腎上腺素受體激動藥介紹和構成

1、腎上腺素受體激動藥介紹和構成2 又稱為: 擬腎上腺素類藥物 （Adrenomimetic drugs） 擬交感胺類藥物 （Sympathomimetic drugs）能與腎上腺素受體結合，激動受體產(chǎn)生腎上腺素樣作用。其基本化學結構是-苯乙胺，苯環(huán)3、4位C上都有羥基形成兒茶酚結構。 第一節(jié) 擬交感藥的構效關系及分類3NA的合成與轉運NA：去甲腎上腺素DOPA：多巴DA：多巴胺MAO：單胺氧化酶COMT：兒茶酚氧位甲基轉移酶動作電位使包內(nèi)Ca2+增多信號傳導生理效應突觸后細胞神經(jīng)沖動神經(jīng)末梢囊泡羥化酶脫羧酶-羥化酶4兒茶酚-O-位甲基轉移酶（COMT）單胺氧化酶 （MAO） 體內(nèi)釋放的NA和AD

2、絕大多數(shù)被重攝取利用，其余的被MAO和COMT代謝成3-甲基-4-羥扁桃酸（VMA）。5【構效關系】1. 兒茶酚核結構：腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素和多巴胺等在苯環(huán)3、4位C上都有羥基形成兒茶酚，故稱兒茶酚胺類（Catecholamines）它們的外周作用強而中樞作用弱，作用時間短。如果去掉一個羥基（如間羥胺），其外周作用將減弱，而作用時間延長，特別是去掉3位羥基。如將兩個羥基都去掉（如麻黃堿），則外周作用減弱，中樞作用加強。麻黃堿6 2. 烷胺側鏈：碳原子上的氫被甲基取代，可阻礙MAO的氧化，作用時間延長。易被攝入在神經(jīng)末梢內(nèi)，發(fā)揮促進遞質(zhì)釋放的作用，如間羥胺和麻黃堿。 3. 氨基：

3、氨基上氫原子如被取代，則藥物對、受體選擇性將發(fā)生變化。取代基團從甲基到叔丁基，對受體的作用逐漸減弱，受體作用卻逐漸加強。 兒茶酚-O-位甲基轉移酶（COMT） 單胺氧化酶 （MAO）7 根據(jù)對不同腎上腺素受體的選擇性，腎上腺素受體激動藥可分為： （一）受體激動藥 可進一步分為： 1,2受體激動藥 如去甲腎上腺素 1受體激動藥 如去氧腎上腺素 2受體激動藥 如可樂定 （二）、受體激動藥 如腎上腺素和麻黃堿 （三）受體激動藥 可進一步分為： 1、2受體激動藥 如異丙腎上腺素 1受體激動藥 如多巴酚丁胺 2受體激動藥 如沙丁胺醇【分類】 8第二節(jié) a 受體激動藥 一、a1、a2受體激動藥去甲腎上腺素

4、（noradrenaline，NA；norepinephrine, NE）是去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的主要遞質(zhì)，藥用的是人工合成品?；瘜W性質(zhì)不穩(wěn)定，在堿性溶液中迅速氧化 ，在酸性溶液中穩(wěn)定。9【藥動學】給藥方法：只宜靜脈滴注法給藥，為什麼？ 口服收縮胃粘膜，在堿性腸液易分解。 皮下和肌肉注射收縮血管，吸收緩慢，發(fā)生組織壞死。 靜脈推滴，作用僅能維持數(shù)分鐘，可引起B(yǎng)P急劇升高，心律紊亂。分布：較多分布于受去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的心臟等臟器以及腎上腺髓質(zhì)。 不易透過血腦屏障103. 攝取：攝取1和攝取24. 代謝： 經(jīng)COMT、MAO轉化，最后的代謝產(chǎn)物為3-甲氧-4-羥扁桃酸（VMA，90%）

