腫瘤壞死因子TNFPPT通用課件

1、腫瘤壞死因子Tumor Necrosis Factor, TNF 簡介與生物學活性吳玉婷Tumor Necrosis Factor, TNFTNF信號傳導的分子機理屈見聞幾種TNF介紹劉思英TNF與臨床王雅西目 錄CONTENTS有關TNF的最新研究現狀 鄒昕 簡 介1975年Carswell等發(fā)現接種BCG的小鼠注射LPS后，血清中含有一種能殺傷某些腫瘤細胞或使體內腫瘤組織發(fā)生血壞死的因子，稱為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF)。1985年Shalaby活化的單核/巨噬細胞產生的TNF命名為TNF-活化的T細胞產生的淋巴毒素（lymphotoxin,LT)命名

2、為TNF-。TNF家族目前已經發(fā)現CD95L、VEGI、TRAIL等30余種細胞因子。YOUR TEXT HERE殺殺傷和抑制腫瘤細胞抗感染提高中性粒細胞的吞噬能力 1324Biological activities of TNFTNF的生物學活性TNF是一種內源性熱原質促進髓樣白血病細胞向巨噬細胞分化56促進細胞增殖和分化TNF殺傷腫瘤的機理還不十分清楚，與補體或穿孔素（perforin)殺傷細胞相比，TNF殺傷細胞沒有穿孔現象，而且殺傷過程相對比較緩慢。TNF殺傷腫瘤組織細胞可能與以下機理有關。直接殺傷或抑制作用TNF與相應受體結合后向細胞內移，被靶細胞溶酶體攝取導致溶酶體穩(wěn)定性降低，各種

3、酶外泄，引起細胞溶解。也有認為TNFN激活磷脂酶A2，釋放超氧化物而引起DNA斷裂。TNF可或改變靶細胞糖代謝，使細胞內pH降低，導致細胞死亡。通過TNF對機體免疫功能的調節(jié)作用，促進T細胞及其它殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷。TNF作用于血管內皮細胞，損傷內皮細胞或導致血管功能紊亂，使血管損傷和血栓形成，造成腫瘤組織的局部血流阻斷而發(fā)生出血、缺氧壞死殺傷或抑制腫瘤細胞1234增加過氧化物陰離子產生，增強ADCC功能，刺激細胞脫顆粒和分泌髓過氧化物酶。如抑制瘧原蟲生長，抑制病毒復制（如腺病毒II型、皰疹病毒II型），抑制病毒蛋白合成、病毒顆粒的產生和感染性，并可殺傷病毒感染細胞。TNF抗病毒機理不十

4、分清楚。引起發(fā)熱，并誘導肝細胞急性期蛋白的合成。TNF引起發(fā)熱可能是通過直接刺激下丘腦體溫調節(jié)中樞和刺激巨噬細胞釋放IL-1而引起，還可通過IL-1、TNF-刺激其它細胞產生IL-6。提高中性粒細胞的吞噬能力 抗感染TNF是一種內源性熱源質56如促進髓樣白血病細胞ML-1、單核細胞白血病細胞U937、早幼粒白血病細胞HL60的分化，機理不清楚。TNF促進T細胞NHC類抗原表達，增強IL-2依賴的胸腺細胞、T細胞增殖能力，促進IL-2、CSF和IFN-等淋巴因子產生，增強有絲分裂原或外來抗原刺激B細胞的增殖和Ig分泌。TNF-對某些腫瘤細胞具有生長因子樣作用，并協(xié)同EGF、PDGF和胰島素的促增

