免疫缺陷患者感染的規(guī)范治療及病例分析課件

1、免疫缺陷患者感染的規(guī)范治療及病例分析蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 余勇1. 免疫缺陷病的簡介2. 獲得性免疫缺陷患者感染的病因及病原譜5. 如何針對病原規(guī)范抗感染治療6. 典型病例分享主要內(nèi)容3. 獲得性免疫缺陷患者肺部感染的特點(diǎn)4. 獲得性免疫缺陷患者感染的診斷及臨床表現(xiàn)免疫缺陷病基本概念：免疫缺陷病(immunodeficiency disease，IDD)：免疫系統(tǒng)因先天發(fā)育不全或后天因素所致的免疫功能低下或缺乏，臨床上表現(xiàn)為以感染為主的一組綜合征分類：原發(fā)性免疫缺陷?。ㄏ忍煨裕㏄rimary ImmunoDeficiency Disease, PIDD獲得性免疫缺陷?。ɡ^發(fā)性）Acquired

2、 ImmunoDeficiency Disease, AIDDIDD的共同特點(diǎn)易發(fā)生感染易患惡性腫瘤常伴發(fā)自身免疫性疾病多系統(tǒng)受累且癥狀多樣 常有遺傳傾向（原發(fā)性免疫缺陷?。┰l(fā)性免疫缺陷病 1.性聯(lián)低丙種球蛋白血癥(X-linked agamma-globulinemia,XLA):又稱Bruton病，為最常見的先天性B細(xì)胞缺陷病 2.選擇性免疫球蛋白缺陷：為常染色體顯性或隱性遺傳病原發(fā)性B細(xì)胞缺陷原發(fā)性T細(xì)胞缺陷 1.DiGeorge綜合征(先天性胸腺發(fā)育不全):因先天性胸腺發(fā)育不良， T細(xì)胞不能成熟而致細(xì)胞免疫缺陷 2.T細(xì)胞的功能缺陷T細(xì)胞和B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷1.重癥聯(lián)合免疫缺陷病(s

3、evere combined-immunodeficiency disease，SCID) (1)腺苷脫氨酶(adenosine deaminase,ADA) 缺陷引起的SCID (2) MHC-類分子/MHC-類分子缺陷引起的SCID2.毛細(xì)血管擴(kuò)張性共劑失調(diào)綜合征(ataxia telangiectasia syndrome,AT)為常染色體隱性遺傳病3.伴濕疹血小板減少的免疫缺陷病(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)為性連鎖隱性遺傳病T細(xì)胞和B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷 1.慢性肉芽腫病 2.白細(xì)胞粘附缺陷 3.Chediak-Higashi 綜合征(吞噬細(xì)胞功能缺陷)4.

4、PMN數(shù)量減少 按PMN數(shù)量減少的程度，臨床上可分為粒細(xì)胞 減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥。髓樣干細(xì)胞分化發(fā)育障礙是引起此病的主要原因吞噬細(xì)胞缺陷髓樣祖細(xì)胞吞噬細(xì)胞缺陷淋巴樣祖細(xì)胞前B細(xì)胞前T細(xì)胞成熟B細(xì)胞成熟T細(xì)胞漿細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞X性聯(lián)無丙球血癥德喬治綜合征補(bǔ)體補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷感染 腫瘤自身免疫病遺傳傾向X性聯(lián)高IgM綜合征選擇性IgA缺陷T細(xì)胞活化和功能缺陷重癥聯(lián)合免疫缺陷原發(fā)性免疫缺陷病原發(fā)性免疫缺陷病原發(fā)性免疫缺陷病 誘發(fā)獲得性免疫缺陷病的因素 1.非感染性因素 惡性腫瘤：霍奇金病、骨髓瘤等免疫系統(tǒng)腫瘤 營養(yǎng)不良 醫(yī)源性免疫缺陷：放、化療、免疫抑制藥物、皮質(zhì)激素治療、脾切除、實(shí)體器官移植、造血干細(xì)胞

