膠囊劑工藝設計驗證風險評估報告書

1、.wd.wd15/15.wd膠囊劑工藝驗證風險評估報告文件編碼：STP/ZL/FX/007/00膠囊劑工藝驗證風險評估1 概述 根據?藥品生產質量管理標準?2010年修訂第一百三十八條的要求：“企業(yè)應當確定需要進展確實認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定，而工藝驗證的風險評估方法最常用的是國際制藥工業(yè)協(xié)會ISPE發(fā)布的ISPE基準指南:?基于風險評估的藥品生產?。1.1 工藝驗證風險評估目的1.1.1 通過風險評估以確定出關鍵的質量屬性和關鍵的工藝參數(shù)，因為它們將作為對需要被驗證系統(tǒng)的評價根基。1.1.2驗證完畢后，評估風險確定后

2、續(xù)行動方案，以控制風險，減少風險。1.1.3通過驗證后的培訓分享的風險。1.2 評估小組成員與職責表1 評估小組成員與職責表姓 名部 門職 務主要職責要求總經理辦驗證委員會主任提供質量風險管理所需的資源；審核批準系統(tǒng)影響性評估報告。質量部部長對風險評估過程實施管理；組織實施質量風險管理活動；編制相應的質量風險管理報告。生產部部長參與風險評估及確認與驗證工作中藥提取車間主任參與風險評估及確認與驗證工作固體制劑車間主任參與風險評估及確認與驗證工作工程部設備主管參與風險評估及確認與驗證工作質量部QC主任參與風險評估及確認與驗證工作質量部QA人員參與風險評估及確認與驗證工作1.3 評估依據1.3.1?

3、藥品生產質量管理標準?2010年修訂及附錄原料藥；1.3.2?基于風險評估的藥品生產?國際制藥工業(yè)協(xié)會ISPE發(fā)布；1.3.3?確認與驗證風險評估管理規(guī)程?。2 工藝驗證風險評估方法2.1工藝流程圖2.1.1 中藥提取與濃縮等生產工藝流程圖溶 劑中藥飲片配 料提 取過 濾濃 縮精 制D級干凈區(qū)濃 縮收揮發(fā)油收 膏減壓枯燥粉碎過篩處 理質量檢查NOYES冷庫或凈料庫2.1.2膠囊劑生產工藝流程圖原輔料稱量、配料其他輔料混 合粘合劑或濕潤劑制軟材制 粒干 燥D級干凈區(qū)整 ?？?混膠囊填充內包裝材料鋁塑包裝外包裝材料外包裝入 庫2.2確認關鍵質量屬性CQA2.2.1工藝驗證的目的，在于證明一個具體的

4、工藝在以連續(xù)耐用的方式運轉時仍然是有效的，并且生產的物料滿足預定的規(guī)格和質量屬性。2.2.2即使某一屬性與患者的安全性或產品的有效性之間尚未最終建設一種直接的科學的關系，但是基于對藥學的普遍認識，該屬性應被認為是關鍵質量屬性。2.2.3 關鍵質量屬性的判定 關鍵質量屬性的判定結果見下表所示。表2 關鍵質量屬性評估表序號工藝過程操作單元產品名稱質量屬性影響分析關鍵/非關鍵1制 水純化水制 備純化水電導率有一定的影響非關鍵2中藥飲片粗碎粗碎粗 粉粒度影響提取效果，或根據工藝要求關鍵/非關鍵3提 取煎煮煎煮液性狀產品失效關鍵4回流回流液性狀產品失效關鍵5滲漉滲漉液性狀產品失效關鍵6水蒸氣蒸餾蒸餾液性

