48抗惡性腫瘤藥物

1、第四十八章 抗惡性腫瘤藥物Antineoplastic Drugs1概 述惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法 手術(shù) 放療 化療（藥物治療） 中醫(yī)治療2化療適應(yīng)證 造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、 睪丸癌、小細胞肺癌 實體瘤術(shù)后或放療后的穩(wěn)固治療，或有復(fù)發(fā)和播散者 實體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者3化療的兩大障礙 毒性反應(yīng) 耐藥性4惡性腫瘤治療的新方向 生物治療：免疫治療、細胞因子治療 基因治療：將目的基因、抑癌基因?qū)?靶細胞5惡性腫瘤治療的新藥物 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥（如干擾素、Gleevec） 腫瘤細胞誘導(dǎo)分化藥（如維A酸） 腫瘤

2、細胞凋亡誘導(dǎo)藥 抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥 新生血管生成抑制藥（Avastin，04-02-26） 腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥 納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性） 6第一節(jié) 抗腫瘤藥物的分類 及作用機制 一、分類 1. 根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分類 烷化劑 抗代謝藥 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤植物藥 激素 其它（鉑類、酶） 7 2. 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制分類 干擾核酸生物合成的藥物 影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 影響激素平衡的藥物 8二、作用機制 1. 細胞生物學(xué)角度 腫瘤細胞的共同特點：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制無限增殖狀態(tài) 機制：

3、抑制增殖；誘導(dǎo)分化；誘導(dǎo)死（凋）亡 9細胞增殖周期動力學(xué)生長比率（growth fraction，GF）控制點（check point）2001年生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎：1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK);3. Timothy Hunt (1943-, UK)123102. 生物化學(xué)角度 干擾核酸生物合成 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 調(diào)節(jié)激素平衡 11第二節(jié) 常用抗惡性腫瘤藥物一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥） 1. 二氫葉酸復(fù)原酶抑制劑 甲氨蝶呤（methotrex

4、ate）：兒童急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；同種骨髓移植、器官移植、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他濱（capecitabine) 3. 嘌呤核苷酸合成抑制劑 巰嘌呤（mercaptopurine)：兒童急淋（維持治療）、絨癌。硫鳥嘌呤 4. 核苷酸復(fù)原酶抑制劑 羥基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制劑 阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、單核細胞白血?。55112二、影

5、響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物1. 烷化劑 特點：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。 作用機制：與DNA或蛋白質(zhì)分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂或復(fù)制時堿基配對錯碼DNA結(jié)構(gòu)和功能損害/細胞死亡 13 分類及代表藥（1） 氮芥類 氮芥 (chlormethine, HN2)：惡性淋巴瘤；高效、速效。 環(huán)磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；廣譜；惡性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經(jīng)母細胞瘤；免疫抑制；丙烯醛 化學(xué)性膀胱炎。（2）乙撐亞胺類 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：較

6、廣譜；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內(nèi)給藥。（3）甲烷磺酸酯類 白消安 (busulfan; 馬利蘭, myleran)：慢粒、原發(fā)性血小板增多癥、真性紅細胞增多癥；久用可致肺纖維化（馬利蘭肺）、閉經(jīng)、睪丸萎縮。（4）亞硝脲類 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透過BBB；腦瘤、黑色素瘤、胃腸道腫瘤。142. 破壞DNA的抗生素類 博來霉素 (bleomycin)：含多種糖肽的復(fù)合抗生素；G2和M期；在A-T配對處與DNA結(jié)合DNA鏈斷裂復(fù)制受阻；鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌；肺間質(zhì)纖維化。

7、絲裂霉素 (mitomycin)：含有乙撐亞胺和氨甲酰酯基團，具有烷化作用（與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制其復(fù)制；使DNA斷裂）；廣譜；消化系統(tǒng)癌癥、肺癌、子宮頸癌、乳腺癌。153. 破壞DNA的鉑類配合物 順鉑 (cisplatin, DDP)：Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結(jié)；睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌；腎和耳毒性?？ㄣK (carboplatin)4. 拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥 喜樹堿 (camptothecine)和羥喜樹堿：I；S期，G2M；胃腸癌、絨癌、急慢粒、肝癌、頭頸部癌。 鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II；

8、S和G1期；睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）。16三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物 共性：抗癌抗生素；嵌入DNA堿基對，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止RNA合成；周期非特異性。 放線菌素D (dactinomycin)：G1期； G1S；腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤、霍奇金病。 柔紅霉素 (daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實體瘤；心臟毒性。 普卡霉素 (plicamycin)：降低血鈣；睪丸胚胎瘤。17四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 1. 微管蛋白活性抑制藥 影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止 (M期) 長春堿 (vi

9、nblatine)和長春新堿 (vincristine)：急性白血病、惡性淋巴瘤、絨癌；外周神經(jīng)炎。 紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜；轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；周圍神經(jīng)病變、過敏反應(yīng)。182. 干擾核蛋白體功能的藥物 三尖杉酯堿 (harringtonine)和高- (homo-)：抑制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂；急粒、急單（急非淋）；心肌損害。 3. 影響氨基酸供給的藥物 門冬酰胺酶 (asparaginase)：急淋；過敏反應(yīng)、精神表現(xiàn)。19五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物 補充或拮抗調(diào)節(jié)平衡 糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、絕

10、經(jīng)期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥：如他莫昔芬 (tamoxifen)，乳腺癌 20第三節(jié) 抗惡性腫瘤藥的用藥原則、毒性反應(yīng)和耐藥性一、用藥原則 1. 從細胞增殖動力學(xué)考慮 （1）招募作用：序貫使用周期特異和非特異性藥物；（2）同步化作用：序貫使用周期特異性藥物。 2. 從生化機制考慮 MTX + 6-MP 3. 從毒性考慮 減少毒性重疊；降低毒性 4. 從抗瘤譜考慮21二、毒性反應(yīng) 1. 近期毒性 （1）共有反應(yīng) 骨髓抑制：除外激素類、博來霉素、門冬酰胺酶 消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐 脫發(fā) 22（2）特有反應(yīng) 心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿 呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX 肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類 腎和膀胱毒性：CTX、順鉑 神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶 過敏反應(yīng)：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇232. 遠期毒性 第二原發(fā)性惡性腫瘤 不育和致畸 三、耐藥性 天然耐藥性 (natural resistance)：G0期 獲得性耐藥性 (acquired resistance) 多藥（向）耐藥性 (mutildrug -，pleiotropic -)24Best Wishes for Your Success in Final Examination 長 春