脂質(zhì)沉積病MicrosoftPowerPoint演示文稿PPT課件

1、脂質(zhì)沉積性肌?。╨ipid storage myopathy，LSM） 脂質(zhì)沉積性肌病是指原發(fā)性脂肪代謝途徑中的酶或輔基缺陷導致的，以肌纖維內(nèi)脂肪沉積為主要病理特征的一組肌病。臨床表現(xiàn)為進行性肌肉無力和運動不耐受，病程可有波動性。 20世紀80年代初我國首次報道了2例LMS，隨著肌肉活體組織檢查（簡稱活檢）病理診斷技術(shù)的廣泛開展，本病的報道越來越多。 國內(nèi)多個肌病中心的報道顯示LMS占肌肉活檢病例的3%-9%，遠遠高于亞洲鄰國日本（僅為0.5%）。第1頁/共28頁LMS的病因分型 晚發(fā)型多?；o酶A脫氫缺陷（multiple acyl coenzyme A dehydrogenation de

2、ficiency ,MADD，即戊二酸尿癥型 glutaric aciduria type，GA II)、 原發(fā)性系統(tǒng)性肉堿缺乏(primary earnitine deficiency，PCD)、 單純肌病型中性脂肪沉積癥(neutral lipid storage disease with myopathy，NLSDM)、 中性脂肪沉積癥伴魚鱗病(neutral lipid storage disease with ichthyosis，NLSDI)。 我國LSM中最為常見的病因是晚發(fā)型MADD，多數(shù)患者單用核黃素(維生素B2)治療有肯定療效。其次為NLSDM，目前尚無有效治療。PCD導致

3、的LSM在我國罕見，補充肉堿治療有效。 NLSDI導致的LSM在我國未見報道。極少數(shù)短鏈脂酰CoA脫氫酶缺陷、中鏈脂酰CoA脫氫酶缺陷和 極長鏈脂酰CoA脫氫酶缺陷也可導致脂質(zhì)沉積性肌病。某些線粒體病如TK2基因突變、mtDNA3243突變(引起線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒及卒中樣發(fā)作綜合征)，長期使用糖皮質(zhì)激素，部分未經(jīng)治療的皮肌炎患者也可見繼發(fā)性肌纖維內(nèi)脂肪含量增多，這些為非原發(fā)性于脂肪酸代謝途徑缺陷導致的肌纖維內(nèi)脂肪沉積，不屬于脂肪沉積性肌病的范疇。第2頁/共28頁晚發(fā)型多?；o酶A脫氫缺陷MADD第3頁/共28頁晚發(fā)型MADD分型 在我國約90LSM的病因為晚發(fā)型MADD。 MADD是一種

4、以反復(fù)發(fā)作的非酮癥或低酮癥性低血糖、代謝性酸中毒、輕度高氨血癥和脂質(zhì)沉積性肌病為特征的常染色體隱性遺傳的代謝綜合征，是由電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白(ETFAB)或電子轉(zhuǎn)運黃素蛋白脫氫酶(ETFDH)基因突變所致脂肪酸、支鏈氨基酸和膽堿代謝障礙導致。 MADD分為新生兒型及晚發(fā)型， 新生兒型主要表現(xiàn)為代謝綜合征和中樞系統(tǒng)受累癥狀，病情危重，多于新生兒早期死亡。嬰幼兒晚發(fā)型MADD主要表現(xiàn)為間歇性低血糖、高氨血癥和代謝性酸中毒等代謝危象，很少有肌肉內(nèi)脂質(zhì)沉積。 而青少年和成人晚發(fā)型MADD則多數(shù)表現(xiàn)為LSM伴或不伴周圍神經(jīng)損害，僅有輕微的一過性代謝紊亂，幾乎不累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。第4頁/共28頁臨床特點 12