5、移植、老人 慢性基礎(chǔ)疾患：如腎功能不全、糖尿病、血液病、慢性阻塞性肺病、肝硬化、腫瘤和結(jié)核病等 2.感染某些病毒、細(xì)菌或寄生蟲感染均可不同程度地影響機(jī)體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致獲得性免疫缺陷病。其中對人類危害最大的是感染HIV后繼發(fā)的獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)。獲得性免疫缺陷病免疫缺陷者感染正常人具有物理的和化學(xué)的屏障、非特異性免疫和特異性免疫功能以防御各種病原體的入侵。任何影響和損傷這些免疫防御功能的因素，皆可使人易于發(fā)生感染，稱免疫缺陷者感染正常人體的免疫防御系統(tǒng)非特異性免疫防御系統(tǒng) 包括機(jī)械的屏障結(jié)構(gòu)、細(xì)胞因素和體液因

6、素三類機(jī)械的屏障結(jié)構(gòu) 如完整的皮膚和粘膜屏障、血腦屏障、血胎盤屏障等，包括皮膚分泌的脂肪酸，以及粘膜所具有來自唾液、眼淚、前列腺液中對細(xì)菌有殺滅能力的溶菌酶等細(xì)胞吞噬作用 血液中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、許多組織中的吞噬細(xì)胞均有吞噬病原體的作用體液因素 血清中的補(bǔ)體系統(tǒng)、體液中的溶菌酶、干擾素等特異性免疫防御系統(tǒng)免疫球蛋白 血清中的免疫球蛋白，具有抑制細(xì)菌對宿主的粘附、促進(jìn)吞噬作用、激活補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生溶菌、中和毒素等作用細(xì)胞免疫 致敏T淋巴細(xì)胞釋放多種淋巴因子，殺滅或清除異物。主要作用于細(xì)胞內(nèi)的病原微生物。正常人體的免疫防御系統(tǒng)巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞樹突細(xì)胞NK細(xì)胞補(bǔ)體溶菌酶干擾素T淋巴細(xì)胞B淋巴細(xì)胞抗體

7、細(xì)胞免疫體液免疫天然免疫(非特異性免疫)獲得性免疫(特異性免疫)正常人體的免疫防御系統(tǒng)獲得性免疫缺陷感染的原因皮膚粘膜的完整性受損 吞噬作用受損 細(xì)胞免疫缺陷 體液免疫缺陷 皮膚粘膜的完整性受損 創(chuàng)傷、燒傷、導(dǎo)管的放置、人工心臟瓣膜的置換損傷皮膚、粘膜，有利于病原體的入侵實(shí)體瘤所致的空腔器官阻塞損傷局部防御功能，易感染放置靜脈導(dǎo)管4872小時(shí)后，導(dǎo)管插入處可有大量葡萄球菌生長，可致菌血癥或敗血癥。腦室內(nèi)導(dǎo)管留置、保留導(dǎo)尿管、氣管插管、氣管切開等可導(dǎo)致管道鄰近部位的寄殖菌（如寄殖于皮膚的葡萄球菌）或醫(yī)院內(nèi)耐藥菌（如綠膿桿菌、大腸桿菌、腸桿菌等）入侵引起感染。心瓣膜置換術(shù)后發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎者約1

8、3。支氣管肺癌患者易于發(fā)生肺部感染，前列腺癌易致尿路感染，淋巴瘤患者的腫大淋巴結(jié)壓迫膽道時(shí)易致膽道感染。吞噬作用受損 由中性粒細(xì)胞減少或缺乏及吞噬細(xì)胞功能障礙所致中性粒細(xì)胞減少癥見于再生障礙性貧血、腫瘤化療后、血液系統(tǒng)惡性疾病等；中性粒細(xì)胞功能不良見于蛋白缺乏所致的營養(yǎng)不良、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、肝硬化、皮質(zhì)激素治療患者感染的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與中性粒細(xì)胞減少的程度和速度有關(guān)，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)愈低，下降速度愈快，感染的發(fā)生率愈高，病情亦愈嚴(yán)重吞噬作用受損患者易發(fā)生條件致病菌感染，常見的細(xì)菌有革蘭氏陰性桿菌如綠膿桿菌、大腸桿菌、克雷伯氏菌、金葡菌、表葡菌，以及有莢膜的細(xì)菌、念珠菌、曲霉等中性粒細(xì)胞減少

