生物藥劑學(xué)緒論

1、生物藥劑學(xué)緒論藥劑學(xué)工業(yè)藥劑學(xué)物理藥劑學(xué)藥用高分子材料學(xué)生物藥劑學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)臨床藥劑學(xué)內(nèi)容概要一、生物藥劑學(xué)的定義二、藥物的體內(nèi)過(guò)程三、生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容四、生物藥劑學(xué)的發(fā)展五、生物藥劑學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系第一章、緒論一、生物藥劑學(xué)的定義1、定義 生物藥劑學(xué) (Biopharmaceutics, Biopharmacy)是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收（A）、分布（D）、代謝（M）與排泄（E）過(guò)程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體生物因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。 2、目的 正確評(píng)價(jià)藥劑質(zhì)量 設(shè)計(jì)合理的劑型、處方及生產(chǎn)工藝 臨床合理用藥提供依據(jù)使藥物發(fā)揮最佳的治療作用某老年患者在某院心內(nèi)科就診后

2、長(zhǎng)期應(yīng)用調(diào)脂藥立普妥(阿托伐他汀鈣)，因胃部不適就診另一醫(yī)院的消化內(nèi)科。胃鏡檢查提示幽門螺桿菌相關(guān)的胃潰瘍，需要接受阿莫西林、克拉霉素和泮托拉唑三聯(lián)根除療法，療程一周?？刮笣兎桨笇?shí)施后5天，患者自感肌肉酸痛、乏力。藥師分析：克拉霉素嚴(yán)重抑制阿托伐他汀的代謝清除，阿托伐他汀血中濃度增高，肌病發(fā)生的可能性增加。多院就診患者沒(méi)有與第二家醫(yī)院的醫(yī)生進(jìn)行良好的溝通，沒(méi)有反映自己正在使用的藥物，導(dǎo)致不良相互作用發(fā)生。 藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)* 3、藥效 劑型因素 （臨床療效、 副作用、 毒性等） 生物因素劑型因素 生物因素藥物的化學(xué)性質(zhì)藥物的物理性質(zhì)劑型及用藥方法輔料的性質(zhì)和用量藥物配伍與相互作用工藝流程等

3、種族差異性別差異年齡差異生理病理差異遺傳因素隨著化學(xué)工業(yè)原料和制藥工藝技術(shù)的發(fā)展，藥劑學(xué)家已經(jīng)考慮到制劑如何能更適合臨床用藥需求提高藥物療效降低毒副反應(yīng)加強(qiáng)病人用藥依從性【案例】某老年女性患者，重度骨質(zhì)疏松癥。應(yīng)用降鈣素治療后，療效明顯，但注射給藥給其帶來(lái)痛苦，局部皮膚產(chǎn)生硬塊。向藥師咨詢。福善美(阿侖膦酸鈉片)70mg每周一次口服，依從性良好，但藥師問(wèn)診時(shí)發(fā)現(xiàn)患者還患有反流性食管炎。因此該患者應(yīng)避免應(yīng)用福善美。綜合考慮后，建議患者改用降鈣素鼻噴劑第一章、緒論二、藥物的體內(nèi)過(guò)程吸收（ absorption） 速度、量 藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。分布（distribution） 藥物進(jìn)入體

4、循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。代謝（ metabolism） 藥物在吸收過(guò)程或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過(guò)程。排泄（ excretion ） 藥物或其代謝物排出體外的過(guò)程。3、術(shù)語(yǔ)區(qū)別轉(zhuǎn)運(yùn)=吸收+分布+排泄處置（配置）=分布+代謝+排泄消除=代謝+排泄藥物的體內(nèi)過(guò)程各種劑型的體內(nèi)過(guò)程第一章、緒論三、生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容1、研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系 藥物的吸收 溶出速率、溶解度篩選合適的鹽篩選不同的晶型改善化合物的結(jié)構(gòu)（前體藥物）微分化 包合物 固體分散體（顆粒比表面積）2、研究劑型、制劑處方和制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響劑型-吸收過(guò)程-生物利