5、狀產品失效關鍵7減 壓濃 縮濃縮濃縮液/浸膏性狀產品失效關鍵8相對密度產品成分比例錯誤或無影響關鍵/非關鍵9收膏濃縮液/浸膏微生物限度產品失效關鍵10水 提醇 沉精制醇沉上清液性狀無影響非關鍵11乙醇回收，濃縮浸膏性狀產品失效關鍵12相對密度產品成分比例錯誤或無影響關鍵/非關鍵13收膏浸膏微生物限度產品失效關鍵14醇 提水 沉精制水沉上清液性 狀無影響非關鍵15濃 縮浸 膏性 狀產品失效關鍵16相對密度產品成分比例錯誤或無影響關鍵/非關鍵17收 膏浸 膏微生物限 度產品失效關鍵表2 關鍵質量屬性評估表續(xù)前表序號工藝過程操作單元產品名稱質量屬性影響分析關鍵/非關鍵18減 壓干 燥浸膏枯燥干 膏性

6、 狀產品失效關鍵19水 分對產品質量有一定的影響關鍵/非關鍵20粉 碎過 篩滅菌粉粉碎過篩細 粉粒 度影響產品質量關鍵21干膏粉碎過篩細 粉粒 度對產品質量有一定的影響關鍵/非關鍵22制 粒膠囊劑制 粒枯燥顆粒水 分產品失效關鍵23粒 度對產品質量有一定的影響關鍵/非關鍵24總 混固體制劑總混總混顆?；蛩幏垲w粒或藥粉均勻度產品失效關鍵25膠囊填充膠囊填充填充膠囊裝量差異產品失效關鍵26崩解時限產品失效關鍵27鋁塑包裝鋁塑包裝鋁塑包裝產品密封性產品失效關鍵28外 觀對產品質量有一定的影響關鍵/非關鍵29外包裝外包裝成品包裝質量不影響產品的安全性或有效性非關鍵2.3確認關鍵工藝參數(shù)2.3.1 在對

7、“關鍵工藝參數(shù)進展鑒別之前，有必要將整個工藝分解成不同的多個定義的工藝步驟。這樣做的目的是，可以通過檢測每個工藝步驟的結果，分別評估每個關鍵參數(shù)對產品質量和收率的影響。2.3.2關鍵工藝參數(shù)確實定關鍵工藝參數(shù)的判定遵循失效模式與影響分析FMEA技術，它包括以下幾點：2.3.2.1 風險識別：識別可能影響產品質量的風險。2.3.2.2 風險鑒定：包括評估先前識別風險的后果，是基于對危害發(fā)生的可能性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化。2.3.2.3 風險評價：風險評價是指根據預先確定的風險標準對已經識別并分析的風險進展評價，即通過評價風險的嚴重性、可能性從而確認風險的等

8、級。2.3.2.3.1 嚴重程度S：測定風險的潛在后果，對失敗可能對產品質量的影響進展描述。嚴重程度分為5個等級，如下：表3 嚴重程度的5分制嚴重程度S描 述得分消滅性此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有消滅性影響。5嚴重此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有嚴重影響。4中等此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有中等影響。3微小此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有微小影響。2可忽略此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量的影響可忽略。12.3.2.3.2 可能性程度P：測定風險產生的可能性。為建設統(tǒng)一基線，建設以下等級：表4 可能性程度的5分制可能性P描 述得 分經常發(fā)生幾

9、乎每次都可能發(fā)生5很可能發(fā)生發(fā)生頻率為每一年一次4可能發(fā)生發(fā)生頻率為每五年一次3不太可能發(fā)生發(fā)生頻率為每十年一次2稀少發(fā)生頻率小于每十年一次12.3.2.3.4風險指示值計算及風險評定2.3.2.3.4.1風險指示值RPN =嚴重性S可能性(P)2.3.2.3.4.2 失效模式與影響分析矩陣表5 失效模式與影響分析矩陣風險水平行 動風險指示值高風險此為不可承受風險。對于工藝參數(shù)而言，此為關鍵工藝參數(shù)，需要被著重關注，由此而產生的關鍵質量屬性CQA那么需要進展擴大的取樣和監(jiān)測。風險指示值9中等風險此風險要求采用控制措施，對于工藝參數(shù)而言，此為重要工藝參數(shù)，中等可能影響到產品質量和安全性時，也應在

