藥物分析教學(xué)課件：第一章 藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容與藥典概況

1、1第一章 藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容與藥典概況2齊二藥亮菌甲素事件驚動全國的齊二藥廠假“亮菌甲素”事件導(dǎo)致15名患者出現(xiàn)急性腎衰竭或者神經(jīng)系統(tǒng)損害等“二甘醇”中毒的癥狀，其中13人死亡、2人病情加重。 被齊二藥廠用來替代“丙二醇”生產(chǎn)“亮菌甲素”注射液的“二甘醇”，自1935年起曾至少引起4起震驚全球的重大藥害中毒事件，近500人死亡。光是外涂在燒傷病人的皮膚上就能致命的“二甘醇”，這次是通過合法的藥物批文、合法的招標(biāo)程序、合法的進(jìn)貨途徑，直接點滴進(jìn)64名無辜病人的靜脈里。按照藥品標(biāo)準(zhǔn)檢查,該批樣品合格.3 令人震驚的賦料事件齊二藥違反有關(guān)規(guī)定，將“二甘醇”輔料用于“亮菌甲素注射液”生產(chǎn)，導(dǎo)致多人腎功

2、能急性衰竭. 齊二藥購入的藥用輔料“丙二醇”實際為“二甘醇”。 齊二藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理混亂，檢驗環(huán)節(jié)失控，檢驗人員違反有關(guān)規(guī)定，將“二甘醇”判為“丙二醇”投料生產(chǎn)；“二甘醇”在病人體內(nèi)氧化成草酸，導(dǎo)致腎功能急性衰竭.4克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗) 截至目前，全國有16省區(qū)共報告欣弗不良反應(yīng)病例93例；死亡11人?！鞍凑张鷾?zhǔn)的工藝，該藥品應(yīng)當(dāng)經(jīng)過105攝氏度、30分鐘的滅菌過程。但安徽華源卻擅自將滅菌溫度降低到100攝氏度至104攝氏度不等，將滅菌時間縮短到1到4分鐘不等，明顯違反規(guī)定。樣品經(jīng)培養(yǎng)后，長出了細(xì)菌。6月后產(chǎn)“欣弗”共計3701120瓶，售出3186192瓶，收回合計230845

3、1瓶；5學(xué)習(xí)要求：1、掌握藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性研究的目的與內(nèi)容、藥品標(biāo)準(zhǔn)制定的方法和原則。2、熟悉藥物分析的術(shù)語，藥品標(biāo)準(zhǔn)的類型，中國藥典的進(jìn)展和內(nèi)容，主要國外藥典的內(nèi)容。了解藥品檢驗的基本程序。6第一節(jié)、藥品質(zhì)量研究的目的第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的主要內(nèi)容第三節(jié)、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類第四節(jié)、中國藥典的內(nèi)容與進(jìn)展第五節(jié)、主要外國藥典簡介第六節(jié)、藥品檢驗工作的機(jī)構(gòu)和基本程序第一章、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容與藥典概況 第一章、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容與藥典概況 藥物分析如何才能夠：為藥品的安全、有效、質(zhì)量可控，保駕護(hù)航？藥物分析(Pharmaceutical Analysis) ：利用分析測定手段，發(fā)展藥物的分析方法，

4、研究藥物的質(zhì)量規(guī)律，對藥物進(jìn)行全面檢驗與控制的科學(xué)。對藥物進(jìn)行充分的研究，掌握其性質(zhì)特征和質(zhì)量規(guī)律，才能夠?qū)ζ鋵崿F(xiàn)針對性的分析檢驗，確保其質(zhì)量合格。并可為其臨床使用的安全、有效與合理實施控制。歸根結(jié)底“質(zhì)量第一：確保藥品質(zhì)量合格?！彼幤窐?biāo)準(zhǔn)俗稱藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第一節(jié)、藥品質(zhì)量研究的目的藥品標(biāo)準(zhǔn)：系根據(jù)藥物自身的理化與生物學(xué)特性，按照批準(zhǔn)的來源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運輸條件等所制定的，用以檢測藥品質(zhì)量是否達(dá)到用藥要求并衡量其質(zhì)量是否穩(wěn)定均一的技術(shù)規(guī)定。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)：是國家對藥品質(zhì)量及檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定。是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗和監(jiān)督管理部門共同遵循的法定依據(jù)。9C9H8O4 180.16 本

5、品為2-(乙酰氧基)苯甲酸。按干燥品計算，含C9H8O4不得少于99.5?！拘誀睢勘酒窞榘咨Y(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭或微帶醋酸臭，味微酸；遇濕氣即緩緩水解。 (見各國藥典)阿司匹林AsipilinAspirin第一節(jié)、藥品質(zhì)量研究的目的10藥物的生物學(xué)特性反映的是藥物的內(nèi)在質(zhì)量。藥品的質(zhì)量同時也取決于藥物的純度與含量等外在質(zhì)量。藥品標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)涵包括：真?zhèn)舞b別、純度檢查和品質(zhì)要求三個方面；藥品在這三方面的綜合表現(xiàn)決定了藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。藥品標(biāo)準(zhǔn)只是控制產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施之一.藥物的質(zhì)量還要靠實施GMP及工藝操作過程,進(jìn)行過程控制來保障. (藥品的質(zhì)量是生產(chǎn)出來的) 第一節(jié)、藥品質(zhì)量研