5、，或間甲去甲腎上腺素和間甲腎上腺素。統(tǒng)稱為兒茶酚胺的代謝產(chǎn)物。 5. 排泄：尿中以VMA （3-甲氧-4羥扁桃酸）為主（90%）。 少量原形NA 4%16%。11【藥理作用與機制】 對1、2受體具有強大的激動作用 對1受體激動作用較弱（心臟） 對2受體無作用121血管 激動血管a1受體，使血管，特別是小動脈和小靜脈平滑肌收縮。 但可使冠狀動脈血流量增加。血管收縮強度順序是： 皮膚、粘膜血管 腎臟血管 腦、肝、腸系膜血管 骨骼肌血管冠狀血管舒張，血流量增加(1) 心臟興奮，心肌代謝產(chǎn)物腺苷增加，這是由于心臟興奮后，代謝加速，局部組織O2分壓降低，心肌細胞內(nèi)的ATP分解成ADP和 AMP 腺苷。

6、腺苷具有很強的冠狀血管舒張作用。(2) 血壓升高，提高了冠脈灌注壓力。5核苷酸酶132心臟 NA主要激動心臟1受體，加強心肌收縮力、加速心率和加快傳導，提高心肌的興奮性，但對心臟的興奮效應比AD為弱。 在整體，由于血壓升高反射性興奮迷走神經(jīng)反而使心率減慢，心輸出量不變或下降。 劑量過大、靜脈注射過快時，可引起心律失常，但較AD為少見。3血壓 NA有較強的升壓作用， 小劑量可使心臟興奮，心肌收縮力加大 ， 升高收縮壓 舒張壓升高較弱，脈壓略加大， 較大劑量時，血管強烈收縮，引起外周阻力明顯增加，收縮壓及舒張壓均升高，脈壓變小4. 其他 可使孕婦子宮平滑肌收縮頻率增加；大劑量時出現(xiàn)血糖升高。其對中

7、樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用也較弱。 14 【臨床應用】僅限于早期及由于小動脈擴張、外周阻力降低所致的血壓下降。 如，神經(jīng)源性休克以及過敏性休克時的低血壓。1. 休克：休克病理表現(xiàn)：血壓下降，微循環(huán)血流灌注不足和有效血容量下降重要器官代謝紊亂。休克的治療：首先應該輸血、輸液以補充血容量改善重要器官的供血量、改善微循環(huán)。NA應用：NA使收縮血管、加強心臟收縮力血壓升高心、腦血液供應2. 上消化道出血：用于食管靜脈擴張破裂、胃出血。 本藥（13 mg）稀釋口服，可使食道和胃內(nèi)血管收縮產(chǎn)生局部止血作用。15【不良反應與注意事項】 1. 局部缺血壞死：靜脈滴注時間過長，濃度過高或藥液漏出血管外局部缺血壞死。 防治

8、：更換滴注部位、毛巾熱敷或酚妥拉明皮下浸潤注射。2. 急性腎功能衰竭：如劑量過大或滴注時間過長腎臟血管劇烈收縮少尿、無尿和腎實質(zhì)損傷。 解救：減量或停用、甘露醇脫水利尿3. 停藥后血壓下降：血壓驟降， 防治：逐漸減量、減速【禁忌癥】 禁用于高血壓、動脈硬化癥、器質(zhì)性心臟病、無尿患者以及孕婦。16 間羥胺（阿拉明）為 a1、a2腎上腺素受體激動藥。既有直接對腎上腺素受體的激動作用，也有通過促進釋放NA而發(fā)揮的間接作用。主要作用是收縮血管、升高血壓，升壓作用比NA弱、緩慢而持久（不易被MAO滅活）。對腎血管收縮作用弱，較少發(fā)生少尿對心率的影響不明顯，很少引起心律失常。臨床代替NA用于早期休克或其它

9、低血壓狀態(tài)。短時間內(nèi)連續(xù)使用快速耐受性； 原因：因囊泡內(nèi)NA的釋放量逐漸減少，效應也逐漸減弱。17二、 a1受體激動藥去氧腎上腺素（苯腎上腺素；新福林）為a1受體激動藥作用機制與間羥胺相似，不易被MAO滅活；與NA比較，升血壓作用弱而持久，可用于抗休克治療。靜脈點滴、肌注均可。可用于陣發(fā)性室上性心動過速。防治脊椎麻醉、硬膜外麻及全麻的低血壓。本藥尚能激動瞳孔開大肌的a1受體產(chǎn)生擴瞳作用，主要在眼底檢查時用作快速短效的擴瞳藥。縮瞳毛果蕓香堿18 三、a2受體激動藥可樂定（Clonidine） 中樞抗高血壓藥物直接激動下丘腦及延腦的中樞突觸后膜2受體抑制性神經(jīng)元激動減少中樞交感神經(jīng)沖動傳出抑制外周

