主要組織相容性復合體以及其編碼分子(2)

1、關于主要組織相容性復合體及其編碼分子 (2)第一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月MHC的發(fā)現(xiàn)20世紀40年代發(fā)現(xiàn)，小鼠不同近交系之間進行皮膚移植，移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個基因決定，分別稱為H-1、H-2、H-3等。其中定位在第17染色體上的H-2基因有兩個特點。一是在組織不相容引起的移植物排斥中其主要作用；二是結(jié)構(gòu)上為多基因復合體。故把小鼠的H-2稱為主要組織相容性復合體，簡稱MHC。第二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月各種動物特別是哺乳動物都擁有主要組織相容性復合體（ MHC)，人的MHC稱為HLA（人類白細胞抗

2、原）。現(xiàn)稱人類MHC稱為HLA基因或HLA基因復合體；將其編碼產(chǎn)物稱為HLA分子或HLA抗原。MHC的主要功能是以其產(chǎn)物提呈抗原肽進而激活T細胞，故MHC在啟動適應性免疫應答中起重要作用。第四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月基本概念 組織相容性：是在個體間進行器官或組織移植時，供體與受體雙方相互接受的程度，即受者接受供者移植器官的能力。組織相容性抗原：移植排斥反應屬于免疫反應，它是由細胞表面的同種異型抗原誘導的。這種代表個體特異性的同種異型抗原稱為組織相容性抗原。（或引起器官移植排斥反應的抗原，又稱移植抗原。）第五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月主要組織相容性抗原：引起強而

3、迅速排斥反應的抗原，它在排斥反應的發(fā)生中起主要作用。次要組織相容性抗原：引起弱而慢的移植排斥反應的抗原。第六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月主要組織相容性復合體（MHC）：是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制細胞間相互識別、將抗原信息提呈給CD4+的T細胞、調(diào)節(jié)免疫應答的一組緊密連鎖的基因群。HLA：人類白細胞抗原或人類主要組織相容性抗原，是人類MHC基因編碼的抗原。 決定人類器官移植的相容性。第七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月MHC 編碼MHC分子的基因組人類MHC HLA復合體（第6Cs） 編碼的蛋白產(chǎn)物：HLA分子小鼠MHC H-2復合體（第17Cs）

4、 編碼的蛋白產(chǎn)物：H-2抗原概念區(qū)分： MHC、H-2復合體、HLA復合體-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原第八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性多基因性：是指MHC復合體由多個相鄰的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。 組成MHC的各種基因根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能，傳統(tǒng)上分為類、類和類。編碼的產(chǎn)物分別稱為類、類和類抗原（分子）。第九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月經(jīng)典的I類基因和II類基因，他們的產(chǎn)物具有抗原提呈功能，并顯示極為豐富的多態(tài)性，直接參與T細胞的激活和分化，參與調(diào)控適應性免疫應答。免疫功能相關基因，包括傳統(tǒng)的類基因，

5、以及除經(jīng)典I類基因和II類基因之外的新近確認的多種基因，它們主要參與調(diào)控固有免疫應答。第十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月11 一、經(jīng)典的 MHC-類和類基因 1、小鼠的MHC：H-2復合體位于小鼠的第17對染色體,約1500kb；由類、類、類基因組成；類和類基因參與免疫應答的遺傳調(diào)控；類基因編碼補體成分和炎癥相關的免疫分子；通常所說為MHC類和MHC類基因。第十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月12 2、人的MHC：HLA復合體HLA（human leukocyte antigen)：最初在人的白細胞上發(fā)現(xiàn)的。HLA：即人類白細胞抗原，是人的MHC，位于第6號染色體短臂上

6、的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應答和免疫調(diào)控。 第十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月13 2、人的MHC：HLA復合體HLA基因復合體位于人6p21.31,全長約3600kb, 包括224個基因座位；由HLA 類、類、類基因組成。第十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月經(jīng)典的HLA-I類基因集中在遠離著絲點的一端，包括B、C、A三個座位，其產(chǎn)物稱為HLA-I類分子。 I類基因僅編碼I類分子異二聚體中的重鏈，輕鏈為2微球蛋白，其編碼基因位于第15號染色體。HLA-II類基因在復合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成，其編碼產(chǎn)物稱為HLA-類分子。H