6、究的目的(Chinese Pharmacopoeia)（一部）藥材及飲片、植物油脂和 提取物、成方制劑和單味制劑等（二部）化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、 放射性藥品以及藥用輔料等（三部）生物制品，并入中國生 物制品規(guī)程中國藥典(2010年版):分三部我國藥典已經(jīng)出版了九版： 1953,1963,1977,1985,1990,1995,2000,2005，2010年版第一節(jié)、藥品質(zhì)量研究的目的12藥品質(zhì)量研究的目的：制定藥品標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)對藥品質(zhì)量的控制及監(jiān)督管理，保證藥品的質(zhì)量穩(wěn)定均一、達(dá)到用藥要求，保障用藥的安全、有效和合理。 第一節(jié)、藥品質(zhì)量研究的目的藥品質(zhì)量的：終點控制(Terminal Co

7、ntrol=按標(biāo)準(zhǔn)分析檢驗)與生產(chǎn) 過程控制（Process Control）相結(jié)合， 實現(xiàn)：產(chǎn)品質(zhì)量的全面保障。 13第一節(jié)、藥品質(zhì)量研究的目的Current Good Manufacturing Practices (CGMPs)14藥品必須：經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)許可后方能進(jìn)行?！癎MP證書”藥品必須：按照一定標(biāo)準(zhǔn)或者規(guī)范，并按照批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)藥品所需的原料和輔料等必須符合藥用要求。(亮菌甲素事件） 生產(chǎn)質(zhì)量保障規(guī)范生產(chǎn)，保證品質(zhì)第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容藥品檢驗=事后措施/把關(guān)15如何保障臨床使用的安全、有效與合理？需對：藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、雜質(zhì)與純度及其內(nèi)在的穩(wěn)定性特性進(jìn)

8、行系統(tǒng)的研究和分析；需對：影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝過程、貯藏運輸條件等進(jìn)行全面的研究和考察；需要：充分了解藥物的生物學(xué)特性(藥理、毒理和藥代動力學(xué))，從而：制定出有關(guān)藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的合理指標(biāo)與限度。 第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)16一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語三、藥品標(biāo)準(zhǔn)制定的原則四、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容五、藥品穩(wěn)定性試驗原則和內(nèi)容六、藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定與起草說明七、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定工作的長期性第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容17第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語中國藥典包括凡例、正文和附錄；中國藥典收載國家藥品標(biāo)準(zhǔn)；國家藥品標(biāo)準(zhǔn)：由凡例與正文

9、及其引用的附錄共同構(gòu)成。 凡例(general notices)是為正確使用中國藥典進(jìn)行藥品質(zhì)量檢定的基本原則，是對中國藥典正文、附錄及與質(zhì)量檢定有關(guān)的共性問題的統(tǒng)一規(guī)定。 原則和規(guī)定：是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中必須遵循的要求即：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)語。 1.凡例藥典內(nèi)容凡 例正 文索 引解釋、使用藥典基本原則規(guī)定正文、附錄共性問題藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中文索引英文索引生物制品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)附 錄通用檢測方法指導(dǎo)原則制劑通則第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語19第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語藥典收載的正文(monographs 各論)：藥品標(biāo)準(zhǔn)(Drug Standards)

10、 標(biāo)準(zhǔn)中的指標(biāo)(Drug Specifications)。藥品標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容(指標(biāo))根據(jù)品種和劑型的不同，按順序可分別列有(化學(xué)藥品為例)：(1)品名(包括中文名、漢語拼音名與英文名)；(2)有機(jī)藥物的結(jié)構(gòu)式；(3)分子式與分子量；(4)來源或有機(jī)藥物的化學(xué)名稱；(5)含量或效價規(guī)定；(6)處方；(7)制法；(8)性狀；(9)鑒別；(10)檢查；(11)含量或效價測定；(12)類別；(13)規(guī)格；(14)貯藏；(15)制劑，等等。2.正文20第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語藥典附錄(appendices)主要收載制劑通則、通用檢測方法和指導(dǎo)原則。制劑通則 系按照藥物的劑型分類，針對

11、劑型特點所規(guī)定的基本技術(shù)要求。通用檢測方法 系正文品種進(jìn)行相同檢查項目的檢測時所應(yīng)采用的統(tǒng)一的設(shè)備、程序、方法及限度等。指導(dǎo)原則 系為執(zhí)行藥典、考察藥品質(zhì)量、起草與復(fù)核藥品標(biāo)準(zhǔn)等所制定的指導(dǎo)性規(guī)定。 3.附錄21(1) 藥品名稱列入國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品名稱為藥品通用名稱。通用名稱不得作為藥品商標(biāo)使用。藥品中文名稱：須按照中國藥品通用名稱(China Approved Drug Names，CADN) 的名稱及其命名原則命名。藥品英文名稱：除另有規(guī)定外，均采用國際非專利藥名(International Nonproprietary Names, INN) 第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

