鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神失常藥的結(jié)構(gòu)和作用

1、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥和抗精神失常藥的結(jié)構(gòu)和作用 第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics定義 引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物稱為催眠藥；小劑量使用時(shí)使患者處于安靜或嗜睡的狀態(tài)稱為鎮(zhèn)靜藥。WH0的一項(xiàng)研究表明，睡眠障礙在世界上是一個(gè)沒有得到充分重視和良好解決的公共衛(wèi)生問題，全球約有27的人遭受睡眠障礙的困擾。失眠是最為常見的睡眠障礙，失眠是指睡眠的發(fā)生和(或)維持障礙致使睡眠缺失，睡眠的質(zhì)和量不能滿足個(gè)體的生理需要，加之對(duì)睡眠所持心態(tài)的影響，導(dǎo)致白日疲乏、困倦、萎靡等一系列神經(jīng)精神癥狀。長(zhǎng)期失眠會(huì)造成諸多負(fù)面影響，可損害身心健康，降低生活質(zhì)量，影響工作學(xué)習(xí)能力，破壞人際關(guān)系，甚至導(dǎo)致意

2、外事故的發(fā)生。因此，失眠的治療不容輕視。鎮(zhèn)靜催眠藥的結(jié)構(gòu)類型一、巴比妥類二、苯二氮卓類三、非苯二氮卓類四、其他類一、巴比妥類1903，費(fèi)希爾Ficher確證了巴比妥類藥物的療效 長(zhǎng)時(shí)、中時(shí)、短時(shí)和超短時(shí)藥物典型藥物苯巴比妥(Phenbarbital)又名魯米那 長(zhǎng)效的鎮(zhèn)靜催眠藥抗驚厥抗癲癇苯巴比妥 Phenbarbital5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮315母核： (1H,3H,5H)嘧啶取代基： 5-乙基-5-苯基2,4,6-三酮苯巴比妥理化性質(zhì)白色結(jié)晶，無臭，味微苦； 難溶于水，能溶于乙醚和乙醇，微溶氯仿；苯巴比妥酸性可以做成鈉鹽， 10%鈉鹽水溶液的苯巴比妥

3、鈉苯巴比妥鈉的不穩(wěn)定性溫度、PH值與水解速度成正比臨床采用粉針劑問題苯巴比托妥鈉在臨床上使用時(shí)都是采用先用現(xiàn)配的，為什么？環(huán)狀酰胺結(jié)構(gòu)5位上的R1或R2為氫時(shí)，該化合物可以解離、呈酸性，叫巴比妥酸(Barbituric acid)，無生理活性。5位的兩個(gè)取代基必須都不是氫的巴比妥衍生物，才有活性。只有5位取代基的碳原子總數(shù)達(dá)到4時(shí)，出現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠作用，為78時(shí)產(chǎn)生很強(qiáng)的作用。其它典型藥物異戊巴比妥：5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）-嘧啶三酮 司可巴比妥：5-烯丙基-5-（1-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）-嘧啶三酮 巴比妥類藥物的共性:共同結(jié)構(gòu)： 嘧

4、啶三酮 5位取代基有兩個(gè)名稱：-bital(比妥）巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系和體內(nèi)代謝 1、解離常數(shù)與起效快慢5位雙取代才有活性巴比妥酸和苯巴比妥酸在生理pH條件下，99 以上是離子狀態(tài)。幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障，進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微，故無鎮(zhèn)靜、催眠作用。苯巴比妥、異戊巴比妥未解離的分子分別為50%和75.97%，易于吸收和進(jìn)入神經(jīng)中樞起作用。 藥物要能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過細(xì)胞膜和血腦屏障，需要有一定的水溶性和脂溶性，現(xiàn)常用脂水分配系數(shù)來表示。對(duì)大量巴比妥類化合物的研究已總結(jié)出： 環(huán)上5位兩個(gè)取代基的總碳數(shù)以48為最好，此時(shí)具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用。 碳數(shù)超過8，脂溶性過大，可導(dǎo)致驚厥作用。 在