10、工藝驗證方案中進展確認。9風險指示值5低風險此風險水平為可承受，對于工藝參數(shù)而言，此為非關鍵的工藝參數(shù)，僅需進展監(jiān)視即可。風險指示值52.3.3工藝參數(shù)PP關鍵性風險評估及風險控制應用失效模式與影響分析FMEA技術對附表中的工藝參數(shù)進展風險評估，確定關鍵工藝參數(shù)。具體結果見表6。表6 工藝參數(shù)關鍵性風險評估及風險控制表編號工藝過程操作單元風險評估風險控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應SPRPN風險水平CPP?控制措施SPRPN剩余風險等級1粗碎粗碎粒度篩網目數(shù)粉碎機篩網選擇不當粉碎后的物料粒度不符合工藝要求，影響提取效果339中No1、增加自控。2、工藝驗證。313可承受2提取煎煮性狀

11、溶劑參加量溶劑參加量不準煎煮液量存在偏差，產品成分比例錯誤4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受3蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當有效成分不能被有效提出4312高Yes414可承受4煎煮時間煎煮時間控制不當有效成分不能被有效提出4312高Yes414可承受5煎煮次數(shù)煎煮次數(shù)與工藝不符產品成分比例錯誤5210高Yes515可承受6回流性狀溶劑參加量溶劑參加量不準回流液量存在偏差，產品成分比例錯誤4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受7回流溫度回流溫度不符合工藝要求有效成分不能被有效提出4312高Yes414可承受8回流速度回流速度過快1、溶劑流失；2、回流效果不佳。4

12、312高Yes414可承受9回流時間回流時間控制不當有效成分不能被有效提出4312高Yes414可承受10回流次數(shù)回流次數(shù)與工藝不符產品成分比例錯誤5210高Yes515可承受11水蒸汽蒸餾性狀蒸汽壓力蒸餾蒸汽壓力控制不當不能有效蒸餾出需用揮發(fā)油，產品成分比例錯誤3412高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。313可承受12蒸餾時間蒸餾時間控制不當收集的揮發(fā)油量存在差異，產品成分比例錯誤4312高Yes414可承受13揮發(fā)油量提取的揮發(fā)油量達不到工藝要求產品成分比例錯誤4312高Yes414可承受14蒸餾液收集環(huán)境蒸餾液收集環(huán)境不當收集的蒸餾液發(fā)生污染，產品失效4312高Yes414可承受表6

13、工藝參數(shù)關鍵性風險評估及風險控制表續(xù)前表1編號工藝過程操作單元風險評估風險控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應SPRPN風險水平CPP?控制措施SPRPN剩余風險等級15減壓濃縮濃縮1、性狀。2、相對密度。真空度真空度控制不當1、真空度偏低，致濃縮效率降低。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受16蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當1、濃縮效率降低。2、影響熱敏物質的質量。4312高Yes414可承受17進料速度進料速度未按要求進展控制1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或浸膏最終質量。339中No313可承受18乙醇回收率乙醇回收率超出工藝要求范圍1、產生

14、生產偏差；2、造成生產成本偏高。224低No224可承受19收膏微生物限度容器具、管道清潔、消毒容器具、管道清潔、消毒不當微生物污染4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受20收膏環(huán)境收膏環(huán)境不當收集的浸膏發(fā)生污染，產品失效4312高Yes414可承受21水提醇沉精制醇沉上清液性狀濃縮液密度醇沉時濃縮液密度不符合工藝要求1、密度偏小，致乙醇用量增加。2、密度偏大，致醇沉時局部有效成分被包裹，造成成分損失。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受22轉溶溶劑參加量醇沉時轉溶溶劑參加量不準產品成分比例錯誤或產品失效5315高Yes514可承受23靜置或冷藏溫度精制時