9、與感染細(xì)胞免疫缺陷 原發(fā)性細(xì)胞免疫缺陷多發(fā)生在兒童時(shí)代，常在成年之前死于條件致病菌感染。臨床所見者多為繼發(fā)性者器官移植、淋巴瘤、腫瘤接受化療者以及應(yīng)用免疫抑制劑者均可導(dǎo)致細(xì)胞免疫缺陷的發(fā)生。獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者亦屬此類細(xì)胞免疫缺陷者易于發(fā)生細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染、病毒、真菌、原蟲等感染寄居于細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌如：李斯特菌、布魯氏菌、軍團(tuán)菌、結(jié)核桿菌、鳥分支桿菌等。病毒常見者有水痘皰疹病毒，巨細(xì)胞病毒和肝炎病毒等。皰疹病毒有單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒，以前者為常見。引起的真菌感染主要為念珠菌、新形隱球菌和曲霉等條件致病性真菌感染。接受器官移植患者、血液病患者接受大劑量激素治療或AIDS病人均易

10、發(fā)生卡氏肺孢子蟲?。唤邮芷鞴僖浦残g(shù)后尚可發(fā)生弓形體感染。體液免疫缺陷 主要為免疫球蛋白和補(bǔ)體缺乏，后者多為先天性者體液免疫缺陷見于多發(fā)性骨髓瘤患者、脾切除術(shù)后、丙球蛋白缺乏癥、低丙球蛋白血癥、各種補(bǔ)體缺乏癥近年來免疫缺陷者感染的微生物病原學(xué)特點(diǎn)革蘭陽性球菌感染增多，病原菌以凝固酶陰性葡萄球菌、鏈球菌、金葡菌和腸球菌為多見。增多的原因有：采用強(qiáng)化抗癌治療、留置靜脈導(dǎo)管的廣泛應(yīng)用、粒細(xì)胞減低常伴有消化道粘膜破損以及廣泛采用抗生素預(yù)防等。革蘭陰性桿菌感染中大腸桿菌、綠膿桿菌引起者有所減少，克雷伯菌屬、沙雷菌屬和綠膿桿菌以外的假單胞菌屬增加分支桿菌屬感染增多，除結(jié)核桿菌外尚有鳥分支桿菌、龜分支桿菌、溶

11、血分支桿菌等。真菌感染增多，除念珠菌屬、隱球菌外，如球擬酵母菌、鐮刀菌屬、毛孢子菌屬等。近年來免疫缺陷者感染的微生物病原學(xué)特點(diǎn)病毒感染有所增多，尤其水痘皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等原蟲如卡氏肺孢子蟲、弓形體，糞類園線蟲等感染增多耐藥菌和耐藥性病原微生物增加，如甲氧西林耐藥葡萄球菌、多重耐藥性腸球菌屬以及腸桿菌屬、假單胞菌屬、克雷伯菌屬中的耐藥株等。耐藥性結(jié)核桿菌、耐阿昔洛韋的皰疹病毒等免疫缺陷者感染的原發(fā)疾病、誘發(fā)因素和臨床表現(xiàn)AIDS合并感染常見的病原體真菌感染：卡氏肺孢子菌最常見，其他如新型隱球菌、而曲霉菌和白色念珠菌少見。分枝桿菌感染：結(jié)核分枝桿菌和其他分枝桿菌細(xì)菌感染CD4+淋巴

12、細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行性減少是HIV感染者免疫力最好的指標(biāo)。 CD4+計(jì)數(shù)80%。喹諾酮類：環(huán)丙沙星，左氧氟沙星聯(lián)合氨基糖苷類：阿米卡星 產(chǎn)ESBL菌株的治療建議 產(chǎn)AmpC酶菌株的治療建議對三代頭孢菌素不敏感馬斯平及碳青霉烯類是治療首選喹諾酮類及氨基糖甙類避免使用三代頭孢及其與酶抑制劑復(fù)合制劑非發(fā)酵G-桿菌經(jīng)驗(yàn)治療建議不動(dòng)桿菌：耐藥率居高不下，敏感率70%的只有泰能（85%），舒普深（69%）嗜麥芽窄食單胞菌：具有多種耐藥機(jī)制，產(chǎn)生L1金屬-內(nèi)酰胺酶 , 對泰能天然耐藥。敏感性高的藥物替卡西林（10%），舒普深（87%）頭孢他啶（85.7%），環(huán)丙沙星（35.7%），阿米卡星（21.4%）銅綠假單胞菌