5、酰亞胺氮原子上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性，起效快。若二個(gè)氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。 將環(huán)中2位的氧原子以電子等排體硫原子代替，如硫噴妥，其脂溶性增加，易吸收，故起效快。2、藥物作用與脂水分配系數(shù) 3、藥物作用時(shí)間與體內(nèi)代謝過程 巴比妥類5位取代基上的氧化是該類藥物代謝的主要過程，氧化后生成的羥基易與葡萄糖醛酸結(jié)合從腎臟排出，故體內(nèi)代謝的難易決定了藥物作用時(shí)間的長(zhǎng)短。當(dāng)5位取代基為飽和直鏈烴或芳烴時(shí)，不易氧化，則作用時(shí)間長(zhǎng),故為長(zhǎng)時(shí)巴比妥；而當(dāng)5位取代基為支鏈烴基或不飽和烴基時(shí)，氧化代謝迅速，作用時(shí)間短，如司可巴比妥，為短時(shí)巴比妥。 副作用耐藥性成癮性，戒斷狀態(tài)中毒國(guó)家特殊管理的

6、二類精神藥品巴比妥類藥物合成通法： 二、苯二氮卓類苯二氮卓類藥物的發(fā)現(xiàn) RO50690氯氮卓，1950s, Sternbach典型藥物介紹1.地西泮(安定) ：1963, Valium 鎮(zhèn)靜催眠、肌肉松弛抗癲癇、抗驚厥1-甲基-5-苯基-7-氯1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮156地西泮地西泮 Diazepam白色結(jié)晶，易溶于氯仿和丙酮，溶于乙醇和乙醚，微溶于水；mp.130-134 oC地西泮Diazepam體內(nèi)代謝去甲基羥基化T1/2=20-50hrs地西袢衍生物：奧沙西泮t1/2=4-8hrs,用于治療焦慮、緊張、失眠、頭暈及部分神經(jīng)官能癥 Diazepam結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性

7、Diazepam結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性可逆反應(yīng)PH,吸電子不可逆Diazepam結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性 研究發(fā)現(xiàn)在苯并二氮卓環(huán)的1，2位上再并合另一個(gè)雜環(huán)，它們的鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮作用明顯增加，對(duì)代謝穩(wěn)定，也提高了藥物與受體的親和力。 三唑侖Triazolam催眠作用為硝西泮的10倍治療失眠癥，強(qiáng)效使用不可超過1周其它典型藥物-zolam唑侖三氮唑稠環(huán)的藥物有：艾司唑侖（Estazolam）、阿普唑侖(Alprazolam)；咪唑稠環(huán)的藥物有：咪達(dá)唑侖(Midazolam)和氯普唑侖(Loprazolam)等苯二氮卓類通性：結(jié)構(gòu)通式: 1，4-苯并二氮雜卓命名：-zepam西泮， -zolam唑侖作用原理（）

8、中樞神經(jīng)遞質(zhì)，-氨基丁酸（GABA）是中樞神經(jīng)的抑制性遞質(zhì).當(dāng)苯二氮桌類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時(shí)，GABA就更容易打開氯離子通道，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜，催眠，抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。臨床用途安定鎮(zhèn)靜催眠肌松抗驚厥 根據(jù)藥物作用的持續(xù)時(shí)間，可將苯二氮卓類藥物類分為:短效、中效、長(zhǎng)效3種。 半衰期代表藥適應(yīng)癥短效多不足10小時(shí)三唑侖、奧沙西伴、溴替唑侖、咪達(dá)唑侖 入睡困難者，也可用于上半夜醒后難以再入睡者中效多在1020h之間艾司唑侖、替馬西絆、阿普唑侖、勞拉西泮用于以睡眠不實(shí)、多醒為主兼有入睡困難的患者長(zhǎng)效長(zhǎng)達(dá)2050h地西泮、硝西泮、氯硝西泮主要用于睡眠易醒、不實(shí)或早醒患者，但不宜連續(xù)使用苯二