12、術(shù)語4. 正文中常用術(shù)語22C9H8O4 180.16 本品為2-(乙酰氧基)苯甲酸。按干燥品計算，含C9H8O4不得少于99.5?！拘誀睢勘酒窞榘咨Y(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭或微帶醋酸臭，味微酸；遇濕氣即緩緩水解。 (見各國藥典)阿司匹林AsipilinAspirin正文23(2) 有機(jī)藥物的結(jié)構(gòu)式藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)式須采用世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)推薦的“藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)式書寫指南”書寫。（3）分子式與分子量；（4）來源或有機(jī)藥物的化學(xué)名稱；（5）含量或效價規(guī)定；（6）處方(7)制法 是對藥品生產(chǎn)制備的重要工藝和質(zhì)量管理的要求。 藥品的生產(chǎn)工藝必須經(jīng)過驗

13、證，并經(jīng)SFDA批準(zhǔn)， 生產(chǎn)過程應(yīng)符合GMP要求。 第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語同一原料用于不同制劑，需根據(jù)需要制定相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)24(8) 性狀性狀是對藥物的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等的規(guī)定，反映了藥物特有的物理性質(zhì)。外觀性狀：是對藥物的色澤和外表感觀的規(guī)定。當(dāng)藥物的晶型、細(xì)度或溶液的顏色須進(jìn)行嚴(yán)格控制時，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查項下應(yīng)另作具體的規(guī)定。第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語25藥物的近似溶解度 以下列名詞術(shù)語表示：極易溶解 1g(ml) 不到1ml中溶解；易溶 1g(ml) 1不到10ml中溶解；溶解 1g(ml) 10不到30ml中溶解；略溶 1g(ml

14、) 30不到100ml中溶解；微溶 1g(ml) 100不到1000ml中溶解；極微溶解 1g(ml) 1000不到10 000ml中溶解；幾乎不溶 1g(ml) 10 000ml中不能完全溶解?；虿蝗苋苜|(zhì)溶解度溶劑體積第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語26包括：相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、 折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等；測定結(jié)果：不僅對藥品具有鑒別意義，也可反映藥品的純度，是評價藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。 物理常數(shù) 阿苯達(dá)唑 【性狀】 本品為白色或類白色粉末；無臭，無味。 本品在丙酮或三氯甲烷中微溶，在乙醇中幾乎不溶，在水中不溶；在冰醋酸中溶解。 熔點 本品

15、的熔點（附錄 C）為206212，熔融時同時分解。 吸收系數(shù) 取本品約10mg，精密稱定，置100ml 量瓶中，加冰醋酸5ml 溶解后，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml ，置50ml量瓶中，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法（附錄 A），在295nm 的波長處測定吸光度，吸收系數(shù)（1% 1cm）為430 458 。 第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語27(9)鑒別 是根據(jù)藥物的某些物理、化學(xué)或生物學(xué)等特性所進(jìn)行的試驗，以判定藥物的真?zhèn)?。包括區(qū)分藥物類別的一般鑒別試驗和證實具體藥物的專屬鑒別試驗兩種類型。不完全代表對藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證。對于原料藥，還應(yīng)結(jié)合性狀項下的

16、外觀和物理常數(shù)進(jìn)行確認(rèn)。 【鑒別】 （1）取本品約3mg，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液3ml溶解后，加硅鎢酸試液1ml，搖勻，滴加稀鹽酸數(shù)滴，即產(chǎn)生白色絮狀沉淀。 （2）取本品，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液制成每 1ml中約含15g的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄 A）測定，在276nm或305nm的波長處有最大吸收，在256nm與281nm的波長處有最小吸收。 （3）本品的紅外光吸收圖 譜應(yīng)與對照的圖譜（光譜集675圖）一致。奧美拉唑鑒別 第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語28(10)檢查是對藥物的安全性、有效性、均一性和純度四個方面的狀態(tài)所進(jìn)行的試驗分析。包括：反映藥物

17、安全性和有效性的試驗方法與限度、反映藥物制備工藝的均一性和純度的要求等內(nèi)容。 標(biāo)準(zhǔn)中的各雜質(zhì)檢查項目均系指：該藥品在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)，和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)。如殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)等。工藝變更，需增修訂有關(guān)項目。 【檢查】 堿度 取本品，加水制成每1ml 中含5mg 的溶液，依法測定pH值應(yīng)為7.0 9.0 。 游離磷酸鹽 有關(guān)物質(zhì) HPLC 干燥失重 倍他米松磷酸鈉 第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語29(11)含量測定 是指采用規(guī)定的試驗方法，對藥品(原料及制劑)中有效成分的含量進(jìn)行測定。一般可采用化學(xué)、儀器或生物測定方法。例1：阿苯達(dá)唑 【含量測定】