15、靜置或冷藏溫度不符合工藝要求精制效果不佳，致產品成分比例錯誤4312高Yes414可承受24醇沉時間精制時靜置時間與工藝不符精制效果不佳，致產品成分比例錯誤4312高Yes414可承受25乙醇回收，濃縮1、浸膏性狀；2、相對密度。真空度真空度控制不當1、真空度偏低，致濃縮效率降低。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受26蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當1、濃縮效率降低。2、影響熱敏物質的質量。4312高Yes414可承受27進料速度進料速度未按要求進展控制1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或浸膏最終質量。339中No313可承受28乙醇回收率乙醇回收率超出工

16、藝要求范圍1、產生生產偏差；2、造成生產成本偏高。224低No224可承受表6 工藝參數(shù)關鍵性風險評估及風險控制表續(xù)前表2編號工藝過程操作單元風險評估風險控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應SPRPN風險水平CPP?控制措施SPRPN剩余風險等級29醇提水沉精制水沉上清液性狀濃縮液密度水沉時濃縮液密度不符合工藝要求1、密度偏小，致乙醇用量增加。2、密度偏大，致醇沉時局部有效成分被包裹，造成成分損失。224低No1、增加自控。2、工藝驗證。224可承受30轉溶溶劑參加量水沉時轉溶溶劑參加量不準產品成分比例錯誤或產品失效224低No224可承受31靜置或冷藏溫度精制時靜置或冷藏溫度不符合工藝

17、要求精制效果不佳，致產品成分比例錯誤4312高Yes414可承受32水沉時間精制時靜置時間與工藝不符精制效果不佳，致產品成分比例錯誤4312高Yes414可承受33濃縮1、浸膏性狀；2、相對密度。真空度真空度控制不當1、真空度偏低，致濃縮效率降低。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受34蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當1、濃縮效率降低。2、影響熱敏物質的質量。4312高Yes414可承受35進料速度進料速度未按要求進展控制1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或浸膏最終質量。339中No313可承受36減壓枯燥浸膏枯燥1、干膏性狀；2、干膏水分。枯燥溫度枯燥溫度

18、不當枯燥時間過長或易致產品烤焦，產品失效4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受37枯燥真空度枯燥時真空度控制不當枯燥溫度不能受控，枯燥時間延長或產品失效4312高Yes414可承受38枯燥箱裝量枯燥箱裝量控制不當枯燥時起泡溢出盤外，污染枯燥器，浪費物料339中No313可承受39粉碎過篩粉碎過篩1、細粉性狀；2、細粉粒度。粉碎機篩網目數(shù)粉碎機篩網目數(shù)選擇不當細粉粒度存在差異224低No1、增加自控。2、工藝驗證。212可承受40過篩篩網目數(shù)過篩篩網目數(shù)選擇不當細粉粒度存在差異339中Yes313可承受表6 工藝參數(shù)關鍵性風險評估及風險控制表續(xù)前表3編號工藝過程操作單元風險評估

19、風險控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應SPRPN風險水平CPP?控制措施SPRPN剩余風險等級41包合揮發(fā)油包合1、包合物性狀；2、包合物含量。-環(huán)糊精用量用量不當包合不完全4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受42包合時間包合時間控制不當包合不完全，產品失效4312高Yes414可承受43包合物枯燥溫度枯燥溫度控制不當枯燥效果不佳或產品失效4416高Yes414可承受44制粒枯燥整粒制?？菰镎?、顆粒性狀；2、顆粒水分；3、顆粒粒度。預混合時間預混合時間控制不當混合不均勻，影響產品質量339中Yes1、增加自控。2、工藝驗證。313可承受45制粒篩網目數(shù)篩網目數(shù)選