9、氮卓類藥物不良反應(yīng)： 殘留效應(yīng)：殘留效應(yīng)是指藥物的催眠效應(yīng)延長(zhǎng)到白天時(shí)間里，產(chǎn)生了一系列不良反應(yīng)，如宿醉效應(yīng)、頭暈、嗜睡、精神運(yùn)動(dòng)活動(dòng)損害。殘留鎮(zhèn)靜效應(yīng)由藥物活動(dòng)的持續(xù)時(shí)間決定，而持續(xù)時(shí)間又由藥物的半衰期和劑量決定。 遺忘效應(yīng)：遺忘效應(yīng)是另一個(gè)與藥物鎮(zhèn)靜催眠作用相關(guān)的不良反應(yīng)，是指在服藥后不能記憶信息。遺忘程度與藥物種類及藥物的血漿濃度有關(guān)。 停藥反應(yīng)：BZ類藥物最常見的停藥反應(yīng)是反跳性失眠。反跳性失眠是一種睡眠紊亂，系指停止服用前幾晚所用藥物后，睡眠質(zhì)量比沒有治療前還要差。為了避免反跳性失眠的發(fā)生，建議在用藥時(shí)從產(chǎn)生療效的最小劑量開始，并且在停藥時(shí)逐漸減量。 依賴成癮：BZ類可致依賴和成癮，

10、長(zhǎng)期使用該類藥物所產(chǎn)生的不良反應(yīng)和撤藥后的戒斷綜合征是嚴(yán)重的。應(yīng)引起警惕?？梢钥闯?，BZ類藥物產(chǎn)生藥物依賴性主要由下列治療模式引起：失眠或焦慮一BZ類藥物治療停藥后出現(xiàn)反跳性失眠繼續(xù)用藥一產(chǎn)生耐受性一需要不斷加大藥物劑量治療一出現(xiàn)藥物依賴一無法終止治療。這種惡性循環(huán)是本類藥物自身無法解決的矛盾。三.非苯二氮卓類藥物苯二氮卓類藥物具有耐藥性，停藥后反跳現(xiàn)象，依賴性等副作用第三代鎮(zhèn)靜催眠藥：作用于苯二氮卓受體，但不具有苯二氮卓的結(jié)構(gòu)特征 特異性作用苯二氮卓受體亞型，安全性更好。 近二十年來，治療失眠的藥物已經(jīng)完成了巴比妥類向苯二氮卓類的過渡，當(dāng)前又轉(zhuǎn)向新型的非苯二氮卓類藥物，并且已經(jīng)取得較大進(jìn)展，

11、這些藥物的選擇性更強(qiáng)、效果更好、不良反應(yīng)也更小。唑吡坦(思諾思)：適用于各種類型的失眠，如短暫性失眠，偶發(fā)性失眠和慢性失眠的短期治療。最近發(fā)展到治療伴隨睡眠障礙的精神分裂癥、抑郁癥等。無明顯耐藥性，依賴性和精神運(yùn)動(dòng)損害佐匹克隆(憶夢(mèng)返)：屬于環(huán)吡咯酮類化合物。佐匹克隆主要用于失眠的治療。四.其他類甲丙氨酯（眠爾通）:抗焦慮，失眠2甲基2丙基1，3丙二醇二氨基甲酸酯喹唑酮類：甲喹酮和甲氯喹酮的鎮(zhèn)靜，催眠作用出現(xiàn)快而持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，用于神經(jīng)衰弱，失眠和麻醉前給藥。甲喹酮 R = H甲氯喹酮 R = Cl醛類：三氯乙醛水合物 屬一種較為安全的催眠，抗驚厥藥水合氯醛 三氯福司 卡波氯醛褪黑激素受體激動(dòng)劑褪