18、取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸20ml溶解后，加結(jié)晶紫指示液1 滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于26.53mg 的C12H15N3O2S 。例2：醋酸氯地孕酮 【含量測定】 取本品，精密稱定，加乙醇制成每1ml中約含10g的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄 A），在285nm的波長處測定吸光度，按C23H29ClO4的吸收系數(shù)（1% 1cm）為550計算，即得。 第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語30(14)貯藏 藥品的質(zhì)量和有效期限直接受其貯存與保管的環(huán)境和條件的影響。 貯

19、藏項下的規(guī)定，系為避免污染和降解而對藥品貯存與保管的基本要求。 第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語31遮光 用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器；密閉 將容器密閉，以防止塵土及異物進(jìn)入；密封 將容器密封以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)或異物進(jìn)入；熔封或嚴(yán)封 將容器熔封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染；陰涼處 不超過20；涼暗處 避光并不超過20；冷處 210；常溫 1030。 未規(guī)定貯藏溫度，即指常溫。貯藏項下術(shù)語含義：第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語321）、藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是指供藥品標(biāo)準(zhǔn)中物理和化學(xué)測試及生物方法試驗用，具有確定特

20、性量值，用于校準(zhǔn)設(shè)備、評價測量方法或者給供試藥品賦值的物質(zhì)，包括標(biāo)準(zhǔn)品、對照品、對照藥材、參考品。由國家藥品監(jiān)督管理部門指定的單位制備、標(biāo)定和供應(yīng)(國家藥品監(jiān)督管理部門的藥品檢驗機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)標(biāo)定國家藥品標(biāo)準(zhǔn)品、對照品)，均應(yīng)附有使用說明書，標(biāo)明批號、用途、使用方法、貯藏條件和裝量等。 5. 其它常用術(shù)語第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語33標(biāo)準(zhǔn)品：系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，按效價單位(或g)計，以國際標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)定。對照品：化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)常稱為對照品，除另有規(guī)定外，均按干燥品(或無水物)進(jìn)行計算后使用。對照藥材、對照提取物：主要為中藥檢驗中使用的標(biāo)

21、準(zhǔn)物質(zhì)。參考品：主要為生物制品檢驗中使用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語34標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的建立或變更批號，必要時應(yīng)與國際標(biāo)準(zhǔn)品、國際對照品或原批號標(biāo)準(zhǔn)品、對照品進(jìn)行對比，并經(jīng)過協(xié)作標(biāo)定和一定的工作程序進(jìn)行技術(shù)審定。 第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語352）、精確度取樣量的準(zhǔn)確度和試驗精密度必須符合規(guī)定。稱重與量?。涸囼炛泄┰嚻放c試藥等“稱重”或“量取”的量，均以阿拉伯?dāng)?shù)碼表示，其精確度：根據(jù)數(shù)值的有效數(shù)位來確定，遵循“4舍6入5成雙”的原則。 第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語36如 稱取“0.1g”，系指稱取重量可為0.060.14g； 稱取“

22、2g”，系指稱取重量可為1.52.5g； 稱取“2.0g”，系指稱取重量可為1.952.05g； 稱取“2.00g”，系指稱取重量可為1.9952.005g。第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語37“精密稱定”：稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的千分之一；“稱定” ： 稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的百分之一；“精密量取”：量取體積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)中對該 體積移液管的精度要求；“量取”： 可用量筒或 按照量取體積的有效數(shù)位選用量具。取用量為“約”若干：取用量不得超過規(guī)定量的10%。第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語38恒重：除另有規(guī)定外，系指供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后的重量差異在

23、0.3mg以下的重量。 按干燥品(或無水物，或無溶劑)計算： 除另有規(guī)定外，取未經(jīng)干燥(或未去水，或未去溶劑)的供試品進(jìn)行試驗，將計算中的取用量按檢查項下測得的干燥失重(或水分，或溶劑)扣除。 第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語39藥品標(biāo)準(zhǔn)建立的基礎(chǔ)：是對于藥物的系統(tǒng)藥學(xué)研究；目的：保證藥品的生產(chǎn)質(zhì)量可控，藥品的使用安全有效和合理；藥品標(biāo)準(zhǔn)一經(jīng)制定和批準(zhǔn)，即具有法律效力。藥品標(biāo)準(zhǔn)制定的原則：科學(xué)性、先進(jìn)性、規(guī)范性、權(quán)威性 。第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語40科學(xué)性：充分考慮來源、生產(chǎn)、流通及使用等各個環(huán)節(jié)影響藥品質(zhì)量的因素，設(shè)置科學(xué)的檢測項目、建立可靠的檢測方法、規(guī)