13、：頭孢吡肟、頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢哌酮、哌拉西林、亞胺培南、美羅培南、氨曲南、環(huán)丙沙星，左氧氟沙星產(chǎn)誘導(dǎo)型AmpC酶：頭孢吡肟, 頭孢哌酮-舒巴坦 ,哌拉-他唑巴坦, 頭孢他啶, 碳青酶烯類.氟喹諾酮類產(chǎn)結(jié)構(gòu)型AmpC酶：頭孢吡肟，碳青酶烯類，氟喹諾酮類產(chǎn)ESBL：碳青霉烯類，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,頭孢吡肟（CTX-M），氟喹諾酮 對腸桿菌屬 沙雷菌屬 枸櫞酸菌屬治療建議針對病原規(guī)范抗感染治療針對真菌：預(yù)防性治療目的最大限度的減少IFD的可能對象（應(yīng)謹(jǐn)慎評估）高危但無真菌感染證據(jù)的人群（如長期嚴(yán)重粒細(xì)胞減少，有潛在發(fā)生侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)）內(nèi)容降低對真菌感染

14、的暴露程度（保護(hù)環(huán)境）提高宿主自身抵抗力預(yù)防使用抗真菌藥物擬診治療早期經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)驗(yàn)治療的重要性 IFI診斷困難、需要時(shí)間長 治療越及時(shí)，越能改善預(yù)后，反之則增加死亡率有下列因素者常需開始經(jīng)驗(yàn)治療 長期，明顯的粒細(xì)胞減少癥 持續(xù)的不明原因的發(fā)熱，光譜抗生素治療效果差 不能排除侵入性真菌感染治療用藥 綜合考慮光譜、有效、安全和效價(jià)比等因素選擇 抗真菌藥物按臨床診斷治療先發(fā)治療預(yù)激治療或先發(fā)治療（pre-emptive therapy ) 在高危患者進(jìn)行系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測 每周2次胸片或胸部CT，或真菌檢查，或真菌抗原檢測 如果發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，立即開始抗真菌治療按確診治療靶向治療靶向治療針對真菌種類進(jìn)行

15、特異性抗真菌治療綜合考慮藥物的特點(diǎn)、真菌種類、臨床病情和患者耐受性選擇藥物抗真菌藥物的化學(xué)分類PCZ；普沙康唑 RCZ:拉夫康唑 AF:阿尼芬凈各種藥物的抗真菌譜比較AIDS合并PCP預(yù)防：CD4+計(jì)數(shù)200/mm3以上至少3-6個(gè)月。卡氏肺孢子菌治療： SMZ/TMP靜脈或口服，療程3周。噴他脒（戊烷脒） 克林霉素聯(lián)合伯氨喹 卡伯芬凈也有一定作用針對病原規(guī)范抗感染治療針對病毒：免疫缺陷患者易感病毒：巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒、呼吸道病毒等藥物選擇：巨細(xì)胞病毒更昔洛韋皰疹病毒阿昔洛韋、伐昔洛韋、 碘苷 呼吸道病毒金剛烷胺、利巴韋 林、奧司他韋抗病毒藥物作用靶點(diǎn)免疫缺陷患者必須積極預(yù)防感染所有能損傷防

16、御功能的診治措施皆應(yīng)嚴(yán)格掌握，只在有絕對指征時(shí)才使用。各種導(dǎo)管（尤其是導(dǎo)尿管）應(yīng)盡量少用，必須應(yīng)用者應(yīng)經(jīng)常調(diào)換。各種內(nèi)鏡檢查、血管造影、逆行膽管造影、牙科操作等皆應(yīng)嚴(yán)格掌握，必須進(jìn)行者應(yīng)在操作前數(shù)小時(shí)和操作后12天內(nèi)予以適當(dāng)抗菌藥物患者周圍環(huán)境的消毒隔離：免疫缺陷者，尤其是中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減少者（1000mm3）應(yīng)予隔離措施，所有病人用水、飲食、醫(yī)療器械等皆須經(jīng)過消毒，空氣層流也可采用。有關(guān)醫(yī)務(wù)人員必須嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度預(yù)防性抗菌藥物的應(yīng)用 改善機(jī)體防御功能 ：免疫球蛋白、轉(zhuǎn)移因子等的應(yīng)用、中性粒細(xì)胞的輸入、菌苗注射等典型病例分享男性，64歲，擬診“慢性腎炎”收治入院，入院后經(jīng)腎穿刺活檢確診為“局灶性節(jié)段性腎小球硬化”，予以CTX0.8/次+甲強(qiáng)龍40mg/日沖擊治療3次，一周后出