10、交感神經(jīng)活動?？蓸范ㄟ€激動外周交感神經(jīng)突觸前膜2受體增強其負反饋作用減少末梢神經(jīng)釋放去甲腎上腺素降低外周血管和腎血管阻力減慢心率，降低血壓。 19腎上腺素（adrenaline，AD； epinephrine）主要由腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細胞分泌。腎上腺髓質(zhì)：AD 85%，NA 15%NA 苯乙胺-N-甲基轉移酶 AD 藥用AD為家畜腎上腺髓質(zhì)提取或人工合成品 化學性質(zhì): 不穩(wěn)定 見光易失效， 在中性或堿性溶液中迅速氧化失效 在酸性溶液中較穩(wěn)定。第三節(jié) a、受體激動藥20【藥動學】1. 吸收： 口服無效，吸收很少，在堿性腸液、腸粘膜及肝內(nèi)破壞 肌內(nèi)注射因骨骼肌血管舒張故作用過于強烈。 一般采用皮下注射

11、2. 代謝：AD血液循環(huán)攝取和酶的降解失活。 滅活AD和NA的酶主要有COMT和MAO。3. 排泄： 主要經(jīng)過腎臟排泄。21【藥理作用與機制】 為a、受體激動藥。 1. 心血管系統(tǒng) 血管 同時激動 和2 受體 激動1受體皮膚、粘膜、腸系膜、腎血管收縮。 激動2受體血管擴張 心臟：激動心臟l受體 加強心肌收縮力、加速心率和加快傳導 提高心肌的興奮性， 心臟搏出量和心排出量都增加 舒張冠脈血管22血壓 極小劑量：激動2受體，收縮壓和舒張壓下降 治療量：使心肌收縮力增強皮膚粘膜血管收縮收縮壓上升； 舒張骨骼肌血管抵消或超過對皮膚粘膜血管的收縮作用舒張壓不變或下降脈壓增大有利于血液對各組織器官的灌注。

12、 大劑量：除強烈興奮心臟外，還可使血管平滑肌強烈收縮外周阻力顯著增高收縮壓和舒張壓均升高232. 平滑肌 作用于2受體，對支氣管的舒張作用強大。 對炎癥時的支氣管可通過三條途徑發(fā)揮其治療作用： 激動支氣管平滑肌的2受體舒張支氣管平滑肌，支氣管哮喘發(fā)作時更明顯。 作用于支氣管黏膜層和黏膜下層肥大細胞2受體抑制釋放過敏物質(zhì)（如組織胺和其他變態(tài)物質(zhì)） 收縮支氣管粘膜血管（1受體）消除哮喘時黏膜水腫和滲出降低毛細血管的通透性 消化道平滑?。核沙谧饔?4 3. 代謝 AD激動肝臟2和a受體促進肝糖原分解血糖升高。 AD激動脂肪細胞的受體促進脂肪分解使血中游離脂肪酸增加。 皮膚血管收縮散熱減少體溫升高4.

13、 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 不易透過血腦屏障對中樞神經(jīng)系統(tǒng)無明顯影響 大劑量時才可出現(xiàn)中樞興奮癥狀，如嘔吐、激動、肌強直，甚至驚厥等25【臨床應用】1. 心臟停搏 用于溺水、麻醉和手術過程中的意外藥物中毒、傳染病和心臟傳導阻滯等所致的心臟驟停同時必須進行有效的人工呼吸和心臟按壓等。對電擊所致的心臟驟停，配合心臟除顫器或利多卡因等。262. 過敏性休克 皮下或肌內(nèi)注射搶救藥物：如青霉素、鏈霉素、普魯卡因等或異性蛋白（免疫血清等）引起的過敏性休克首選藥。能激動a、 1、 2受體收縮血管，興奮心臟升高血壓舒張支氣管平滑肌消除粘膜水腫，緩解呼吸困難273. 支氣管哮喘 控制 急性發(fā)作，皮下或肌內(nèi)注射能于數(shù)分鐘內(nèi)奏