5、用度制劑處方-溶出速率、穩(wěn)定性-生物利用度制劑工藝-溶出速率、穩(wěn)定性-生物利用度3、根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)緩控釋制劑 根據(jù)消化道各段的pH值，藥物在腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，消化道中的酶與細(xì)菌對(duì)藥物及輔料的作用，設(shè)計(jì)胃腸道定位給藥系統(tǒng)。 eg：胃內(nèi)漂浮制劑 生物黏附制劑 結(jié)腸定位釋放制劑 胃漂浮制劑,是根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡體系(HBS)原理設(shè)計(jì),口服后長(zhǎng)時(shí)間在胃內(nèi)保持漂浮狀態(tài),能有效提高藥物生物利用度的一種口服緩釋制劑.隨著藥用輔料的發(fā)展和制劑技術(shù)的改進(jìn),胃漂浮制劑的劑型愈加豐富,有片劑、膠囊、微囊、微球、小丸等.胃潰瘍、十二指腸潰瘍等消化性潰瘍是一種常見(jiàn)病，尋找抗消化性潰瘍藥物成為醫(yī)藥學(xué)者長(zhǎng)期以來(lái)的課題

6、。目前治療幽門螺桿菌感染的主要藥物有:羥氨芐青霉素、甲硝唑、克拉紅霉素、鉍鹽、質(zhì)子泵抑制劑等。迄今沒(méi)有任何單一的抗生素能夠很有效的抑制HP 成功的治療需要2種或3種、甚至4種藥物的聯(lián)合使用，尚沒(méi)有一種復(fù)方制劑 經(jīng)研究證實(shí)藥物體外對(duì)HP抑制效果好，但體內(nèi)根除率較低 將泮托拉唑鈉、枸櫞酸鉍鉀、替硝唑組成復(fù)方，制成胃內(nèi)漂浮片，減少患者服藥種類，提高患者用藥的順應(yīng)性;為延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間，提高對(duì)HP的根除率，減少耐藥性，降低復(fù)發(fā)率。 胃內(nèi)漂浮型非泡騰型(特點(diǎn)：自身密度小于胃內(nèi)容物) 組成：主藥 親水性聚合物(羥乙基纖維素、海藻酸鈉等) 低密度材料(脂肪醇、脂肪酸、蠟) 調(diào)節(jié)藥物釋放材料(乳糖、丙

7、烯酸樹(shù)脂) 微球/非微球制劑 釋放時(shí)間可延長(zhǎng)至24h 生物利用度比值 消除半衰期比值6 中空材料：聚碳酸酯藥物：呋塞米J Control Release, 2002, 79(1-3): 71-79胃內(nèi)漂浮型泡騰型(特點(diǎn)：遇胃酸產(chǎn)生氣體) 組成：主藥 親水性凝膠(羥乙基纖維素、殼聚糖等) 起泡劑(碳酸氫鈉、檸檬酸、酒石酸)氣室層（碳酸氫鈉）海藻酸鈣、PVA產(chǎn)生CO2Int J Pharm, 1998, 174: 47Int J Pharm, 1998, 174: 55海藻酸鈣影響其漂浮性能因素：1）氣室2）PVA膜的孔隙度和含量含量大，分子量大，漂浮性能強(qiáng)PVA含量5最佳體內(nèi)滯留時(shí)間：1）空腹：

8、1h2）1次進(jìn)餐：5h3）多次進(jìn)餐：9h胃內(nèi)漂浮型泡騰型(特點(diǎn)：遇胃酸產(chǎn)生氣體)聚氧乙烯、羥乙基纖維素、碳酸鈣氣體生成層聚氧乙烯、四環(huán)素、甲硝唑緩釋層速釋層鉍劑三層漂浮制劑：治療胃潰瘍1）遇胃酸生成CO22）速釋層：迅速釋放鉍劑，抑制胃酸分泌3）緩釋層：緩慢釋放抗生素，抑制Hp菌，達(dá)6-8hJ Control Release, 1999, 57: 2154、研究微粒給藥系統(tǒng)的血液循環(huán)，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ) 單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（RES） eg：以聚乙二醇類脂復(fù)合物結(jié)合于脂質(zhì)體表面，形 成長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體或隱形脂質(zhì)體（阿霉素）5、研究新的給藥途徑和給藥方法 表 1 硝酸甘油各種給藥方法的作用特點(diǎn)