5、64歲均可起病，1040歲好發(fā)，男女比例相當，可有同胞發(fā)病。 2饑餓、寒冷、感染和妊娠等應(yīng)激狀態(tài)可為LSM發(fā)作的誘發(fā)因素。 3起病隱匿，慢性或亞急性病程，呈持續(xù)性或波動性肌無力，肌無力癥狀可有自發(fā)緩解。 4. 患者多以運動不耐受起病，表現(xiàn)為行走數(shù)百米即出現(xiàn)明顯疲勞伴肌肉酸痛，休息后可緩解。90以上的LSM患者有四肢近端和軀干肌肉受累，表現(xiàn)為蹲起費力，上樓困難。多數(shù)患者軀干肌和頸伸肌群受累嚴重，表現(xiàn)為抬頭無力，嚴重時出現(xiàn)“垂 頭”征。約50的患者咀嚼肌受累，不能吃較硬的食物，進食期間需要多次停頓休息，類似重癥肌無力的病態(tài)疲勞現(xiàn)象，但無明顯晨輕暮重表現(xiàn)。部分患者有不同程度的吞咽困難。輕癥患者肌萎縮

6、不明顯，重癥患者可見肢體近端和軀干肌肉萎縮，椎旁肌尤為顯著。10的患者可有肌肉疼痛或壓痛。約20的患者有發(fā)作性嘔吐或腹瀉。部分患者在病情加重期間可能出現(xiàn)橫紋肌溶解。一些不耐受高脂肪和高蛋白飲食。約20的患者B超檢查可發(fā)現(xiàn)有輕到中度脂肪肝。 5. 歐洲晚發(fā)型MADD患者約半數(shù)伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，表現(xiàn)為發(fā)作性腦病。中國人晚發(fā)型MADD患者罕見有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的報道。第5頁/共28頁二、實驗室檢查 1肌電圖檢查：針極肌電圖檢測：主要表現(xiàn)肌源性損害，可見低波幅短時限多相運動單位電位(motor unit action potentials，MUAPs)，少數(shù)病例伴有異常自發(fā)電位，如纖顫電位或正銳波

7、，募集電位可表現(xiàn)為病理干擾相。部分患者可見MUAPs時限增寬，多相波百分百增高，可能為慢性肌病再生支配所致，或源于肌源性損害合并神經(jīng)源性損害。少數(shù)患者MUAPs的時限和波幅可在正常范圍。神經(jīng)傳導：部分患者運動、感覺神經(jīng)傳導測定可見異常，主要表現(xiàn)為動作電位波幅降低，而傳導速度相對正常。 2血清學檢查：血清肌酸激酶可正?；蜉p至中度升高，多在2 000 UL以下，伴有橫紋肌溶解時，可超過10 000 UL。血清肌酸激酶水平可隨臨床癥狀呈波動性，部分患者可有乳酸脫氫酶升高，與肌酸激酶水平明顯不成比例。 3生化檢查：發(fā)作期尿有機酸分析示戊二酸、揮發(fā)性短鏈有機酸(異戊酸、異丁酸)、乙基丙二酸、3羥基異戊酸

8、、2羥基戊二酸、己二酸、辛二酸等濃度升高；血脂酰肉堿譜分析可見中、長鏈脂酰肉堿增高。少數(shù)患者可有無癥狀性低血糖和高氨血癥。第6頁/共28頁二、實驗室檢查 4肌肉病理：光鏡：HE染色肌纖維內(nèi)可見大量散在的細小圓形空泡，嚴重者可見融合的大空泡肌纖維呈破碎樣外觀；壞死和再生纖維罕見；改良的高墨瑞三色法(MGT)染色可見散在的紅染纖維但不是典型的不整紅邊纖維(RRF)；油紅0(ORO)染色顯示肌纖維內(nèi)空泡為脂肪沉積，兩型肌纖維均可受累，以I型肌纖維為主；琥珀酸脫氫酶(SDH)染色可見酶活性彌漫性減低；還原型輔酶I四氮唑還原酶、細胞色素c氧化酶(COX)和高碘酸Schiff反應(yīng)染色多正常。 5分子生物學