5、殖作用，促進EGF受體表達。TNF也可促進c-myc和c-fos等與細胞增殖密切相關原癌基因的表達，引起細胞周期由Go期向G1期轉變。促進髓樣白血病細胞向巨噬細胞分化促進細胞增殖和分化TNF信號傳導的分子機理(TNF-)作用 機制TNF受體(TNFR)85%This is a good space for a short subtitleTNF-R2 “配體傳遞”，獨立激活TNF-R1TNF-R2信號傳導復合體 主要細胞效應激活JNK和NF-B，都是由TRAF2介導的。TNF-R1信號傳導復合體 TNF首先TNF-R1的胞外區(qū)結合，引起TNF-R1的三聚。三聚的TNF-R1通過其聚集的胞內區(qū)死

6、亡結構域招募下游的信號傳導蛋白如TRADD, FADD, TRAFZ和RIP等組裝成龐大的TNF-R1信號傳導復合體，這個復合體激活下游的各條信號傳導通路，最后激活轉錄因子 NF-B, JNK激酶，誘導細胞凋亡。TNF信號傳導通路示意圖TNF信號傳導通路示意圖Signaling Pathways of the TNF Superfamily 種類介紹幾種TNF的介紹（TNF-、 TNF- ）CD95L、TRAIL、VEGIOption 01Option 02靶細胞的殺傷機制CTL細胞在活化后，可以通過兩條互不相關的途徑殺傷靶細胞：分泌穿孔素和顆粒酶，以Ca2+依賴的方式作用于靶細胞膜，殺傷靶細

7、胞；在CTL細胞識別靶細胞后，細胞表面表達的高水平FasL與靶細胞表面的Fas相互識別，通過Fas觸發(fā)靶細胞內部的凋亡程序，使靶細胞發(fā)生程序性細胞死亡。 在Fas/FasL發(fā)現以前，一般認為CTL細胞的殺傷作用是通過穿孔素(perforin)和顆粒酶(granzyme)實現的，穿孔素在Ca2+存在的條件下可以插入靶細胞膜，并多聚化形成管狀結構，破壞靶細胞膜的結構。而顆粒酶是一類絲氨酸酯酶，進入胞漿后可以直接活化胞漿中的蛋白酶，使細胞發(fā)生凋亡。穿孔素和顆粒酶的作用是Ca2+依賴的。但實驗發(fā)現，在沒有Ca2+存在的情況下，活化的CTL細胞系PC60-d10S仍然可以殺傷靶細胞。這個細胞系正是通過F

8、as/FasL實現其Ca2+非依賴性殺傷作用的。WHAT MAKES US DIFFERENTWe have many PowerPoint templates that has been specifically designed to help anyone that is stepping into the world of PowerPoint for the very first time. Fas/FasL (CD95L)Fas是一種跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，它與FasL結合可以啟動凋亡信號的轉導引起細胞凋亡。它的活化包括一系列步驟：首先配體誘導受體三聚體化，然后在

9、細胞膜上形成凋亡誘導復合物，這個復合物中包括帶有死亡結構域的Fas相關蛋白FADD。Fas又稱CD95，是由325個氨基酸組成的受體分子，Fas一旦和配體FasL結合，可通過Fas分子啟動致死性信號轉導，最終引起細胞一系列特征性變化，使細胞死亡。WHAT MAKES US DIFFERENTWe have many PowerPoint templates that has been specifically designed to help anyone that is stepping into the world of PowerPoint for the very first time

10、. TRAILTRAIL(TNF related apoptosis inducing ligand)是最近發(fā)現的TNF 家族成員。在體外實驗中，TRAIL能誘導多種腫瘤細胞凋亡，而正常組織細胞卻對其不敏感，提示TRAIL可能成為一種新的抗腫瘤藥物。TRAIL受體的發(fā)現揭示了一種新的細胞凋亡調控機制，既通過假受體競爭性抑制配體，從而誘導細胞凋亡作用。TRAIL可能與Fas互補而發(fā)揮作用，而且與HIV-1感染所致的T細胞減少及p53介導的DNA損傷所致細胞凋亡有關。WHAT MAKES US DIFFERENTWe have many PowerPoint templates that has