24、定合理的判斷標(biāo)準(zhǔn)/限度。先進(jìn)性 ：充分反映現(xiàn)階段國內(nèi)外藥品質(zhì)量控制的最新水平。 規(guī)范性：按照SFDA頒布的法律、規(guī)范和指導(dǎo)原則的要求，做到藥品標(biāo)準(zhǔn)的體例格式、文字術(shù)語、計量單位、數(shù)字符號以及通用檢測方法等的統(tǒng)一規(guī)范。權(quán)威性：國家藥品標(biāo)準(zhǔn)具有法律效力。體現(xiàn)科學(xué)監(jiān)管的理念，保護(hù)藥品的正常生產(chǎn)、流通和使用，打擊假冒偽劣。 第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容三、藥品標(biāo)準(zhǔn)制定的原則41影響藥物質(zhì)量的因素：藥物結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和內(nèi)在穩(wěn)定性特征，生產(chǎn)工藝過程、貯藏運輸條件等。藥物質(zhì)量研究的內(nèi)容： 對藥物自身的理化與生物學(xué)特性進(jìn)行分析，對來源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運輸條件等影響藥物雜質(zhì)和純度的因素進(jìn)行考察。第二節(jié)、藥品質(zhì)量

25、研究的內(nèi)容 四、質(zhì)量研究的內(nèi)容42研究目的： 確立藥物的性狀特征，真?zhèn)舞b別方法，純度、安全性、有效性和含量(效價)等的檢查或測定項目與指標(biāo)，以及適宜的貯藏條件。終極目標(biāo)： 保障藥品質(zhì)量達(dá)到用藥要求，并確保 藥品質(zhì)量穩(wěn)定均一。第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四、質(zhì)量研究的內(nèi)容43原料藥和制劑質(zhì)量研究的側(cè)重點略有不同。制劑的質(zhì)量研究： 由藥物原料制成，在原料藥研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行，結(jié)合制劑處方工藝，則更注重其安全性、有效性、均一性和穩(wěn)定性。原料藥的質(zhì)量研究： 在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的基礎(chǔ)上進(jìn)行，更注重于自身的理化與生物學(xué)特性、穩(wěn)定性、雜質(zhì)與純度控制。第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四、質(zhì)量研究的內(nèi)容44(一)

26、原料藥的結(jié)構(gòu)確證(二) 命名原則(三) 藥物的性狀(四) 藥物的鑒別(五) 藥物的檢查(六) 藥物的含量(效價)測定(七) 貯藏條件第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四、質(zhì)量研究的內(nèi)容45第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(一)、結(jié)構(gòu)確證(一) 原料藥的結(jié)構(gòu)確證1樣品要求 采用精制品，純度應(yīng)大于99.0%、雜質(zhì)含量應(yīng)小于0.5%。 2. 結(jié)構(gòu)確證方案 一般項目：有機(jī)光譜分析法，結(jié)構(gòu)特征；四大光譜、元素分析、粉末X衍射、熱分析。手性藥物：立體選擇性方法，確證絕對構(gòu)型；比旋度測定、手性柱色譜、單晶X衍射、旋光色譜、圓二色譜。晶型測定：粉末X-衍射、IR、熔點、熱分析、偏光顯微鏡法等，反映晶型特征。結(jié)晶溶劑：

27、熱分析、干燥失重、水分或單晶X-衍射。 46測定研究參考文獻(xiàn)和對照品綜合解析第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(一)、結(jié)構(gòu)確證(一) 原料藥的結(jié)構(gòu)確證47第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(二)、命名原則(二) 命名原則1命名的主要原則(1)、藥品名稱應(yīng)科學(xué)、明確、簡短；詞干 已確定的譯名應(yīng)盡量采用，使同類藥品能體現(xiàn)系統(tǒng)性。e.g. 環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin, 喹諾酮 ) (2) 沒有INN名稱的藥物，可根據(jù)INN命名原則進(jìn)行英文名命名。 e.g.安妥沙星(Antofloxacin, 喹諾酮 )(3) 避免可能引起藥理學(xué)、解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)或治療學(xué)暗示的藥品名稱，并不得用代號命名。 e

28、.g.對乙酰氨基酚(Paracetamol) 撲熱息痛（菌必治、淋必清、速克淋、幸福傷風(fēng)素，香港可以采用）48第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(二)、命名原則2化學(xué)原料藥的命名細(xì)則 中文通用名稱盡量與INN英文名稱相對應(yīng)。可采取音譯、意譯或音意合譯，一般以音譯為主；等e.g. 阿司匹林(Asprin).3化學(xué)藥物制劑的命名細(xì)則 原料藥名稱列前，劑型名稱列后；說明用途或特點等的形容詞，列于藥品名稱之前 ；等e.g. 阿司匹林腸溶片(Asprin Enteric-coated Tablets)，注射用頭孢拉定(Cefazolin Sodium for Injection).49(三) 藥物的性狀第二