9、檢查：基因分析可見ETFDHETFAETFB基因突變，目前中國人群中的MADD導致的LSM均為ETFDH突變引起，共發(fā)現(xiàn)了68個致病性突變，33為純合子突變，69為復(fù)合雜合突變，另有10為單一雜合突變。75為點突變，133為缺失插人突變，另有3為剪切突變。我國東南沿海地區(qū)(上海市、福建省、香港特別行政區(qū)和臺灣地區(qū)等)的熱點突變?yōu)閏250GA，其發(fā)生頻率為365，其中福建省和中國臺灣地區(qū)達80，而在中國北方地區(qū)c250GA的發(fā)生頻率不足5。c770AG和C1227AC在北方和南方均較常見，其發(fā)生頻率分別為105和78。第7頁/共28頁三、診斷依據(jù) 1隱匿起病，波動性肌無力、肌肉酸痛和運動不耐受，

10、可伴有反復(fù)發(fā)作的嘔吐。 2對稱性四肢近端和軀干肌受累，頸肌、咀嚼肌受累相對明顯，可伴有四肢近端和軀干肌萎縮。核黃素治療有顯著療效。 3肌肉活檢示肌纖維內(nèi)大量脂肪沉積，且排除線粒體肌病和類固醇肌病等繼發(fā)性肌肉脂肪沉積。 4. 發(fā)作期尿有機酸分析顯示戊二酸等多種有機酸的濃度升高；血脂酰肉堿譜分析可見中、長鏈脂酰肉堿增高，游離肉堿多正常。 5. 基因分析發(fā)現(xiàn)ETFDH或ETFA!B基因突變。第8頁/共28頁四、鑒別診斷 臨床上需與重癥肌無力、LambertEaton肌無力綜合征、多發(fā)性肌炎和線粒體肌病等鑒別。血清學神經(jīng)電生理檢查和肌肉活檢可為上述疾病提供鑒別診斷依據(jù)。肌肉活檢病理的鑒別診斷包括其他病

11、因?qū)е碌腖SM如中性脂肪沉積病和原發(fā)性肉堿缺乏繼發(fā)性的肌肉脂肪沉積如某些類型的線粒體肌病、類固醇肌病和皮肌炎。第9頁/共28頁五、治療及預(yù)后 1治療：單用核黃素治療(30120 mgd)，1-2周后臨床癥狀開始有改善，46周后肌力明顯恢復(fù)，13個月后多數(shù)患者體力勞動或運動能力完全恢復(fù)正常，少數(shù)患者仍不耐受高強度的體力活動。尿有機酸水平隨臨床癥狀的改善逐漸恢復(fù)正常，血脂酰肉堿水平雖有不同程度下降，但仍有部分患者不能完全恢復(fù)到正常水平。伴有脂肪肝的患者復(fù)查B超可見肝臟恢復(fù)正常。有些患者使用大劑量輔酶Q10(150500 mgd)治療也可取得很好的效果。肉堿可作為核黃素治療的輔助用藥，但并不增加療效

12、。 2. 預(yù)后：經(jīng)長期隨訪發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者服用核黃素36個月后可停藥且無復(fù)發(fā)。少數(shù)患者在感染或勞累后可出現(xiàn)肌酸痛無力，給予補充核黃素后癥狀可再次緩解。長期服用小劑量核黃素可避免上述癥狀復(fù)發(fā)。第10頁/共28頁原發(fā)性系統(tǒng)性肉堿缺乏(primary earnitine deficiency，PCD第11頁/共28頁PCD PCD為常染色體隱性遺傳病，Na+依賴性有機陽離子肉堿轉(zhuǎn)運體蛋白(OCTN2)功能障礙導致細胞對肉堿攝取障礙和腎小管重吸收減少，從而引起細胞內(nèi)肉堿缺乏而致全身多系統(tǒng)受累。盡管國外文獻報道PCD是LSM的主要病因之一，但國內(nèi)大宗的LSM患者病因分析中，罕見有PCD的報道。通過尿有機酸篩