11、been specifically designed to help anyone that is stepping into the world of PowerPoint for the very first time. VEGI血管內皮細胞生長抑制因子(VEGI)是一種新型的血管內皮細胞生長抑制因子，屬于TNF超家族，是型跨膜蛋白。重組VEGI不僅可以抑制內皮細胞增殖和誘導血管內皮細胞凋亡，而且可阻止新生血管生成，從而產生抗腫瘤生長的作用。VEGI作為一個內皮細胞產生的血管生成負調控因子可激活JNK、P38MAPA及胱冬肽，也可激活 NF-B ，從而誘導內皮細胞的凋亡。VEGI的N段部分

12、缺失可影響其生物活性，具有重要的病理生理意義，在腫瘤生物治療方面有很大的應用前景。TNF與臨床 臨 床The balance between life and death mediated by TNF-superfamily membersInsert Header Topic HereThe main physiological and pathological effects linked to members of the TNF superfamily A Double-edged SwordInsert Header Topic HereWHAT MAKES US DIFFEREN

13、T ?We have many PowerPoint templates that has been specifically designed to help anyone that is stepping into the world of PowerPoint for the very first time. Present and future therapeutics based on members of the TNF superfamily and their receptors有關TNF的最新研究現狀 擴 展1. TNF基因治療的研究 TNF-的基因工程產品目前已試用于臨床，

14、雖收到了較好的治療效果。但其存在的最大問題是TNF-的血漿半衰期短，需持續(xù)用藥，又可引起不良反應，使患者難以耐受。為探討能持續(xù)維持體內TNF濃度的新方法，不少學者想到了基因治療。目前開展的TNF基因治療腫瘤的研究主要有以下幾個方面：上海第二醫(yī)科大學附屬新華醫(yī)院與復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院合作進行了腫瘤壞死因子-基因抑制耐藥性人乳腺癌細胞的研究，得出結論：外源性TNF-基因的導入能有效抑制耐藥細胞，阻滯細胞周期、抑制端粒酶活性可能為其主要機制。（1）以TNF基因導入腫瘤細胞，誘導機體主動免疫 通過基因工程技術，將TNF基因導入腫瘤細胞內，可通過分泌TNF直接殺傷腫瘤細胞，又可誘導機體的免疫反應抵制腫瘤

15、，因而提高TNF抗腫瘤治療效果，為TNF治療腫瘤開拓了新的途徑。 患者自體或同種腫瘤細胞在體外轉入TNF基因，其致瘤性消失，但仍保留免疫原性，將其作為瘤苗接種，使機體對腫瘤細胞產生主動免疫，同時轉入TNF基因的腫瘤細胞又可分泌TNF，機體免疫和TNF的殺傷作用相協(xié)同，可達到較好的抗腫瘤效果。（2）將TNF基因導入免疫細胞，利用過繼免疫治療腫瘤對腫瘤有免疫力的供者淋巴細胞或腫瘤患者自身的淋巴細胞，在體外導入TNF基因，經培養(yǎng)、增殖后再回輸至患者體內，這些回輸的免疫細胞在發(fā)揮特異的免疫反應的同時，尚可在腫瘤周圍大量分泌TNF，增強其抗腫瘤活性。（3）將TNF受體基因轉入腫瘤細胞，提高對TNF的敏感性TNF殺傷腫瘤細胞的主要機制是于腫瘤表面的TNF受體結合，通過受體產生的一系列效應來發(fā)揮作用。對某些腫瘤果不理想的原因的是腫瘤細胞表面缺乏TNF受體。將TNFR1（在TNF殺傷腫瘤中起主導作用的受體亞型）基因導入腫瘤細胞，可使原來TNF受體不表達或低表達的腫瘤細胞也可表達TNF受體，增加其對TNF的敏感性，提高TNF的抗腫瘤效果。Insert Header Topic HereWHAT MAKES US DIFFERENT ?We have many PowerPoint templa