20、擇不當顆粒粒度存在差異339中Yes313可承受46枯燥器進風溫度進風溫度控制不當枯燥時間過長或產品失效339中Yes313可承受47枯燥時間枯燥時間控制不當顆粒水分存在差異339中No313可承受48篩分目數(shù)或整粒目數(shù)篩分目數(shù)或整粒目數(shù)選擇不當顆粒粒度存在差異339中Yes313可承受49總混總混總混顆?；蛩幏劬鶆蚨瓤偦煅b量總混時裝量控制不當混合不均勻4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受50總混時間總混時間控制不當混合不均勻4312高Yes414可承受51膠囊填充膠囊填充1、膠囊外觀；2、裝量差異；3、崩解時限。填充速度填充速度不當裝量存在差異339中Yes1、增加自控。

21、2、工藝驗證。313可承受52空心膠囊規(guī)格空心膠囊規(guī)格不當不能正常填充或影響產品質量4312高Yes414可承受53產品規(guī)格裝量控制不當影響產品質量4312高Yes414可承受表6 工藝參數(shù)關鍵性風險評估及風險控制表續(xù)前表4編號工藝過程操作單元風險評估風險控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應SPRPN風險水平CPP?控制措施SPRPN剩余風險等級54鋁塑包裝鋁塑包裝1、產品外觀；2、鋁塑包裝產品密封性。成型溫度成型溫度控制不當不能正常成型或致熔化4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受55熱合溫度熱合溫度不當熱封時熔化或密封性差4312高Yes414可承受56壓縮空氣壓力

22、壓縮空氣壓力不當成型效果不佳4312高Yes414可承受57外包裝外包裝包裝質量包裝復核復核不到位“三期等打印內容與指令不符4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受58有效隔離有多品種包裝時未采取有效隔離措施發(fā)生混淆事故4312高Yes414可承受2.4 確定關鍵工藝步驟2.4.1通過風險評估確定關鍵工藝步驟，因為，并不是所有工藝步驟都需要驗證，要將驗證的重點放在關鍵工藝步驟上。2.4.2關鍵步驟包括：任何改變產品形狀的步驟；所有影響產品均一性的步驟；所有影響鑒定、純度或規(guī)格的步驟；延長儲存期的步驟等。2.4.3 關鍵工藝步驟確實定關鍵工藝步驟風險評估所用的方法遵循失效模式與影

23、響分析FMEA技術，它包括以下幾點：2.4.3.1 風險識別：識別可能影響產品質量的風險。2.4.3.2 風險鑒定：包括評估先前識別風險的后果，是基于對危害發(fā)生的可能性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結論，評估結果需被量化。2.4.3.3 風險評價：風險評價是指根據預先確定的風險標準對已經識別并分析的風險進展評價，即通過評價風險的嚴重性、可能性從而確認風險的等級。2.4.3.3.1 嚴重程度S：測定風險的潛在后果，對失敗可能對產品質量的影響進展描述。嚴重程度分為5個等級，如下：表7 嚴重程度的5分制嚴重程度S描 述得分消滅性此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有消滅性影響。5嚴重此

24、風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有嚴重影響。4中等此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有中等影響。3微小此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量有微小影響。2可忽略此風險對工藝安全及其重復性或者對產品質量的影響可忽略。12.4.3.3.2 可能性程度P：測定風險產生的可能性。為建設統(tǒng)一基線，建設以下等級：表8 可能性程度的5分制可能性P描 述得 分經常發(fā)生幾乎每次都可能發(fā)生5很可能發(fā)生發(fā)生頻率為每一年一次4可能發(fā)生發(fā)生頻率為每五年一次3不太可能發(fā)生發(fā)生頻率為每十年一次2稀少發(fā)生頻率小于每十年一次12.4.3.3.4風險指示值計算及風險評定2.4.3.3.4.1風險指示值RPN =嚴重