13、查和血清脂酰肉堿檢測確診的PCD患者雖然可有肌無力癥狀，但很少有肌肉活檢證實的LSM。第12頁/共28頁一、臨床特點 1可發(fā)生在任何年齡，病情嚴重程度個體差異巨大。 2多數(shù)嬰幼兒起病患者表現(xiàn)為發(fā)作性低酮、低糖血癥、高氨血癥、轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶升高等代謝紊亂，臨床可表現(xiàn)為肌無力、肝腫大、心肌病變等，常危及生命。 3兒童和成人起病的患者多表現(xiàn)為肌無力、易疲勞、肌張力低下、肌痛、擴張型心肌病和心律失常等。部分成人起病患者癥狀可以非常輕微或僅表現(xiàn)為心肌病。 4PCD雜合子突變患者可能隨年齡增長而出現(xiàn)心肌肥厚的表現(xiàn)。第13頁/共28頁二、實驗室檢查 1血清學檢查：肌酸激酶、轉(zhuǎn)氨酶、乳酸、血氨升高，血糖降低

14、。 2心臟超聲檢查：可發(fā)現(xiàn)肥厚性心肌病或擴張性心肌病。腹部影像檢查可發(fā)現(xiàn)肝臟腫大。 3肉堿測定：血清游離肉堿和各種脂酰肉堿水平均明顯下降。尿游離肉堿顯著增高。 4肌肉活檢病理：所見同MADD導致的脂質(zhì)沉積性肌病。 5. 分子生物學檢查：目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100多種SLC22A5基因突變，半數(shù)為錯義突變，其余為無意義突變、剪切突變、插入或缺失突變。國外報道的常見突變是c136CT(pP46S)。第14頁/共28頁三、診斷依據(jù) 1骨骼肌受累表現(xiàn)：肌無力、易疲勞、肌張力減退、肌痛等癥狀。 2多臟器受累的表現(xiàn)：肝臟腫大、擴張性或肥厚性心肌病、Rye綜合征樣發(fā)作。 3血清學檢查：示低血糖、高血氨和高乳酸血癥等

15、代謝性紊亂。 4肌肉病理：可見肌纖維內(nèi)大量脂肪沉積。 5血酰基肉堿分析：示游離肉堿(510umolL，正常2550umoLL，國內(nèi)文獻采用的正常范圍為1060umoLL)和各種酰基肉堿均明顯下降。 6體外培養(yǎng)皮膚成纖維細胞檢測：肉堿轉(zhuǎn)運率下降(健康人10)。 7SLC22A5基因分析：發(fā)現(xiàn)致病性基因突變。第15頁/共28頁四、鑒別診斷 PCD需與繼發(fā)性肉堿缺乏相鑒別： 各種有機酸血癥和脂肪代謝性疾病引起的繼發(fā)性肉堿缺乏，如極長鏈?；o酶A脫氫酶缺陷(VLCAD)、中鏈?；o酶A脫氫酶缺陷(MCAD)、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺陷(CPT lI)和MADD等；上述幾種脂肪酸代謝疾病血清游離肉堿水平均可有

16、減低，但同時伴有不同長度的脂酰基肉堿升高，而PCD患者游離肉堿和?；鈮A均降低可資鑒別； 其他原因引起的繼發(fā)性肉堿缺乏，包括環(huán)孢素、丙戊酸等藥物，腎小管重吸收障礙，早產(chǎn)，長期全腸外營養(yǎng)和腎臟透析等，可根據(jù)病史、用藥史來鑒別； 對于發(fā)現(xiàn)血清游離肉堿降低而鑒別困難的患者，可實行診斷陛治療：先給予左旋肉堿每千克體重100 mgd，2周后檢測血游離肉堿，若仍低于正常參考值，即可診斷PCD；若在正常范圍，則停用左旋肉堿2周后再次檢測，血游離肉堿再次降低者即可診斷為PCD，正常者基本可排除PCD的可能。第16頁/共28頁五、治療及預(yù)后 1補充肉堿治療：出現(xiàn)代謝危象時，可靜脈給左旋肉堿，劑量為每千克體重10

