藥理學(xué)教學(xué)課件：抗腫瘤藥

1、抗惡性腫瘤藥物 Antineoplastic Drugs 概 述 我國腫瘤的年患病人數(shù)超過200萬，年死亡數(shù)約150萬，居各類疾病病死率之第二位，因此大力加強腫瘤防治工作已成為我國衛(wèi)生工作的戰(zhàn)略重點之一。在手術(shù)治療、藥物治療、放射治療和免疫治療等綜合腫瘤治療措施中，化學(xué)療法占有重要地位。 腫瘤化學(xué)治療藥物研究的三大任務(wù)是新型藥物及基因治療的研究開發(fā)，合并用藥的基礎(chǔ)理論探討，新治療途徑的設(shè)計及應(yīng)用等。惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法 手術(shù) 放療 化療（藥物治療） 中醫(yī)治療 化療適應(yīng)證 造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 某些化療效果好的實體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌

2、 實體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療，或有復(fù)發(fā)和播散者 實體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者化療的兩大障礙 毒性反應(yīng) 耐藥性 惡性腫瘤治療的新方向 生物治療：免疫治療、細(xì)胞因子治療 基因治療：將目的基因、抑癌基因?qū)氚屑?xì)胞惡性腫瘤治療的新藥物 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥（免疫調(diào)節(jié)藥）（如干擾素、Gleevec (酪氨酸激酶抑制物，美國FDA已批準(zhǔn)上市） 腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥（如維甲酸） 腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥 抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥 新生血管生成抑制藥（Avastin，04-02-26） 腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥 納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性） 第一節(jié) 抗腫瘤藥物的分類 及作用機制 一、分類 1. 根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來

3、源分類 烷化劑 抗代謝藥 抗腫瘤抗生素 抗腫瘤植物藥 激素 其它（鉑類、酶） 2. 根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制分類 干擾核酸生物合成的藥物 影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物 干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 影響激素平衡的藥物 二、作用機制 1. 細(xì)胞生物學(xué)角度 腫瘤細(xì)胞的共同特點：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制無限增殖狀態(tài) 機制：抑制增殖；誘導(dǎo)分化；誘導(dǎo)死（凋）亡 細(xì)胞增殖周期動力學(xué)生長比率（growth fraction，GF） :系指腫瘤中分裂增殖的細(xì)胞所占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的比例。如以P代表增殖細(xì)胞群，Q代表不增值的細(xì)胞群，GF可按以下公式求得：GF=P/(

4、P+Q)控制點（check point）2001年生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎： 1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK); 3. Timothy Hunt (1943-, UK)1232. 生物化學(xué)角度 干擾核酸生物合成 直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能 干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能 調(diào)節(jié)激素平衡 第二節(jié) 常用抗惡性腫瘤藥物一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥） 1. 二氫葉酸還原酶抑制劑 甲氨蝶呤（methotrexate）：兒童急性白血病、絨癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、頭頸部腫瘤；同種骨髓移植、器官移植、類

5、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。 2. 胸苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、絨癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌?？ㄅ嗨麨I（capecitabine) 3. 嘌呤核苷酸合成抑制劑 巰嘌呤（mercaptopurine)：兒童急淋（維持治療）、絨癌。 硫鳥嘌呤 4. 核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲（hydroxycarbamide）： 慢粒；同步化（G1期）。 5. DNA多聚酶抑制劑 阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、單核細(xì)胞白血病）。P551二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物1. 烷化劑 特點：化學(xué)性質(zhì)高度活潑，具有一或兩個烷基。 作用機制：與DNA或

6、蛋白質(zhì)分子中親核基團（氨基、羧基、羥基、磷酸基）起烷化反應(yīng)交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤 DNA鏈斷裂或復(fù)制時堿基配對錯碼DNA結(jié)構(gòu)和功能損害/細(xì)胞死亡 分類及代表藥（1） 氮芥類 氮芥 (chlormethine, HN2)：惡性淋巴瘤；高效、速效。 環(huán)磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX)：P450 醛磷酰胺磷酰胺氮芥；廣譜；惡性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤；免疫抑制；丙烯醛 化學(xué)性膀胱炎。 （2）乙撐亞胺類 塞替哌 (Thiotepa, TSPA)：較廣譜；乳腺癌、卵巢癌、 膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔內(nèi)給藥。 （3）甲烷磺酸酯類 白消安 (b