12、黑激素 雷美替胺定義： 癲癇是由于各種顱內(nèi)外原因引起的大腦神經(jīng)元異常放電，造成暫時(shí)性大腦功能失常而導(dǎo)致的腦功能障礙綜合征。表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺、行為、知覺、意識(shí)及植物神經(jīng)功能等障礙，可有一種或幾種表現(xiàn)同時(shí)存在，最常見的發(fā)作形式是抽搐發(fā)作。癲癇發(fā)作具有三大特點(diǎn)： 突然性、暫時(shí)性和反復(fù)性。 第二節(jié) 抗癲癇藥Antiepileptics癲癇類型：大發(fā)作、小發(fā)作、神精運(yùn)動(dòng)性發(fā)作等抗癲癇藥主要用于防止和控制癲癇的發(fā)作理想的抗癲藥：毒性小，抑制發(fā)作，快速控制癥狀抗癲癇藥的結(jié)構(gòu)類型1、巴比妥類 2、內(nèi)酰脲類3、噁唑烷酮類 4、丁二酰亞胺類5、二苯并氮雜卓類6、二苯并氮雜唑類 7、脂肪酸類典型藥物苯妥英

13、苯妥英鈉Phenytoin SodiumPhenytoin Sodium理化性質(zhì)白色粉末，無臭味苦；溶解于水、乙醇，不溶于乙醚和氯仿。Phenytoin Sodium穩(wěn)定性水溶液呈堿性，應(yīng)密閉保存。Phenytoin Sodium穩(wěn)定性苯妥英露置空氣中吸收CO2，析出苯妥英，混濁。Phenytoin Sodium穩(wěn)定性與堿加熱分解Phenytoin Sodium臨床用途治療癲癇大發(fā)作，對(duì)小發(fā)作無效，也可用于治療三叉神經(jīng)痛及洋地黃引起的心律不齊 高血濃時(shí)有胃腸道反應(yīng)，貧血等多種副反應(yīng)卡馬西平 （酰胺咪嗪） Carbamazepine5H-二苯并b,f氮雜卓-5-甲酰胺 Carbamazepine

14、理化性質(zhì)不溶解于水 微溶乙醇，溶于氯仿白色或類白色粉末，具有多種晶形(同質(zhì)多晶)卡馬西平 Carbamazepine癲癇大發(fā)作的首選藥物。早期有不良反應(yīng)，如眩暈，惡心但無須停藥一周后消失。副作用較苯妥英小。丙戊酸鈉 Sodium Valproate2-丙基戊酸鈉地巴京丙戊酸鈉Sodium Valproate理化性質(zhì)：白色晶體，溶解于水、乙醇，不溶于乙醚和氯仿。穩(wěn)定性：穩(wěn)定但易吸潮丙戊酸鈉Sodium Valproate藥理與藥效：廣譜抗癲癇藥。適用于兒童的大、小發(fā)作，副作用小，有利于長(zhǎng)期使用。 抑制GABA的代謝，提高GABA的腦內(nèi)濃度，抑制癇性沖動(dòng)的擴(kuò)散。第三節(jié) 抗精神失常藥Antipsyc

15、hotic Drugs精神失常是由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙。包括精神分裂癥、躁狂、抑郁癥和焦慮癥?？咕袷СＫ幏诸悾阂?、抗精神病藥：用于精神分裂癥-DA二、抗躁狂抑郁藥：治療情緒過分低落或過分高漲NE、5-HT三、抗焦慮藥：消除神經(jīng)官能癥的焦慮狀態(tài)和改善睡眠-氨基丁酸一.抗精神病藥治療精神分裂癥，也可治療躁狂。又稱抗精神分裂藥或強(qiáng)安定藥在不影響意識(shí)清醒地條件下，控制興奮、躁動(dòng)及幻覺、妄想；激活精神，改善退縮和淡漠。藥物的作用原理DA受體拮抗劑中腦邊緣區(qū)-大腦皮質(zhì)：與精神活動(dòng)和情緒有關(guān)黑質(zhì)紋狀體：協(xié)調(diào)肌肉的隨意運(yùn)動(dòng)（錐體外系副反應(yīng)）抗精神病藥的結(jié)構(gòu)類型1.吩噻嗪類；2.噻噸類（硫雜蒽類）；3.