9、給藥途徑 劑量/mg 作用開(kāi)始時(shí)間/min tmax 作用持續(xù)時(shí)間舌下 0.3-0.8 2-5 4-8 10-30min頰 1-3 2-5 4-10 30-300min緩釋片 6.5-19.5 20-45 45-120 2-6h軟膏 （2%） 15-60 30-120 3-8h經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 5-10 30-60 60-180 24h 6、研究中藥制劑的溶出度和生物利用度 對(duì)中藥新藥的開(kāi)發(fā)、研制、合理用藥起到指導(dǎo)作用。 e.g. 馬錢子片、小活絡(luò)丸進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)； 小活絡(luò)丹、左金丸等進(jìn)行生物利用度研究； 復(fù)方丹參片、牛黃解毒丸進(jìn)行體內(nèi)ADME過(guò)程的研究復(fù)方丹參滴丸【功能與主治】 活血化瘀，理氣止

10、痛。用于胸中憋悶，心絞痛 7、研究生物藥劑學(xué)的研究方法 研究溶出速率測(cè)定方法 e.g. 溶出度測(cè)定裝置的改進(jìn) 溶出介質(zhì)等條件的控制 建立模擬體內(nèi)吸收的體外模型 e.g. Caco-2細(xì)胞模型研究藥物的小腸吸收 建立各種新藥給藥途徑的體外實(shí)驗(yàn)方法 e.g.粘膜給藥、經(jīng)皮給藥等體外實(shí)驗(yàn)方法的研究 第一章、緒論四、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)1. 實(shí)驗(yàn)樣本： 血樣、尿樣、唾液、組織器官等2. 測(cè)定方法：靈敏度和精密度要高 分光光度法、薄層色譜法、氣相色譜 法、高效液相色譜法、質(zhì)譜法、同位素法等3. 實(shí)驗(yàn)對(duì)象： 人、鼠、兔、狗、貓、鴨等第一章、緒論五、生物藥劑學(xué)的發(fā)展（一）生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) 根據(jù)藥物的溶解度和膜滲透性，

11、將藥物分成四類： 溶解度大滲透性好 溶解度小滲透性好 溶解度大滲透性差 溶解度小滲透性差 （二）藥物吸收的預(yù)測(cè) 為什么很多化合物不能進(jìn)入臨床？ 新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中近40%的化合物被淘汰。 最常用的預(yù)測(cè)吸收的參數(shù)是藥物在正辛醇和水中的分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值（logP）。WHY？（三）多肽及蛋白類藥物非注射給藥研究 *口服給藥新劑型 *非胃腸道粘膜給藥系統(tǒng)（口腔粘膜給藥、鼻粘膜給藥、直腸粘膜給藥、眼粘膜給藥等） *肺內(nèi)給藥系統(tǒng) *透皮給藥系統(tǒng) *皮下埋植系統(tǒng)（四）分子生物藥劑學(xué) 從分子和細(xì)胞水平研究劑型因素對(duì)藥物作用的影響。輔料與載體的結(jié)構(gòu)對(duì)藥物生物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響大分子藥物的細(xì)胞內(nèi)靶向根據(jù)藥物的分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)藥物

12、的吸收藥物對(duì)映體的生物藥劑學(xué)研究（五）生物藥劑學(xué)研究中的新技術(shù)和新方法細(xì)胞培養(yǎng)模型 e.g.腸道上皮細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)（Caco-2模型） 呼吸道上皮細(xì)胞模型生物物理實(shí)驗(yàn)技術(shù) e.g. IR、DSC、NMR等方法研究藥物的作用機(jī)制微透析技術(shù) 用于體外藥物和血漿蛋白結(jié)合的研究人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) 計(jì)算機(jī)模擬生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的某些結(jié)構(gòu)和功能，具有模式識(shí)別、系統(tǒng)優(yōu)化等作用第一章、緒論五、生物藥劑學(xué)在新藥研制過(guò)程中的意義和作用 研究新藥新制劑需要申報(bào)的內(nèi)容，主要有四方面： 處方工藝、輔料等 穩(wěn)定性試驗(yàn) 溶出度試驗(yàn) 生物利用度（1） 新藥合成與評(píng)選要考慮藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化因素 （2） 新藥的安全性評(píng)價(jià) 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可以