7、LA類基因包括編碼補體成分的基因和炎癥相關基因。第十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第十六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月二、I類和II類基因的表達產(chǎn)物HLA分子經(jīng)典的HLA-I類分子和II類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和功能上各有特點。I類分子由重鏈（鏈）和2-m組成，分布于所有有核細胞表面。II類分子由鏈和鏈組成，僅表達于淋巴組織中的某些細胞表面，如專職APC、胸腺上皮細胞和活化的T細胞等。第十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年

8、6月第二十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月HLA-I類和II類基因產(chǎn)物的比較I類分子重鏈胞外段有三個功能區(qū)（a1、a2、a3）， a1和a2構(gòu)成抗原結(jié)合槽，是與抗原肽結(jié)合的部位。 a3 與2-m構(gòu)成免疫球蛋白樣區(qū)，是CTL細胞CD8分子識別結(jié)合的部位。II類分子的鏈和鏈各有兩個胞外功能區(qū)（a1、a2；1、2），其中a1和1共同構(gòu)成抗原結(jié)合槽，是與抗原肽結(jié)合的部位。 a2和2為免疫球蛋白樣區(qū)，是Th細胞CD4分子識別結(jié)合的部位。第二十四張

9、，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月25 HLA-分子與 HLA-分子的比較類別結(jié)構(gòu)肽結(jié)合槽組織分布功 能HLA- (A、B、C)鏈 2m 鏈1+2所有有核細胞表面識別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與輔助受體CD8結(jié)合，(MHC限制)HLA- (DP、DQ 、 DR)鏈 鏈 1+1APC和活化T細胞表面識別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體CD4結(jié)合， (MHC限制)第二十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月三、免疫功能相關基因在固有免疫應答和免疫

10、調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。1、血清補體成分編碼基因： 經(jīng)典的III類基因；2、抗原加工提呈相關基因（位于II類基因區(qū)）（1）蛋白酶體亞單位基因：編碼胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體亞單位成分。蛋白酶體在APC中參與對胞質(zhì)中內(nèi)源性抗原的酶解。（2）抗原加工相關轉(zhuǎn)運物（TAP）基因：編碼的TAP為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上一個異二聚體分子，參與對內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運，使其從胞質(zhì)溶膠進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，并與MHC-I類分子結(jié)合。第二十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（3）HLA-DM基因：其產(chǎn)物參與APC對外源性抗原的加工提呈，幫助溶酶體中的抗原片段進入MHC- II類分子的抗原結(jié)合槽。（4）HLA-DO基因：編碼的DO分子是DM

11、功能的負向調(diào)節(jié)蛋白。（5）TAP相關蛋白基因：其編碼的產(chǎn)物TAP相關蛋白，參與MHC-I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配和內(nèi)源性抗原的加工提呈。第三十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月3、非經(jīng)典類基因：包括HLAE， HLAF，HLAG等。（1） HLAE：產(chǎn)物由重鏈（鏈）和2m 組成，可表達于各種組織細胞。其抗原結(jié)合槽能結(jié)合來自HLA-I類和HLA-G分子中由9個氨基酸殘基組成的信號肽。（2） HLAG：由重鏈（鏈）和2m 組成。第三十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月4、炎癥相關基因： （1）TNF基因家族：其產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒的抗腫瘤。（2）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因或類轉(zhuǎn)錄因子基因（I-B

12、）家族：可參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子NF-B的活性。（3）MHC I類相關基因（MIC）家族：其產(chǎn)物是NK細胞激活性受體NKG2D的配體。（4）熱休克蛋白（HSP70）基因家族：其產(chǎn)物參與炎癥和應激反應。第三十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) MHC的多態(tài)性一、多態(tài)性的基本概念多態(tài)性：是指在一隨機婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上等位基因型，即可能編碼二種以上的產(chǎn)物。MHC復合體是已知的人體最復雜的基因復合體，有高度的多態(tài)性。MHC的多態(tài)性：是指群體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。HLA等位基因及其產(chǎn)物結(jié)構(gòu)上存在的差異即多態(tài)性，主要表現(xiàn)在構(gòu)成抗原結(jié)構(gòu)槽的氨基酸殘基在組成