29、節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(三)、性狀性狀：既是藥物內(nèi)在特性的體現(xiàn)，又是藥物質(zhì)量的重要表征。性狀研究： 應(yīng)考察和記載藥品的外觀、臭、味、溶解度、物理常數(shù)以及內(nèi)在的穩(wěn)定性特征 等。50第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(三)、性狀比旋度：手性藥物的重要特性。應(yīng)用：既可真?zhèn)舞b別、純度檢查，又可含量測定。硫酸奎寧(8S,9R)硫酸奎尼丁(8R,9S)左旋體 抗瘧藥D(0.1mol/L HCl，2.0%)237至244右旋體 抗心律失常藥D(0.1mol/L HCl，2.0%)275至29051第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(三)、性狀現(xiàn)用作：免疫調(diào)節(jié)、腫瘤治療（反應(yīng)停） R-(+) 中樞鎮(zhèn)靜S-(-)

30、有抑制血管生產(chǎn)作用強(qiáng)烈的致畸性沙利度胺(Thalidomide)5252沙利度胺沙利度胺(別名：反應(yīng)停、酞胺哌啶酮) 1953年瑞士諾華制藥的前身ciba藥廠首先合成了沙利度胺，他們本來打算開發(fā)一種新型抗菌藥物，但是藥理試驗顯示，沙利度胺沒有任何抑菌活性，ciba便放棄了對它的進(jìn)一步研究。在Ciba放棄沙利度胺的同時，聯(lián)邦德國藥廠Chemie Grnenthal開始投入人力物力研究沙利度胺對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，并且發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng)（止吐等反應(yīng)），1957年10月反應(yīng)停（沙利度胺，只要服用了妊娠反應(yīng)就停了，所以叫做反應(yīng)停）正式投放歐洲市場，不久進(jìn)入

31、市場，在此后的不到一年內(nèi)，反應(yīng)停風(fēng)靡歐洲、非洲、澳大利亞和拉丁美洲，作為一種“沒有任何副作用的抗妊娠反應(yīng)藥物”，成為“孕婦的理想選擇”。53但是在進(jìn)入美國時，卻遇到了麻煩。美國一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應(yīng)停”的經(jīng)銷權(quán)，于1960年向FDA提出上市銷售的申請。當(dāng)時剛到FDA任職的弗蘭西斯凱爾西負(fù)責(zé)審批該項申請。她注意到，“反應(yīng)?！睂θ擞蟹浅：玫拇呙咦饔?，但是在動物試驗中，催眠效果卻不明顯，這是否意味著人和動物對這種藥物有不同的藥理反應(yīng)呢？有關(guān)該藥的安全性評估幾乎都來自動物試驗，是不是靠不住呢？凱爾西注意到，有醫(yī)學(xué)報告說該藥有引發(fā)神經(jīng)炎的副作用，有些服用該藥的患者會感到手指刺痛。她因此懷疑該

32、藥會對孕婦有副作用，影響胎兒發(fā)育。梅里爾公司答復(fù)說，他們已研究了該藥對懷孕大鼠和孕婦的影響，未發(fā)現(xiàn)有問題。但是凱爾西堅持要有更多的研究數(shù)據(jù)，這引起了梅里爾公司的不滿，對她橫加指責(zé)和施加壓力。54反應(yīng)停事件是藥物史上的悲劇，因服用反應(yīng)停而導(dǎo)致的畸形嬰兒據(jù)保守估計大約有8000人，還導(dǎo)致大約5000到7000個嬰兒在出生前就已經(jīng)因畸形死亡。而美國，因為FDA尤其是負(fù)責(zé)對反應(yīng)停審評的凱爾西醫(yī)生的堅持，美國免受其害?？夏岬峡偨y(tǒng)給凱爾西頒發(fā)了“杰出聯(lián)邦公民服務(wù)獎?wù)隆薄Ｒ驗榉磻?yīng)停，公眾要求國會加強(qiáng)立法。1962年10月10日，國會通過了科夫沃哈里斯修正案。FDA由此也逐漸成為世界食品藥品檢驗最權(quán)威的機(jī)構(gòu)。

33、55后來因發(fā)現(xiàn)沙利度胺對麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑患者有快速的抗炎作用以及療效，此結(jié)論也隨之被證實對90%麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑患者有效。在1998年沙利度胺通過了美國FDA審查并推薦應(yīng)用于麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑。在2006年，美國FDA又審查并且通過了沙利度胺可以治療Multiple myeloma（簡稱MM，又叫多發(fā)性骨髓瘤或骨髓瘤）。 56當(dāng)藥物具有：引濕性、風(fēng)化、遇光變色等與貯藏條件有關(guān)的性質(zhì)，應(yīng)：重點考察記述，并：與“貯藏”要求相呼應(yīng)，以保障藥品質(zhì)量合格。 第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(三)、性狀e.g. 鹽酸四環(huán)素 性狀規(guī)定：本品為黃色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦；略有引濕性；遇光色漸變深，在堿性溶液中易破壞失效