7、usulfan; 馬利蘭, myleran)：慢粒、原發(fā)性血小板增多癥、真性紅細(xì)胞增多癥；久用可致肺纖維化（馬利蘭肺）、閉經(jīng)、睪丸萎縮。 （4）亞硝脲類 卡莫司汀 (carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、司莫司汀 (semustine)：脂溶性高，易透過BBB；腦瘤、黑色素瘤、胃腸道腫瘤。 2. 破壞DNA的抗生素類 博來霉素 (bleomycin)：含多種糖肽的復(fù)合抗生素；G2和 M期；在A-T配對處與DNA結(jié)合DNA鏈斷裂復(fù)制受阻；鱗狀上皮癌、淋巴瘤、睪丸癌；肺間質(zhì)纖維化。 絲裂霉素 (mitomycin)：含有乙撐亞胺和氨甲酰酯基團，具有烷化作用（與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)

8、，抑制其復(fù)制；使DNA 斷裂）；廣譜；消化系統(tǒng)癌癥、肺癌、子宮頸癌、乳腺癌。 3. 破壞DNA的鉑類配合物 順鉑 (cisplatin, DDP)：Pt2+與堿基（G、A、C）交叉聯(lián)結(jié)；睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌； 腎和耳毒性。卡鉑 (carboplatin) 4. 拓樸異構(gòu)酶（I或II）抑制藥 喜樹堿 (camptothecine)和羥喜樹堿：I；S期，胃腸癌、絨癌、急慢粒、肝癌、頭頸部癌。 鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II；S和G1期；睪丸癌、肺癌、兒童白血病(嬰兒單核白）。 喜樹（珙桐科喬木，種子或根皮）西藏鬼臼（小檗科

9、）三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物 共性：抗癌抗生素；嵌入DNA堿基對，干擾轉(zhuǎn)錄過程， 阻止RNA合成；周期非特異性。 放線菌素D (dactinomycin)：G1期； G1S；腎母細(xì) 胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、霍奇金病。 柔紅霉素 (daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin): S和M期；急淋、急粒、惡性淋巴瘤、實體瘤；心臟毒性。 普卡霉素 (plicamycin)：降低血鈣；睪丸胚胎瘤。四、干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物 1. 微管蛋白活性抑制藥 影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止 (M期) 長春堿 (vinblatine)和長春新堿 (vincristin

10、e)：急性 白血病、惡性淋巴瘤、絨癌；外周神經(jīng)炎。 紫杉醇 (paclitaxel)：紫杉烷二萜；轉(zhuǎn)移性卵巢癌、 乳腺癌；周圍神經(jīng)病變、過敏反應(yīng)。長 春 花，夾竹桃科被剝皮的紅豆杉在流淚南方周末 觀察版 2001-10-182. 干擾核蛋白體功能的藥物 三尖杉酯堿 (harringtonine)和高- (homo-)：抑 制蛋白質(zhì)合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出 新生肽鏈，抑制有絲分裂；急粒、急單（急非淋）；心肌損害。 3. 影響氨基酸供應(yīng)的藥物 門冬酰胺酶 (asparaginase)：急淋；過敏反應(yīng)、 精神癥狀。 五、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物 補充或拮抗調(diào)節(jié)平衡 （激素敏感性組織來源的腫瘤