17、0400 mgd，同時給予營養(yǎng)支持、監(jiān)護生命體征等對癥治療，若治療堿治療可能引起腹瀉、惡心等胃腸道不適，可從小劑量開始逐步增至治療劑量；避免饑餓及長時間運動。 2預(yù)后：早期診斷后即給予左旋肉堿，可防止心肌病等其他器官進一步損害。經(jīng)左旋肉堿治療后，心臟大小、心室壁厚度及心功能均可獲得改善。肌力及肌張力逐漸恢復(fù)，肝功能好轉(zhuǎn)，肝臟縮小，智力、運動及生長發(fā)育趨于正常。PCD患者需終身服用左旋肉堿，突然停藥可使血漿肉堿濃度迅速下降，出現(xiàn)Reye綜合征樣發(fā)作，甚至猝死。第17頁/共28頁單純肌病型中性脂肪沉積癥(neutral lipid storage disease with myopathy，NLS

18、DM第18頁/共28頁NLSDM NLSDM為常染色體隱性遺傳病，由PNPLA2基因突變導致脂肪甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase，ATGL，又稱Desnutrin)功能缺陷導致的LSM。本病2007年首次報道，截至目前國內(nèi)外已累計報道了37例經(jīng)基因檢測證實的NLSDM病例，其中中國患者7例。第19頁/共28頁一、臨床特點 1166歲均可發(fā)病，尤其以中年多見，起病年齡中位數(shù)為30歲。 2起病隱匿，緩慢進展。32患者的父母為近親婚配。 3四肢對稱或者不對稱(占41)的肌無力和肌萎縮，遠端(16)和近端(69)均可受累，可有翼狀肩胛(50)，頸肌受累時以脊旁肌無

19、力為主(33)。 4可伴有高脂血癥、糖尿病和神經(jīng)性耳聾以及心臟、肝臟、胰腺等其他器官受累表現(xiàn)。第20頁/共28頁二、實驗室檢查 1電生理檢查：肌電圖可表現(xiàn)為肌源性改變。 2，血清學檢查：肌酸激酶多為輕到中度升高或正常。 3氣相一質(zhì)譜連用和串聯(lián)質(zhì)譜分析：血?；鈮A和尿有機酸分析無異常。 4肌肉病理：肌纖維內(nèi)有大量脂肪沉積，可見壞死和再生纖維，22的患者肌纖維內(nèi)含有典型的鑲邊空泡。偶見繼發(fā)性炎性細胞浸潤。5外周血涂片：全部患者ORO染色均可見中性粒細胞胞質(zhì)內(nèi)脂滴沉積(Jordan現(xiàn)象)。6分子生物學檢查：可檢測出PNPLA2基因突變，主要位于46號外顯子。第21頁/共28頁三、診斷依據(jù) 1中年起病

20、，進展緩慢。 2對稱或者不對稱的肌無力和肌萎縮，遠近端肢體均可受累。可伴有心臟和肝臟等其他器官受累表現(xiàn)。 3肌肉活檢病理示肌纖維內(nèi)脂肪沉積伴或不伴鑲邊空泡。 4外周血中性粒細胞胞質(zhì)內(nèi)可見脂肪滴沉積。 5PNPLA2基因突變。第22頁/共28頁四、鑒別診斷 需與其他原因?qū)е碌腖SM相鑒別。 1MADD：患者臨床特點為對稱性近端肌無力為主，遠端可有肌無力，但遠端肌萎縮罕見。而NLSDM可有明顯的遠端肌無力和肌萎縮。MADD外周血涂片ORO染色中性粒細胞胞質(zhì)內(nèi)無脂肪沉積，肌肉活檢也罕見有鑲邊空泡纖維。尿有機酸和血清脂酰肉堿分析以及基因檢測可資兩者鑒別。 2遺傳性包涵體肌病和包涵體肌炎：包涵體肌炎和NLSDM均為成年發(fā)病和遠端肌肉受累的特點，且部分NLSDM肌肉活檢可見典型鑲邊空泡纖維，需與包涵體肌炎鑒別。包涵體肌炎多伴有明顯的炎細胞浸潤和單核細胞侵入非壞死纖維現(xiàn)象，其肌纖維內(nèi)沒有大量的脂肪沉積可資鑒別。遺傳性包涵體肌病肌肉活檢病理主要表現(xiàn)為大量的鑲邊空泡纖維，但無脂肪沉積，基因突變分析