13、為毒性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和毒理效應(yīng)分析提供依據(jù) （3） 在新藥制劑研究中，合理的藥物劑型是發(fā)揮藥效的重要因素 例如，最常用的口服劑型，一般希望它能充分吸收和快速吸收，這可由C-t曲線來(lái)判定 AUC：表示藥物的吸收量，AUC越大表示藥物吸收越完全 Cmax：藥時(shí)曲線上的最高血濃值，可以反映藥物的生物利用度 tmax：它反映藥物的吸收速度，即藥物吸收越快，到達(dá)峰濃度的時(shí)間越短。 （4） 新藥臨床前藥動(dòng)學(xué)任務(wù) 在進(jìn)入新藥臨床前必須完成臨床前動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)的系統(tǒng)研究并提供獨(dú)立的申報(bào)資料。 這些資料可以為新藥的安全性與有效性的評(píng)價(jià)提供許多有意義的信息。 （5） 對(duì)制定新藥臨床試驗(yàn)方案的指導(dǎo)意義 期臨床：主要完成健

14、康人體單劑量給藥的藥動(dòng)學(xué)研究 、期臨床：繼續(xù)開(kāi)展藥動(dòng)學(xué)研究，主要目的，是核對(duì)按單劑量藥動(dòng)學(xué)參數(shù)推算的多次給藥方案是否合理 生物藥劑學(xué)和藥動(dòng)學(xué)在新藥評(píng)價(jià)中作用 （一）在藥效學(xué)評(píng)價(jià)中的作用（1） 提供藥物濃度（血或組織）或藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和藥效相互關(guān)系的資料；（2） 提供合理給藥方案的依據(jù)，并使給藥方案?jìng)€(gè)體化；（3） 提供藥效反應(yīng)種屬差異性在藥動(dòng)學(xué)方面的原因；（4） 提供藥物分布和藥效關(guān)系的資料； （5） 解釋不同給藥途徑時(shí)劑量與藥效的關(guān)系。 （二） 在藥理毒理學(xué)評(píng)價(jià)中的作用 （1） 提供藥物作用的靶器官，體內(nèi)分布和毒理效應(yīng)的關(guān)系的資料；（2）提供藥物濃度與毒性的依賴關(guān)系，對(duì)安全用藥提供依據(jù)；（3）提供

15、藥物代謝和排泄器官，代謝和排泄的形式和程度；（4）提供藥物與其他藥物交互作用的可能； （5）提供與劑量有依賴關(guān)系的毒理學(xué)依據(jù)。 （三）與制劑學(xué)評(píng)價(jià)的關(guān)系 通過(guò)生物利用度的比較說(shuō)明藥物的晶型、 粒子大小、多晶型、pKa和油/水分配系數(shù)對(duì)生 物利用度的影響 （四）與新藥合成的關(guān)系 （1）藥物體內(nèi)過(guò)程和藥動(dòng)學(xué)與藥物結(jié)構(gòu)的相互關(guān)系（2）根據(jù)前體藥物原理設(shè)計(jì)新藥，引入脂性基團(tuán)設(shè)計(jì)長(zhǎng)效作用的藥物（3）引入運(yùn)載體結(jié)構(gòu)-如脂質(zhì)體，使藥物向靶細(xì)胞分布（4）引入某些結(jié)構(gòu)使新藥改變通過(guò)血腦屏障的特性 阿侖膦酸鈉片據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，本品口服吸收后主要在小腸內(nèi)吸收，但吸收程度很差，生物利用度約為，且食物和礦物質(zhì)等可顯著減少其吸收。本品血漿結(jié)合率約80，血清半衰期短，吸收后的藥物大約2060被骨組織迅速攝取，骨中達(dá)峰時(shí)間約為用藥后2小時(shí)，其余部分能迅速以原形經(jīng)腎排泄消除，服藥后24小時(shí)內(nèi)99以上的體內(nèi)存留藥物集中于骨，本品在骨內(nèi)的半衰期較長(zhǎng)，與藥的半衰期相仿，約為10年以上。 阿莫西林口服給藥后，75%90%由胃腸道迅速吸收，胃內(nèi)食物的存在不會(huì)明顯地影響藥物的吸收。本