(zhì)激素 有兩項比較常規(guī)劑量地塞米松和強的松的研究報道：強的松治療的患者存活率更低,而且與地塞米松治療的病人相比，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)率增高近兩倍38,39(1) the longer biological half-life of dexamethasone versus prednisone (32 hours vs 4 to 6 hours,

17、 respectively)38,40 (2) the low-protein binding property of dexamethasone resulting in a higher CNS bioavailability.41 MTX 甲氨蝶呤 大劑量靜注MTX能夠穿過血腦屏障(BBB)，因此被廣泛認為是一種可以防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)復發(fā)的有效治療方法。it is plausible that significant CNS control may be observed only with the higher MTX doses.43 Furthermore, even a MTX d

18、ose as high as 33.6 g/m2 would not improve outcome if the MTX treatments were given too late in the treatment course or rescued with leucovorin too early or at too high a dose.44MTX血藥濃度期望值The dosage of MTX was targeted to achieve a steady-state concentration of 65 M in high-risk patients and 33 M in

19、 low-risk patients.Asparaginase天門冬酰胺酶 可有效控制CNSL。 但其有效率依賴使用的 asparaginase 種類和劑量。Moghrabi and colleagues45 demonstrated that patients treated with asparaginase derived from Erwinia歐文(氏)菌屬(n = 139; 5-year CNS relapse: 6%) experienced CNS relapse at nearly six times the rate of patients treated with Esc

20、herechia coli-derived大腸桿菌asparaginase (n = 147; 5-year CNS relapse rate: 1%; P 3歲并有CNS-3劑量:頭顱18Gy + I/T 1次/周X 2時間:在進入維持治療前放療 結 語 自1970年代開始實施CNS癥狀前的預防性治療，兒童 ALL的預后發(fā)生了改變。在此之前，經(jīng)全身化療獲得完全緩解的患者有 50%以上會發(fā)生CNS復發(fā)。根據(jù)危險度分層的個體化全身化療結合針對CNS的治療使兒童ALL 5年 EFS 提高到80%以上，有些報道還更高。成人ALL隨不同的預防措施CNS復發(fā)率的比較急性淋巴細胞白血病(ALL) 患者若按目前的危險度