34、?！百A藏”要求：遮光，密封或嚴(yán)封，在干燥處保存。 57引濕增重百分率=(吸濕后總重瓶加樣重)/(瓶加樣重吸濕瓶重)100% 潮解： 吸收足量水分形成液體。極具引濕性： 引濕增重不小于15%。有引濕性： 引濕增重小于15%但不小于2%。略有引濕性： 引濕增重小于2%但不小于0.2%。無或幾乎無引濕性：引濕增重小于0.2%。 第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(三)、性狀引濕性特征描述與引濕性增重的界定：制劑的性狀：重點考察其外形、顏色和（或）內(nèi)部(內(nèi)容物)特征。 58第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(四)、鑒別(四) 藥物的鑒別鑒別：根據(jù)藥物的特性，采用專屬可靠的方法，證明已知藥物真?zhèn)蔚脑囼?。不是：?/p>

35、未知物質(zhì)進(jìn)行的定性鑒定或確證分析試驗。用于區(qū)分藥物類別的試驗稱為“一般鑒別試驗”，能夠證實具體藥物的試驗稱為“專屬鑒別試驗”。 59第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(五)、檢查(五) 藥物的檢查檢查是對藥物的安全性、有效性、均一性和純度四個方面的狀態(tài)所進(jìn)行的試驗分析。安全性檢查 藥品的安全性(Safety)系指合格的藥品，在正常的用法和用量下，不應(yīng)引起與用藥目的無關(guān)和意外的嚴(yán)重不良反應(yīng)。 安全性指標(biāo)包括：異常毒性、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、無菌、微生物、過敏性等。 60第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(五)、檢查有效性檢查：藥品內(nèi)在有效性(Efficacy)是指在規(guī)定的適應(yīng)證、用法和用

36、量的條件下，能滿足預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理功能的要求。內(nèi)在的有效性：均是以動物試驗為基礎(chǔ)，并最終以臨床療效來評價。 與之不同藥品質(zhì)量控制的有效性：藥品標(biāo)準(zhǔn) 必須有效地滿足藥品質(zhì)量檢定的專屬靈敏、準(zhǔn)確可靠的要求，所設(shè)置的項目和指標(biāo)限度 必須達(dá)到對藥品的特定臨床使用目標(biāo)的有效控制。 61制劑的有效性檢查 更為重要 如：崩解時限、融變時限、溶出度、釋放度、含量均勻度、最低裝量、片劑脆碎度、吸入劑的霧滴(粒)分布、貼劑黏附力，等檢查或測定。 第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(五)、檢查62第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(五)、檢查藥品的均一性 (Uniformity)是指藥物及其制

37、劑按照批準(zhǔn)的來源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運輸條件等所生產(chǎn)的每一批次的產(chǎn)品，都符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，滿足用藥的安全性和有效性要求。 原料藥物的均一性主要體現(xiàn)為：產(chǎn)品的純雜組成不變、程度可控，質(zhì)量恒定。 制劑的均一性體現(xiàn)為：各單位劑量之間的均勻程度。如，固體制劑的重量差異、含量均勻度、溶出度等。 63第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(五)、檢查藥品的純度(Purity)檢查：系指對藥品中所含的雜質(zhì)進(jìn)行檢查和控制，以使藥品達(dá)到一定的純凈程度而滿足用藥的要求。 藥品中的雜質(zhì)：無治療作用，或影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至影響藥物的安全性。藥品的純度檢查：也就是雜質(zhì)檢查，就是為了保證藥品的質(zhì)量，保障臨床用藥的安

38、全和有效。 64第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(五)、檢查阿司匹林，及其片劑、腸溶片、泡騰片檢查項中游離水楊酸的限度：分別不得過標(biāo)示量的0.1%、0.3%、1.5%和3.0%。65第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(六)、含量測定(六) 藥物的含量(效價)測定含量：藥品(原料及制劑)中所含特定成分的絕對質(zhì)量占藥品總質(zhì)量的分?jǐn)?shù)稱為該成分的含量。含量測定：是指采用規(guī)定的試驗方法對藥品中有效成分的含量進(jìn)行的測定。含量測定 是評價藥品質(zhì)量、保證藥品療效的重要手段。含量測定 必須在鑒別無誤、雜質(zhì)檢查合格 的基礎(chǔ)上進(jìn)行。66原料藥的含量(或效價)：除另有規(guī)定外，均按所含有效物質(zhì)(以分子式表示)的重量百分?jǐn)?shù)表示

39、(%)，不必再加注“(g/g)”。但是，液體或氣體藥品的含量百分?jǐn)?shù)應(yīng)明確加注。限度：應(yīng)規(guī)定有上、下限，其數(shù)值一般應(yīng)準(zhǔn)確至0.1%。第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(六)、含量測定原料藥的含量限度67上限為100%以上時：系指用現(xiàn)行版藥典規(guī)定的分析方法測定時可能達(dá)到的數(shù)值，它為藥典規(guī)定的限度或允許偏差，并非真實含有量。含量上限規(guī)定不得超過101.0%時，可以不標(biāo)明。化學(xué)原料藥 的含量限度范圍，大多數(shù)均規(guī)定為不得少于98.5%。有關(guān)物質(zhì)含量較高：在確保安全的前提下，主成分的含量限度則常常有所降低。如-內(nèi)酰胺類抗生素藥物等。原料藥的含量限度第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(六)、含量測定68制劑含量：一