11、具有激素依賴性，其生長能被具有相反作用的激素、激素拮抗劑或抑制激素合成的藥物所抑制） 糖皮質(zhì)激素：急淋、惡性淋巴瘤、慢淋 雌激素：前列腺癌、絕經(jīng)期乳腺癌 雄激素：晚期乳腺癌 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥：如他莫昔芬 (tamoxifen)，乳腺癌 第三節(jié) 抗惡性腫瘤藥的用藥原則、毒性反應(yīng)和耐藥性一、用藥原則 1. 從細(xì)胞增殖動力學(xué)考慮 （1）招募作用：序貫 使用周期特異和非特異性藥物；對增長緩慢的實體瘤，如腺癌G0期細(xì)胞較多，先用周期非特異性藥物如烷化劑，殺滅大量增殖細(xì)胞和部分Go期，驅(qū)使G。期細(xì)胞進入增殖周期，即所謂的招募作用recruitment)，然后再用周期特異性藥物，殺滅S或M期癌細(xì)胞，反

12、復(fù)幾個療程，可收到滿意療效。反之，對增長迅速的腫瘤如急性白血病,先用作用于S或M期的周期特異性藥物，殺滅大量繁殖期癌細(xì)胞后，再用周期非特異性藥物，殺滅殘留的癌細(xì)胞，這樣也可驅(qū)動G。期細(xì)胞進入增殖周期。反復(fù)幾個療程，同樣可收到滿意療效。第三節(jié) 抗惡性腫瘤藥的用藥原則、毒性反應(yīng)和耐藥性（2）同步化作用：序貫使用周期特異性藥物。 首先應(yīng)用周期特異性藥物，使腫瘤細(xì)胞滯留于某一期，待藥物作用消失后，細(xì)胞同步進入下一時期，即經(jīng)前一藥的向步化作用synchronization)后，再用作用于后時期藥物，亦可收到滿意治療效果。如先用羥基脲使細(xì)胞滯留在G0期，再用G1S期藥物.第三節(jié) 抗惡性腫瘤藥的用藥原則、毒

13、性反應(yīng)和耐藥性 2. 從生化機制考慮作: 用原理不同的抗腫瘤藥合用，往往可產(chǎn)生協(xié)同作用。 MTX(減少甲酰四氫乙酸） + 6-MP （腺苷酸和鳥苷酸缺乏）3. 從毒性考慮 減少毒性重疊；降低毒性 骨髓抑制毒性聯(lián)合應(yīng)用骨髓抑制作用小的藥物，潑尼松、長春新堿、博來霉素4. 從抗瘤譜考慮胃腸道癌：氟尿嘧啶，塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素鱗癌：博來霉素、消瘤芥、甲氨蝶呤二、毒性反應(yīng) 1. 近期毒性 （1）共有反應(yīng) 骨髓抑制：激素類、長春新堿、博來霉素、門冬酰胺酶除外 消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐 烷化劑 皮膚及毛發(fā)損害 博萊霉素、環(huán)磷酰胺、烷化劑（2）特有反應(yīng) 心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿 呼吸系統(tǒng)

14、毒性：博來霉素、白消安、CTX 肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類 腎和膀胱毒性：CTX、順鉑 神經(jīng)毒性：長春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶 過敏反應(yīng)：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇2. 遠期毒性 第二原發(fā)性惡性腫瘤：因抗腫瘤藥持別是烷化劑可致突變，加之其還抑制免疫功能等因此在抗腫瘤藥治療后獲得長期生存的患者中，可能誘發(fā)第二原發(fā)件惡性腫瘤。 不育和致畸：許多抗腫瘤藥持別是烷化劑長期應(yīng)用可使少數(shù)病人出現(xiàn)生殖功能障礙，發(fā)生不育癥，此與藥物影響生殖細(xì)胞的產(chǎn)生及內(nèi)分泌功能有關(guān)；致畸與遺傳基因突變有關(guān)。 三、耐藥性 天然耐藥性 (natural resistance)：是腫瘤細(xì)胞固有的，一 開始它們就對抗腫瘤藥物不敏感，稱天然耐藥性(nat MralresisMnce)如處于G。期的細(xì)胞通常對抗腫瘤藥不敏感。 獲得性耐藥性 (acquired resistance) 于治療過程中產(chǎn)生的，腫瘤細(xì)胞取得的、稱獲得性耐藥性，或發(fā)生在腫瘤細(xì)胞與藥物為數(shù)不多的接觸后或發(fā)生在與藥物的長期接觸中，逐步形