16、丁酰苯類；4.苯二氮卓類；5.其他類；、吩噻嗪類：氯丙嗪Chlorpromazine冬眠靈Chlorpromazine的結(jié)構(gòu)和命名N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺1259鹽酸氯丙嗪理化性質(zhì)白色或乳白色結(jié)晶性粉末；有吸潮性，易溶于水，乙醇，氯仿。不溶于苯、乙醚；HCI氯丙嗪的穩(wěn)定性光照分解，PH值下降氯丙嗪的穩(wěn)定性有光毒化反應(yīng)氯丙嗪的臨床用途抗精神病、抗躁狂使幻覺和躁狂消失，恢復(fù)理智；鎮(zhèn)吐；降溫（異丙嗪、哌替啶）；顯效慢，無法根治；錐體外系副反應(yīng) 鹽酸氯丙嗪的合成HCI氯丙嗪的2位的氯可被其它吸電子基如三氟甲基、乙酰基等取代。按取代基-CF3-Cl-COCH3-H的順序，抗精神

17、病活性加強(qiáng) 。其它典型藥物奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪氟奮乃靜庚酸酯，氟奮乃靜癸酸酯奮乃靜氟奮乃靜、噻噸類：氯普噻噸Chlorprothixene泰爾登氯普噻噸臨床用途抗精神病作用為Chlorpromazine的7倍。因結(jié)構(gòu)與三環(huán)類抗抑郁藥相似，故有較弱的抗抑郁作用，適用于伴有焦慮或抑郁的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥和更年期抑郁癥。 錐體外系副作用與氯丙嗪相似，而抗腎上腺素和抗膽堿作用較弱。氯氮平 Clozapine1456910二苯并氮雜卓類氯氮平 臨床用途 同時(shí)對(duì)陽性和陰性病人有效的廣譜抗精神病藥，用于多種類型的精神分裂癥。錐體外系反應(yīng)輕。 2-3%的病人出現(xiàn)粒細(xì)胞減少癥； 使抗精神病作用與

18、錐體外系副反應(yīng)分開氯氮平 衍生物奧氮平OlanzapineLillyZyprexa 苯并氮雜卓并噻唑類控制精神分裂癥和雙極障礙癥，錐體外系副作用低3、丁酰苯類氟哌啶醇 Haloperidol氟哌啶醇Haloperidol1-(4-氟苯基）-4-（4-（4-氯苯基 ）-4-羥基-1-哌啶基 ）-1-丁酮氟哌啶醇理化性質(zhì)白色或類白色無定型粉末 溶解性：水乙醚乙醇氯仿氟哌啶醇等臨床用途治療精神分裂癥,藥效強(qiáng)于氯丙嗪約50倍；抗躁狂、幻想、妄想作用顯著，常用于躁狂癥；錐體外系反應(yīng)高達(dá)80%；舒必利Sulpiride4.其他類舒必利臨床用途治療急慢性精神分裂癥、止吐和抗抑郁。無明顯的鎮(zhèn)靜作用,錐體外系反

19、應(yīng)輕，不良反應(yīng)少 選擇性的拮抗D2,D3,D4受體,無鎮(zhèn)靜作用，錐體外系反應(yīng)小。二、抗焦慮藥和抗抑郁藥 1、抗焦慮藥焦慮癥是多種精神病的常見癥狀，發(fā)作時(shí)患者多恐懼、緊張、憂慮、并伴有心悸、出汗和振顫。常用抗焦慮藥苯二氮卓類丁螺環(huán)酮鹽酸丁螺環(huán)酮Buspirone HydrochlorideBristol-Mayers-SquibbHCIBuspirone臨床用途抗焦慮副作用小，沒有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及肌松作用。無藥物依賴性和成癮性2、抗抑郁藥 情緒低落，言語減少，精神和運(yùn)動(dòng)遲緩， 常自責(zé)，企圖自殺；抑郁癥的藥物治療 抑郁癥一般被分為外源性和內(nèi)源性兩大類。 外源性: 通常是指由外部環(huán)境事件所引起的抑郁癥，是對(duì)挫折、生活中的不幸事件、工作和學(xué)習(xí)的壓力等精神刺激事件反應(yīng)的結(jié)果。如反應(yīng)性抑郁癥、抑郁性神經(jīng)癥等。 內(nèi)源性: 是由軀體內(nèi)部因素所引起的抑郁癥，帶有明顯的生物學(xué)特點(diǎn)