2015年-已文獻(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞

1、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞進(jìn)展免疫細(xì)胞浸潤(rùn)是腫瘤的標(biāo)志之一，在所有免疫細(xì)胞中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)和腫瘤的相互作用過程中最關(guān)鍵的調(diào)控中心。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是實(shí)體腫瘤中大量存在的一種白細(xì)胞 1，在大多數(shù)人類腫瘤中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞相關(guān)基因的上調(diào)表達(dá)嚴(yán)重影響腫瘤的預(yù)后和治療效果 2, 3。本文將對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的促腫瘤功能、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞功能的調(diào)控以及針對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的腫瘤免疫治療進(jìn)展加以綜述。1. 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的促腫瘤功能：有表明，巨噬細(xì)胞吞噬了凋亡的腫瘤細(xì)胞之后，腫瘤 DNA 被并入巨噬細(xì)胞的細(xì)胞核中，這些巨噬細(xì)胞會(huì)受到腫瘤 DNA 的影響，并轉(zhuǎn)變成具有致瘤能力

2、的類似于腫瘤干細(xì)胞特性的細(xì)胞，但在這類細(xì)胞的表面，仍含有巨噬細(xì)胞標(biāo)記。把這類受到腫瘤 DNA 影響而獲得類似腫瘤干細(xì)胞樣特性的巨噬細(xì)胞，稱之為Tumacrophage4。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以大量促新生因子，如內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 VEGF，生成 5 和血源性細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程 6，從而可以通過免疫和非免疫過程促進(jìn)后者促進(jìn)腫瘤的腫瘤的生長(zhǎng)。此外，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以通過抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)達(dá)到促腫瘤的效果。如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制因子 IL-10、TGFb、PGE2 等，其中 IL-10 通過抑制化療引起的抗腫瘤免疫，顯著抑制了該抗腫瘤治療的效果 7。列中，較高的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)總體生存率較差，但無生

3、化復(fù)發(fā)或無復(fù)發(fā)生存；相反，巨噬細(xì)胞受體 1的水平升高與無復(fù)發(fā)生存率更高有關(guān) 8。2. 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞功能的調(diào)控：大多數(shù)情況下，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞主要來自于血液中的單核細(xì)胞，通過 CCL2 趨化因子被招募到腫瘤部位 9。最近的證明，腫瘤巨噬細(xì)胞的主要來源是 CCR2+單核細(xì)胞，占據(jù)了腫瘤內(nèi) 40%的 CD45+細(xì)胞 10。在到達(dá)腫瘤病灶的過程中，單核細(xì)胞發(fā)生一系列變化到達(dá)不同組織的腫瘤后，形成的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞類群在表型和功能上也各不相同 11，調(diào)控這一過程的信號(hào)主要來自于腫瘤和組織兩部分。其中，組織中免疫系統(tǒng)來源的促炎因子，而后者則可以通過馴化腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的促腫瘤功能來調(diào)控腫瘤的發(fā)展。例如

4、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的 IFNr 可以上調(diào)免疫抑制酶NOS2 和 IDO 的表達(dá)，達(dá)到免疫抑制的效果，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生 12, 13。此外，腎細(xì)胞癌體內(nèi)的促炎因子 IL-1b也能賦予單核細(xì)胞促腫瘤的功能，達(dá)到促腫瘤的效果 14。腫瘤細(xì)胞代謝產(chǎn)生的信號(hào)也能直接調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的功能，腫瘤微環(huán)境中存在大量乳酸，這些乳酸誘上調(diào)了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞細(xì)胞中促腫瘤Vegf 和 Arg1 的表達(dá) 15。唑來膦酸（ZOL）已被用作的輔助治療，發(fā)現(xiàn) ZOL 可能與抑制巨噬細(xì)胞相關(guān)，從而減少腫瘤的生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移和腫瘤生成16。3. 針對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的腫瘤免疫治療：大量證據(jù)表明腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的數(shù)量和功能直接影響

5、抗腫瘤的治療效果 17。近年來，臨床和基礎(chǔ)一直致力于通過調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的功能，達(dá)到抗腫瘤的目的。例如，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中 IL-10 的主要來源，在小鼠模型中抑制 IL-10 信號(hào)通路，可以顯著提高化療的療效，這些 IL-10通過阻斷抗原遞呈細(xì)胞產(chǎn)生 IL-12 的能力，進(jìn)而抑制了隨后的抗腫瘤 CD8+ T 細(xì)胞反應(yīng) 7。此外，通過改造的造血干細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中促炎因子 IFNa 的表達(dá)，最終的生長(zhǎng) 18。還有，抑制了小鼠表明，抗生成療法誘導(dǎo)的低氧可以誘導(dǎo)腫瘤“干細(xì)胞”抗性，因?yàn)榭股莎煼óa(chǎn)生并且限制了治療效果?？股莎煼ǖ目股赡[瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）介導(dǎo) 1

6、9。性和誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞可能由促由此可見，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的促腫瘤功能是大多數(shù)實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，因此，如何通過抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的促腫瘤功能，使之從促腫瘤變?yōu)閹椭鼓[瘤將是未來腫瘤免疫治療策略的重點(diǎn)。參考文獻(xiàn)1.Kovaleva OV, Samoilova DV, Shitova MS, Gratchev A. Tumor Assoted MacrophagesinKidney Cancer. 2016; 2016: 9307549.2.Lewis CE, Harney AS, Pollard JW. The Multifaceted Role of Perivascularytica

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