25、性S可能性(P)2.4.3.3.4.2 失效模式與影響分析矩陣表9失效模式與影響分析矩陣風險水平行 動風險指示值高風險此為不可承受風險。對于工藝步驟而言，此為關鍵工藝步驟，工藝驗證的重點。風險指示值9中等風險此風險要求采用控制措施，對于工藝步驟而言，此為重要工藝步驟，中等可能影響到產品質量和安全性時，也應在工藝驗證方案中進展確認。9風險指示值5低風險此風險水平為可承受，對于工藝步驟而言，此為非關鍵的工藝步驟，僅需進展監(jiān)視即可。風險指示值42.4.4 工藝步驟關鍵性風險評估及風險控制應用失效模式與影響分析FMEA技術對附表中的工藝步驟進展風險評估，確定關鍵工藝步驟及驗證范圍。具體結果見表10。2

26、.5 結論 通過風險評估，關鍵工藝參數(shù)和關鍵工藝步驟得以確定，并需在工藝驗證中證明工藝操作的重現(xiàn)性，關鍵工藝參數(shù)需要被監(jiān)測及控制，確保生產產品的質量。對于多年生產的產品，且工藝沒有變更，產品驗證前，通過工藝回憶分析很容易找到存在的風險和風險源，采取措施后即能消除風險或使風險降低到可承受的程度，在這種情況下，產品驗證前的風險評估可采用只列出存在風險，采用的措施，措施實施的效果以及結論。表10工藝步驟關鍵性風險評估及風險控制表編號工 藝過 程操作單元風險評估風險控制潛在的失效模式可能的影響效應SPRPN風險水平工藝關鍵/非關鍵控制措施SPRPN剩余風險等級1中藥飲片粗碎粗 碎粉碎機篩網目數(shù)等工藝參

27、數(shù)控制不當粉碎后的物料粒度等質量屬性不符合工藝要求，影響提取效果339中No1、增加自控。2、工藝驗證。313可承受2提取煎 煮水參加量、蒸汽壓力、煎煮時間、煎煮次數(shù)等關鍵工藝參數(shù)控制不當1、與注冊工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致煎煮液性狀等關鍵質量屬性與質量要求不符。3、可致煎煮液數(shù)量與工藝要求不符。4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受3回 流溶劑參加量、回流溫度、回流速度、回流時間、回流次數(shù)等關鍵工藝參數(shù)控制不當1、與注冊工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致回流液性狀等關鍵質量屬性與質量要求不符。3、可致回流液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗

28、證。414可承受4滲 漉溶劑參加量、藥粉裝量、浸潤時間、滲漉速度等關鍵工藝參數(shù)控制不當1、與注冊工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致滲漉液性狀等關鍵質量屬性與質量要求不符。3、可致滲漉液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受5水蒸氣蒸 餾蒸汽壓力、蒸餾時間、揮發(fā)油量、蒸餾液收集環(huán)境等關鍵工藝參數(shù)控制不當1、與注冊工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致蒸餾液性狀等關鍵質量屬性與質量要求不符。3、可致蒸餾液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受6減壓濃縮濃縮或乙醇回收，濃縮真空度、蒸汽壓力、進料速度、乙醇回收率等關鍵工藝參數(shù)控制

29、不當1、影響濃縮效率。2、可致濃縮液性狀、相對密度等關鍵質量屬性與質量要求不符。3、可致濃縮液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受7收 膏容器具、管道清潔、消毒及收膏環(huán)境等控制不當可致濃縮液微生物限度等關鍵質量屬性與質量要求不符4312高Yes414可承受8水提醇沉精制醇 沉濃縮液密度、轉溶溶劑參加量、靜置或冷藏溫度、醇沉時間控制不當1、與注冊工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致上清液性狀等關鍵質量屬性與質量要求不符。3、可致上清液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗證。414可承受9乙醇回收，濃縮真空度、蒸汽壓力、進料速度、乙醇回收率等關鍵工藝參數(shù)控制不當1、影響濃縮效率。2、可致浸膏性狀、相對密度等關鍵質量屬性與質量要求不符。3、可致浸膏數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes414可承受10醇提水沉精制水 沉濃縮液密度、轉溶溶劑參加量、靜置或冷藏溫度、醇沉時間控制不當1、與注冊工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致上清液性狀等關鍵質量屬性與質量要求不符。3、可致上清液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1