14、效。激動支氣管平滑肌的2受體舒張支氣管平滑肌作用于支氣管黏膜層和黏膜下層肥大細胞抑制肥大細胞2受體抑制釋放過敏物質(zhì)收縮支氣管粘膜血管（受體） 消除哮喘時黏膜水腫和滲出降低毛細血管的通透性。284. 與局麻藥配伍 AD加入局麻藥注射液收縮血管延緩局麻藥的吸收減少中毒的可能性，同時又可延長局麻藥的麻醉時間。5. 局部止血 激動受體收縮局部小血管。 鼻粘膜和齒齦出血可將浸有0.1%鹽酸腎上腺素的紗布或棉花球填塞出血處起到止血作用。29【不良反應與注意事項】心悸、不安、面色蒼白、頭痛、震顫等。劑量大或注射過快，可致心律失?；蜓獕后E升。禁用于器質(zhì)性心臟病、高血壓、冠狀動脈病變、甲狀腺功能亢進患者。慎用于

15、老年和糖尿病患者。30多巴胺（dopamine）多巴胺是去甲腎上腺素生物合成的前體，藥用的是人工合成品。 【體內(nèi)過程】口服易在腸和肝中破壞而失效。一般用靜脈滴注給藥，在體內(nèi)迅速經(jīng)MAO和COMT的催化而代謝失效，故作用時間短暫。因多巴胺不易透過血腦屏障，故外源性多巴胺難于引起中樞作用。 31在外周，除激動DA受體外，也激動a和1受體發(fā)揮作用。 激動、1受體 D1受體 (分布于腦、腎、腸系膜和冠狀血管) 2受體作用微弱【藥理作用與機制】321. 血管：低劑量：主要激動血管的D1受體，而產(chǎn)生血管舒張效應，特別表現(xiàn)在腎臟、腸系膜和冠狀血管床。高劑量： 激動a受體，血管收縮aD1低劑量/ D1高劑量/

16、 a332. 心臟：激動心臟1受體心肌收縮力和心輸出量都增加心率變化不明顯(整體)，較少引起心律失常3. 血壓：低劑量：心輸出量增加，腎和腸系膜動脈阻力下降收縮壓增加，舒張壓不變，脈壓增大高劑量：血管收縮，外周阻力上升34 4. 腎臟： 激動腎臟D1受體，腎血管舒張，腎血流量、增加腎小球濾過率和Na+的排泄 故適用于低心排出量伴腎功能損害性疾病如心源性低血容量休克。高濃度或更大劑量時則激動a1受體使血管收縮、腎血流量和尿量減少。35【臨床應用】主要用于抗休克（感染性、心源性、出血性），對于伴有心收縮力減弱及尿量減少者較為適宜，治療時應注意補充血容量及糾正酸中毒。 充血性心力衰竭。與利尿藥合用治

17、療急性腎功能衰竭。36【不良反應與注意事項】 偶見惡心、嘔吐。 劑量過大或滴注過快可出現(xiàn)呼吸困難、心動過速、心律失常和腎血管收縮引起的腎功能下降等。 一旦發(fā)生，應減慢滴注速度或停藥，反應可消失。必要時可用酚妥拉明拮抗之。37麻黃堿（ephedrine）從中藥草麻黃中提取的生物堿，現(xiàn)已人工合成。麻黃：發(fā)汗散寒，宣肺平喘，利水消腫。用于風寒感冒，胸悶喘咳，風水浮腫；支氣管哮喘。蜜麻黃潤肺止咳。多用于表癥已解，氣喘咳嗽。3839 口服易吸收，可通過血腦屏障進入腦脊液。 小部分在體內(nèi)經(jīng)脫胺氧化而被代謝，大部分以原形自尿排出。 代謝和排泄都緩慢，故作用較腎上腺素持久。 【體內(nèi)過程】麻黃堿結構式40【藥理