13、和序列上不同。第三十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月MHC多態(tài)性的原因有二：1、復等位基因MHC的每一個基因座位都存在為數(shù)眾多的復等位基因，由于各個基因座位組合是隨機的，因此MHC基因型可有108 ，這是MHC多態(tài)性的主要的原因。2、共顯性每個細胞表面表達父系和母系兩種HLA分子。第三十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十六張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月二、連鎖不平衡和單體型連鎖不平衡：由于MHC復合體的各座位是緊密連鎖的，如果各等位基因隨機組合構(gòu)成單體型，則某一單體型的出現(xiàn)頻率應等于組成該單體型的各基因頻

14、率的乘積。但實際上，MHC各基因并非完全隨機地組成單體型。此即連鎖不平衡性，即兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率。單體型：指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。第三十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用MHC以其產(chǎn)物結(jié)合并提呈抗原肽供TCR識別，必然涉及MHC和抗原肽的結(jié)合。MHC-I類分子凹槽（Ag結(jié)合槽）兩端封閉，接納的抗原肽為810個氨基酸殘基；MHC-II類分子凹槽（Ag結(jié)合槽）兩端開放，接納的抗原肽為1317個氨基酸殘基。第三十九張，PPT

15、共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎與HLA分子Ag結(jié)合槽相結(jié)合的抗原肽往往都帶有兩個或兩個以上和MHC分子凹槽相結(jié)合的特定部位，稱錨定位。該位置的氨基酸殘基稱為錨定殘基。能和同一類MHC分子結(jié)合的抗原肽，其錨定位和錨定殘基往往相同或相似。第四十張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月41 錨定位: HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)與抗原肽特定氨基酸殘基結(jié)合的部位。 錨定殘基: 能與HLA分子肽結(jié)合槽內(nèi)錨定位結(jié)合的抗原肽特定氨基酸殘基。 第四十一張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十二張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月二、抗原肽和MHC分子相互作用的

16、特點1、抗原肽與MHC分子的結(jié)合具有一定的特異性： HLA分子識別抗原肽的共同基序而非抗原表位，一種HLA分子可以與具有共同基序的多種抗原肽結(jié)合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈現(xiàn)一對一的關系，特異性不高。2、個體差異性：不同MHC分子可選擇性地結(jié)合具有不同錨定位和錨定殘基的肽段，造成不同個體對同一抗原的應答在強度上出現(xiàn)差異，也即對疾病的易感性不同。第四十三張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月3、包容性：一類MHC分子識別一群帶有特定共同基序的肽段。4、組成共同基序的X氨基酸的可變性 ：一種MHC 分子結(jié)合多種抗原肽，活化多個抗原特異T細胞克隆 ；不同MHC分子結(jié)合的抗原肽，可擁

17、有相似的共同基序。第四十四張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第四節(jié) MHC的生物學功能一、作為抗原提呈分子參與適應性免疫應答經(jīng)典的MHC類和類分子通過提呈抗原肽而激活T淋巴細胞，參與適應性免疫應答。1、T細胞以其TCR實現(xiàn)對抗原肽和MHC分子的雙重識別。CD4Th細胞識別類分子提呈的外源性抗原肽； CD8CTL細胞識別類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽。由此形成T細胞在抗原識別和發(fā)揮效應功能中的MHC限制性。第四十五張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月MHC限制性：在免疫應答的過程中，只有當相互作用細胞雙方的MHC分子一致時，免疫應答才能發(fā)生。如：T細胞與APC，T細胞與靶細胞等。第四十六

18、張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十七張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白酶體感染細胞合成的病毒蛋白病毒MHC-類分子細菌Ag肽-MHC- 類分子內(nèi)體/溶酶體M C內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ag肽-MHC-類分子 TAPMHC-類分子 第四十八張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月2、被MHC分子結(jié)合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身。由此MHC參與構(gòu)成自身免疫性，參與對非己MHC抗原的應答，并參與T細胞在胸腺中的選擇和分化。3、MHC是疾病易感性個體差異的主要決定者。4、MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。由于不同MHC分子加工提呈的抗原肽往往不同，這一特點賦予不同個體抗病能力的差異。第四十九張，PPT共五十四頁，創(chuàng)作于2022年6月二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應答MHC中的免疫功能相關基因參與對固有免疫應答的調(diào)控。1、經(jīng)典的類基因編