40、般均按標(biāo)示量計算制劑含量限度的范圍： 應(yīng)根據(jù)藥物的特性、劑型的特征、主藥含量及其與輔料量比例、原料藥的含量限度、生產(chǎn)過程不可避免偏差、貯存期間可能產(chǎn)生分降解的可接受程度、測定方法誤差等，綜合分析制定。不同的藥物、不同制劑類型：含量限度的要求常不同。按百分標(biāo)示量表示：制劑的含量限度范圍，大多數(shù)均規(guī)定為標(biāo)示量(處方量)的95.0%105.0%。 制劑的含量限度第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(六)、含量測定69效價測定 凡以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法對藥品中特定成分以標(biāo)準(zhǔn)品為對照、采用量反應(yīng)平行線測定法等進(jìn)行的生物活性(效力)測定稱為效價測定。第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(六)、含量測定含量與效價的定

41、義含量測定 凡采用理化方法對藥品中特定成分的絕對質(zhì)量進(jìn)行的測定稱為含量測定70阿司匹林含量測定：本品為2-(乙酰氧基)苯甲酸。按干燥品計算，含C9H8O4不得少于99.5%。絨促性素效價測定：本品為孕婦尿中提取的絨毛膜促性腺激素。按干燥品計算，每1mg的效價不得少于4500單位。效價測定規(guī)定為：照絨促性素生物檢定法(中國藥典2010版二部附錄 E)測定，應(yīng)符合規(guī)定，測得的結(jié)果應(yīng)為標(biāo)示量的80%120%。 第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(六)、含量測定含量與效價測定示例71第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(七)、貯藏要求(七) 貯藏條件要求貯藏要求：系為保障藥品在生產(chǎn)后至臨床使用前的質(zhì)量穩(wěn)定，而對

42、藥品的貯存與保管所作出的基本要求。 藥品不同，其理化和穩(wěn)定性特征也不同，受貯存和保管過程中的溫度、濕度、光線、容器包裝及封閉狀態(tài)等的影響也存在差異。對藥品質(zhì)量受這些因素的影響和變化規(guī)律應(yīng)進(jìn)行研究考察，為貯藏要求提供依據(jù)，以避免或減緩藥品在正常的貯存期限內(nèi)的質(zhì)量變化。 質(zhì)量和穩(wěn)定性試驗：確定貯藏要求及有效期限。72第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 四(七)、貯藏要求貯藏要求阿司匹林的貯藏要求：密封，在干燥處保存。頭孢拉定的貯藏要求：遮光，充氮，密封，在低于10處保存。維生素A的貯藏要求：裝于鋁制或其他適宜的容器內(nèi)，充氮氣，密封，在涼暗處保存 。 質(zhì)量研究和穩(wěn)定性試驗：確定貯藏要求及有效期限。73第二節(jié)

43、、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 五、穩(wěn)定性試驗的原則和內(nèi)容穩(wěn)定性差：易發(fā)生分降解、引起質(zhì)量變化、使藥效降低、雜質(zhì)有可能引起毒副作用，影響藥品使用的安全性和有效性。藥品的穩(wěn)定性：特指其保持理化性質(zhì)和生物學(xué)特性不變的能力。74第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 五、穩(wěn)定性試驗的原則和內(nèi)容穩(wěn)定性的目的：考察藥物，在溫度、濕度、光線等自然或模擬自然因素的影響下，隨時間變化的規(guī)律；為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)；通過試驗建立藥品的有效期；制定科學(xué)合理的藥品標(biāo)準(zhǔn)。保障藥品的安全、有效、質(zhì)量可控 75第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 五、穩(wěn)定性試驗的原則和內(nèi)容是藥品質(zhì)量控制研究的基本內(nèi)容，與藥品標(biāo)準(zhǔn)的建立緊密相關(guān)，

44、穩(wěn)定性試驗研究具有階段性特點，穩(wěn)定性貫穿藥品研究與開發(fā)的全過程。藥品的穩(wěn)定性研究：藥品經(jīng)過系統(tǒng)、全面、充分的穩(wěn)定性研究，才能夠制定出科學(xué)合理的藥品標(biāo)準(zhǔn)分別討論：（一）穩(wěn)定性試驗的分類與供試品要求（二）穩(wěn)定性試驗的內(nèi)容（三）穩(wěn)定性試驗的分析方法與要求76第二節(jié)、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 五(一)、分類和供試品要求（一）穩(wěn)定性試驗的分類與供試品要求供試品要求：實際的工藝、規(guī)?；漠a(chǎn)品。試驗分3類加速試驗?zāi)M極端氣候條件下的試驗；目的：為制劑工藝、包裝、運輸、貯存提供依據(jù)。影響因素高溫、高濕、強(qiáng)光照射，甚至破壞目的：確定藥物的固有穩(wěn)定性、可能的降解產(chǎn)物與途徑。長期試驗?zāi)M實際貯存的條件下試驗。目的：為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。77第二節(jié)