18、作用與機制】1. 直接作用：激動1、 2、 1、 2受體。2. 間接作用：促進神經(jīng)末梢釋放NA。41 1.心血管 心收縮力加強、加快心率、心輸出量增加，皮膚、黏膜、腎臟血流減少，擴張骨骼肌血管。血壓升高緩慢而持久（維持36h）。 2.支氣管平滑肌 舒張支氣管平滑肌，作用較腎上腺素弱，但作用持續(xù)時間更久。 3.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 易通過血腦屏障，興奮中樞，可能引起用藥者不安、失眠等。對呼吸中樞和血管運動中樞也有弱的興奮作用。42【臨床應用】1. 蛛網(wǎng)膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的輔助用藥以預防低血壓。2. 鼻粘膜充血及鼻塞。3. 用于防治輕度支氣管哮喘。晚間與催眠藥合用。4. 緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等過

19、敏反應的皮膚粘膜癥狀。43【不良反應與注意事項】當劑量過大或敏感者可引起震顫、焦慮、失眠、心悸和血壓升高等為了避免失眠，不宜在晚飯后服用。44第四節(jié) 受體激動藥一、1、2受體激動藥異丙腎上腺素（Isoprenaline, isoproterenol）藥用為人工合成品與AD不同之處：氨基上的甲基被異丙基取代異丙腎上腺素腎上腺素45【藥動學】 口服：在腸粘膜與硫酸結合而失效舌下給藥：可從粘膜下舌下靜脈叢迅速吸收發(fā)揮作用。氣霧吸入給藥：吸收較快。主要經(jīng)肝臟和其他組織中COMT代謝失活，MAO對其作用弱。作用時間較腎上腺素長。 46【藥理作用與機制】 受體激動藥，對1、2受體激動作用強，對a受體幾無作

20、用。1. 心臟： 具有典型的1受體激動作用表現(xiàn)：正性肌力作用、正性頻率作用和傳導加速等使心排出量增加，收縮期和舒張期縮短。與AD比較，異丙腎上腺素加速心率和加速傳導的作用較強對心臟正位起搏點有顯著興奮作用，較少引起心律失常472血管和血壓 可激動2受體而舒張血管，主要是舒張骨骼肌血管，對腎血管和腸系膜血管的舒張作用較弱擴張冠狀動脈增加冠脈流量（大劑量除外）心臟興奮和血管舒張收縮壓舒張壓脈壓增大 劑量過大回心血量減少收縮壓、舒張壓下降 483. 平滑肌 激動平滑肌2受體，特別對處于緊張狀態(tài)的支氣管、胃腸道平滑肌都具有舒張作用。支氣管平滑肌的舒張作用比AD強。 抑制過敏介質(zhì)釋放，但與腎上腺素不同，

21、不能收縮支氣管粘膜血管，不能消除水腫 久用可產(chǎn)生耐受性（受體減少）494. 其他 促進糖原分解及游離脂肪酸的釋放，組織耗氧量增加 升血糖作用較腎上腺素弱 不易透過血腦屏障，中樞興奮作用微弱 過量時引起嘔吐、激動、不安等50【臨床應用】 1支氣管哮喘急性發(fā)作：舌下或氣霧給藥 2房室傳導阻滯 ：治療、度房室傳導阻滯，舌下或靜脈滴注給藥。 3心臟驟停 ：心室內(nèi)注射 4休克：目前臨床已少用于抗休克（對內(nèi)臟作用弱，增加心肌耗氧）。【不良反應與注意事項】 心悸、頭痛、皮膚潮紅等， 過量可致心律失常甚至室顫。 禁用于冠心病、心肌炎、甲狀腺功能亢進及嗜鉻細胞瘤患者。51 二、1受體激動藥多巴酚丁胺（Dbutamine）藥用為人工合成品，口服無效，靜脈給藥半衰期短，僅2min，需持續(xù)靜脈滴注給藥持續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受性與異丙腎上腺素比較，本藥的正性肌力作用比正性頻率作用顯著。主要用于治療心肌梗死并發(fā)心力衰竭。 右旋體： 阻斷1受體，激動受體。多巴酚丁胺 消旋體 左旋體：激動1受體，對受體激動作用弱。52【作